癫痫的神经行为和临床共病：白质网络中断/损伤的作用

癫痫是一种常见的神经系统疾病，与皮层和皮下大脑网络的改变有关。尽管之前的关注点一直是灰质区域如何参与癫痫的产生和传播，但白质网络的损坏在癫痫及其共病中的作用最近引起了人们的关注。在本文中，我们描述了在局灶性和全面性癫痫综合征中观察到的白质改变的模式，并重点介绍了将白质障碍与认知和精神共病、耐药性和不良手术结果联系起来的研究。无论是基于纤维束的还是基于连接体的方法，都暗示了颞外和颞边缘白质中断在一系列共病中的重要性。一篇进展性文献揭示了白质模式对于预测癫痫手术后结果的有效性。我们鼓励采用先进分析技术(例如：机器学习)的新研究，这将进一步塑造我们对癫痫作为一种网络性障碍的理解，并对个性化治疗决策进行指导。我们还需要研究神经调控和其他治疗(例如：激光消融)如何影响白质网络。我们也需要在以后的研究中利用更大和更多样化的样本、纵向设计和改进的磁共振成像采集。这些步骤对于确保当前研究的普适性和确定白质网络内的神经可塑性对患者预后的影响程度至关重要。本文发表于THENEUROSCIENTIST杂志。

引言

癫痫的定义是反复和无缘无故的癫痫发作，全世界大约有5000万人受到癫痫的影响。癫痫曾经被认为是一种主要的灰质疾病，现在人们认为癫痫会影响整个大脑的白质网络，典型的特征是白质微观结构的丧失和网络连接的中断。这些广泛的改变在发作起源于大脑局部区域的患者(即局灶性癫痫)以及发作广泛且经常是在双侧大脑发作的患者(即全面性癫痫)中均可见。虽然癫痫中白质损伤的起源仍然存在争议，但白质损伤的后果现在已经得到了更好的理解。越来越多的研究表明，白质连接中断对神经行为共病、疾病严重程度的衡量以及手术后的结果都有贡献。

在本文中，我们总结了描述常见局灶性和全面性癫痫综合征(包括颞叶癫痫(TLE)、颞外局灶性癫痫(ExE)和基因性全面性癫痫(GGE))的成人白质网络改变模式的新文献。我们重点回顾扩散加权磁共振成像(dMRI)的结果，因为dMRI已经成为人类神经科学中最广泛使用的非侵入性的观察白质微结构的方法。然后，我们从dMRI研究中提供证据，表明白质改变可能是癫痫常见认知和精神共病的基础，白质改变的识别有助于预测术后认知和术后癫痫发作情况。最后，我们使用先进的dMRI序列和分析程序(例如，机器学习)处理新的数据，这可能会加速我们对癫痫的神经生物学理解，并更好的对患者的特定结果进行预测。表1给出了本文中使用的关键术语的定义。

表1：关键术语的定义

弥散加权磁共振成像(dMRI)：一种磁共振成像的形式，它利用水分子的扩散模式生成图像，能够以非侵入性的方式检测给定区域的正常或异常的微观解剖结构细节。弥散张量成像(DTI)是dMRI的一种扩展，被广泛用于重建大脑中的白质纤维束。

各向异性分数(FA)：DTI研究中用来评估水分子各向异性程度的最常见的白质微结构完整性的综合指标，由此可以推断白质的轴突直径、纤维密度和髓鞘的变化。它的范围是从0到1。虽然FA减少通常被认为反映了髓鞘含量减少，但一些研究结果表明，白质连通性的增加可以反映病理性连接。

平均扩散率(MD)：另一种衡量白质微结构完整性的指标，定义为对细胞结构、水肿和坏死更为敏感的膜密度的反比指标。描述了水在组织内旋转幅度不变时的扩散，并可能受到影响和限制水运动的疾病过程的影响。

径向扩散率(RD)：反映垂直于轴突纤维的扩散率，并受轴突直径或密度变化的影响。RD被认为与髓鞘异常(即脱髓鞘)关系更密切。

结构连接体(SC)：一种全面的、个性化的白质分析方法，用于检查大脑网络连接图。这种方法需要测量个人脑内区域与区域间联系的强度。基于连接体的模型有可能提供更多关于认知损伤背后的皮质间异常连接模式的信息。

图论：一种数学框架，它能够对复杂网络系统的拓扑属性进行定量建模和分析，这对理解大脑的连通性产生了相当大的影响。

海马硬化 (HS)：一种以海马结构中细胞丢失和胶质增生为特征的病变，在MRI上通常表现为萎缩、信号增强和海马内部结构丧失。

海马旁扣带(PHC)：扣带的下段(从扣带回向内嗅皮层投射的白质纤维束)，与情景记忆有关。PHC沿着海马体的腹侧延伸。

穹隆：一种C形的白质纤维束，作为海马的主要输出束，起到将信息从海马传递到乳头体和丘脑前核的作用。穹窿被认为在认知和情景记忆中起着重要作用。

钩状束(UF)：连接前额和前颞区的弯曲的相对较短的纤维。尽管它的确切功能尚不清楚，但它与情景记忆和工作记忆，以及语言(主要是语义加工)和社会情绪加工有关。

下纵束(ILF)：将枕区和颞枕区与前颞叶相连接的长距离联合白质纤维束。ILF充当对视觉识别(例如，物体、脸部、地点)重要的腹侧视觉通路，以及语言的一条“间接”路线。ILF被认为支持多种认知功能，包括物体和人脸识别、词汇和语义处理以及情感处理。

额枕下束(IFOF)：IFOF是一条“直接”的语言通路，是腹侧通路的一部分，它将枕叶皮质连接到颞叶前部和额叶下部皮质。IFOF通过基底颞区与额叶和颞顶皮质的直接联系在语义加工中发挥作用，通过刺激导致语义加工中断(即与物体意义相关的语义性失语或言语错误)。

弓状束(AF)：将颞叶和顶叶下部皮质连接到额叶皮质的联结区，并特别连接额叶下回和颞叶上回。AF被认为是语言的背侧通路的一部分，与多种语言功能(如句法、重复和语音处理)有关。

浅层白质(SWM)：皮层下的一层薄薄的白质，由短的U形联合纤维组成，在相邻的脑回之间提供皮质间的连接，代表了大脑的大部分白质连接。SWM被认为在大脑成熟和神经可塑性方面发挥作用。尽管它在白质连接中十分重要，SWM在人类神经系统疾病(如癫痫、自闭症、阿尔茨海默病)中的应用只是从最近才开始的。

穿质通路：海马的主要输入，提供从内嗅皮质到海马亚区的连接。这条路径在记忆的保持和提取中起着重要作用。

前颞叶切除术(ATL)：20世纪50年代引入的治疗耐药性颞叶癫痫最常见的切除手术。ATL可使60%-80%的患者的癫痫发作变得可控。该手术需要切除颞下回和中回的前部、钩、杏仁核的一部分，以及海马和邻近的海马旁回的前部2-3厘米。

外侧裂周区：大脑中负责语言的区域，位于左半球外侧沟周围，包括连接额颞顶区的深层白质纤维束。

执行功能：一大类较高水平的认知能力，包括工作记忆、定势转移和抑制。

发作间歇期精神病：约6%的癫痫患者会发生发作间歇期精神病，发作时不在癫痫发作期间或癫痫发作后立即发作。癫痫发作间歇期精神病的症状与精神分裂症的症状重叠，如偏执性妄想和幻觉。

耐药性癫痫：当一个人通过两种抗癫痫药物的充分试验而未能完全摆脱癫痫的时候，即产生耐药性癫痫。

象限盲：视野四分之一的失明。表现为双眼同一上象限的视力丧失，在因颞叶下部视神经辐射受损而接受ATL手术的患者中很常见。个人可以通过倾斜头部使受影响的视野进入视野来弥补视力损失。

沃勒变性：在神经元丢失或死亡后，损伤引起的轴突远端的一种活跃的退化过程。由异常的神经放电和过度兴奋引起的癫痫损伤可能会导致癫痫传播路径上的继发性白质变性。在DTI中可以发现，早期轴突破坏归因于轴向扩散系数降低，而后期髓鞘退化归因于径向扩散系数增加。

癫痫综合征内及不同特征癫痫综合征的白质网络异常

癫痫中白质异常的存在由来已久，早期的研究发现白质高信号，以及不同癫痫综合征患者的整体或局部白质体积损失。然而，直到20世纪90年代初dMRI的出现和应用，才使得这些异常的程度及其内在模式得到充分的认识。现在，dMRI已经成为癫痫患者白质结构研究的首选方法，因为它能够得出单个纤维束完整性的定量测量，并表征癫痫对皮质间连接中断的不利影响。即使在没有直接的皮质损伤的情况下也是如此。

然而，癫痫并不是一种单一的疾病。相反，癫痫是一组由共同症状统一而成的疾病，这些症状几乎可以起源于大脑的任何地方。因此，受癫痫影响的白质区域、纤维束和网络并不遵循一个统一的模式，而是具有一些特定于症状的特征，其异常通常发生在癫痫灶的近端。最近的两项大规模研究已经很好地描述了最常见癫痫综合征的这些模式，因此，下面简要总结每种综合征的模式。

TLE（颞叶癫痫）

TLE是成人最常见的局灶性癫痫综合征，因此受到最多的关注。在TLE中，癫痫最常发生在海马和其他内侧颞叶结构中。因此，人们的注意力集中在海马的传出和传入纤维束上，包括海马旁扣带和穹窿，以及钩状束(图1A)。在海马区有胶质增生和细胞丢失(即海马硬化[HS])的患者，以及癫痫发病年龄较早和病程较长的患者中，这些神经纤维束受到的影响最大，并且在癫痫灶的同侧影响更大。此外，TLE的颞边缘纤维束的改变似乎遵循离心模式，当接近癫痫灶时，每一个纤维束的微结构异常都会增加。这种模式暗示了白质改变可能是TLE综合征固有的，而不是广泛的癫痫或继发于治疗的相关效应(例如，抗癫痫药物[ASM])的普遍改变。然而，其他通过颞叶(如下纵束)和癫痫灶远侧(如胼胝体、外囊)的白质关联区在TLE中也体现出明显的白质改变，这为局灶性癫痫患者广泛的网络病理提供了证据，这些病理可能代表发育性因素(即白质纤维束的髓鞘化不良)或医源性因素(例如ASM)。

图1：感兴趣的白质纤维束和结构连接体的描绘。

(A) DTI获得的与癫痫的临床和认知结果有关的纤维束。

(B) DTI得到的结构连接体示意图，在个体空间中分析经过预处理的dMRI数据。然后，通过系统地评估所有区域(以区域i和j为例)对之间的成对关联来生成邻接(即连通性)矩阵。连接矩阵相当于脑图，其中大脑区域对应于节点，结构连接对应于边。连接权重(Wij)被定义为两个节点(i和j)之间的纤维束连接的数量。最后一步(右上)包括基于邻接矩阵的图论分析，以提取脑网络的拓扑组织(即节点度的中心度、聚类系数、特征路径长度)。

ExE（颞外局灶性癫痫）

同样，ExE患者患有局灶性癫痫综合征，癫痫发作源于大脑的一个或多个颞外区域，通常在额叶。虽然额叶癫痫(FLE)等ExE的研究较少，但也有研究表明，ExE患者额叶白质和额纹状体纤维束的各向异性分数(FA)减少，平均扩散率(MD)增加，沿着脑中线和纤维束有明显的改变，包括胼胝体的膝部和体部、放射冠前冠、背侧扣带和外囊。在ExE中，临床变量和白质中断之间的关联一直不太一致，一些研究表明，发病年龄较早或病程较长与较差的白质网络完整性有关，其他研究没有发现关联。ExE的异质性这使得将这种综合征作为一个单独的群体进行研究具有挑战性，并且其临床扩散相关性更难捕捉。

GGE（基因性全面性癫痫）

GGE包括几个与全面性癫痫发作相关的综合征，包括青少年肌阵挛性癫痫(JME)，被怀疑是由遗传因素导致。虽然GGE患者在MRI上没有明显的结构异常，但经常存在丘脑皮质功能障碍，并伴有形态学改变。对GGE中白质损坏的研究表明，额中线纤维的变化最大，包括胼胝体的膝部和体部、放射前冠、外囊，以及丘脑皮质通路。此外，已经观察到从前辅助运动区到额叶前部连接模式的改变，这似乎是GGE综合征所特有的。然而，有一些证据表明，与局灶性癫痫相比，GGE中的白质改变没有那么严重和普遍。

尽管每种综合征都有特有的特征，但通过对增强性神经成像和遗传学做癫痫相关的荟萃分析的新结果显示，这些常见癫痫综合征在白质损坏方面有着惊人的相似之处。与1069例健康对照组相比，在1249例TLE、FLE（额叶癫痫）和GGE患者中， 在38个联合纤维、连合纤维和投射纤维中观察到36个白质改变。(图2)。在所有患者组中，FA的减少和MD的增加在额中央白质中最明显，包括胼胝体膝部和体部、背侧扣带和外囊。虽然这些改变的严重程度在不同的综合征中有所不同，并且在伴有HS的TLE中最为明显，但在许多前中线纤维的双侧的改变在不同的组中是一致的。虽然导致这种共同中线病变的潜在机制尚不清楚，但一种可能性是中线白质更容易受到癫痫发作的直接影响。另一种可能性是，一般情况下，中线白质更容易受到神经或神经精神损伤。以一种可能性为支撑，Hatton等人认为，癫痫和几种神经精神疾病(如躁郁症、精神分裂症、抑郁症)之间的白质中断模式非常相似，胼胝体的膝部和体部在所有疾病中都会受到影响。事实上，几项研究已经证明了跨精神障碍连接的脆弱性，揭示了高度联系并对交流具有潜在重要性的中枢区域往往不成比例地受到疾病的影响。由于领域内倾向于根据单一癫痫综合征来进行分离的研究，先前并未认识到癫痫综合征共有的微结构改变的广泛模式。虽然一些特定症状的发现是显而易见的，但相同的白质损伤模式可以解释为什么两个不同癫痫综合征的患者的认知和精神共病症状可能非常相似。这些临床-扩散成像间的关联正是本文的重点。

图2：各癫痫综合征患者脑白质微结构与健康对照的差异。

所有的值都代表了癫痫组和健康对照组在(A)各向异性分数(FA)和(B)平均扩散系数(MD)方面的差异。在所有癫痫患者中，对FA的影响最大的部位是胼胝体体部(BCC)和胼胝体膝部(GCC)、外囊(EC)、扣带和放射冠。对MD影响最大的部位是EC、前辐射冠(ACR)和上纵束(SLF)。

ALIC=内囊前肢；CGC=背侧扣带；CGH=海马旁扣带；CST=皮质脊髓束；FX-ST=穹隆；PCR=后辐射冠；RLIC=内囊喙部肢；SCC=胼胝体压部；SCR=上放射冠；SFO=枕上束；SS=矢状层；TAP=内矢状层(毯)；UNC=钩状束。

从白质纤维束到白质网络

通过对特定白质纤维束的研究，越来越多的文献汇总了跨多个区域的连接信息，以研究癫痫的大规模脑网络重组。这些研究利用了图论等复杂系统分析的方法，作为一种检查白质网络拓扑变化的方式。这种宏观分析最初根据所有成对的皮质和皮质下区域之间的白质纤维束特性所产生的系统的连通性来表示，即所谓的“连接体”(图1B)。然后，可以在全脑范围内(通过研究与局部通信效率相关的网络，或者通过研究反映全局效率的路径长度)，通过网络分解技术检查网络内的子模块，或者通过研究个体的区域网络嵌入来分析所得到的连接的拓扑属性。作为对图论网络描述的补充，已经出现了网络神经科学的补充方法，包括使用网络通信模型来评估结构连接体如何产生大脑动态，或者研究网络组织中的空间趋势，也称为连接梯度。

与对白质纤维束的研究类似，最有力的连接学相关的文献也都集中在TLE上。这些研究描述了TLE中皮质和皮质下网络拓扑在整体、模块和节点尺度上的变化。TLE中最早的图论研究之一报告称，一组左侧TLE患者除了中枢的拓扑发生改变外，整体和局部效率相对于对照组都有所降低。这些研究已经扩展到评估连接体测量对癫痫术后结果预测的有效性。其他研究提供了连接体水平的证据，证明TLE患者的颞中病理程度与的白质改变之间存在广泛的关联。在一项研究中，作者观察到，与只有轻微海马病理的TLE患者相比，患有更严重的HS(基于组织病理学)的患者总体上存在更明显的网络重组(图3)。其他最近的研究使用了连接体信息的动态沟通模型，强调大脑白质架构的变化可能与延迟的动态信号流有关，最终导致TLE患者在多个领域的认知障碍。

图3：网络拓扑中的组差异。

图A表示健康对照组、颞叶癫痫伴海马硬化(TLE-HS)和颞叶癫痫伴胶质增生(TLE-G)患者的全脑结构连接。(F=额叶；L=边缘；O=枕叶；P=顶叶；S=皮质下；T=颞叶)

图B表示全脑图论结果：与对照组和TLE-G组相比，TLE-HS组的路径长度显著增加，聚类系数显著降低，而TLE-G组仅受轻度影响。

其他癫痫综合征的白质组织的连接体分析报道较少。对于GGE，最近的一项研究显示，与对照组相比，患者的几个连接参数在双侧半球发生了变化，该研究还证明了网络结构和患者的药物反应之间的关联。一项针对JME（青少年肌阵挛性癫痫）的基于连接体信息的机器学习研究对这些发现进行了补充。该研究发现，结构连接体和常规dMRI测量区分患者和对照组的准确率可以超过80%。最后，最近的一项研究对GGE和TLE患者的结构和功能连接体数据进行了计算建模，发现皮质下驱动力的增加对GGE的皮质动力学有贡献，而TLE患者表现出皮质下驱动力的降低和皮质微通路的 “兴奋-抑制”的不平衡。这项研究表明局灶性癫痫综合征和全面性癫痫综合征在宏观和微观尺度上有潜在的重要区别。

白质与认知和精神共病的关系

癫痫中白质与认知的关系

白质完整性对于支持认知的皮质间网络的整合至关重要。然而，直到最近，特定的白质区域和网络的损伤才被认为与癫痫的特定领域认知障碍有关。大部分工作都集中在TLE的认知障碍上，但也有新的数据正在研究白质损伤是如何对FLE（额叶癫痫）和JME（青少年肌阵挛性癫痫）的认知产生负面影响的。Leyden等人对2005至2014年间的TLE研究进行了回顾。而本文提供了该领域的最新研究状况，重点是2015年至2021年的TLE研究，以及之前未回顾的其他癫痫综合征的研究。

记忆

众所周知，海马体对学习和记忆至关重要。然而，一项新的文献描述了更广泛的白质网络损坏如何导致癫痫患者的记忆损伤。颞边缘联合纤维束损伤，包括钩状束、下纵束、海马旁扣带和额枕下束最常与TLE的言语学习和记忆障碍有关。一些研究还检测了皮层正下方的浅层白质(SWM)或U形白质纤维，它们对维持皮质间的短程连接很重要。这些研究表明，左侧内嗅、内侧颞叶和后扣带回SWM内的微结构丧失也是TLE言语记忆障碍的原因，这些原因可能比皮质附近的功能性振荡或皮质变薄更能解释记忆表现的差异。特别地，内嗅白质包含了通过穿质通路从内嗅皮层到海马的CA3和齿状回的主要的传入联络纤维。已知这些白质轨迹对于情节记忆编码是重要的，并且可能破坏TLE中的关键记忆通路。

利用白质连接的网络模型，Balachandra等人发现，时间子网络的结构连接体能够以81%的准确率将TLE患者分类为言语记忆受损和非记忆受损。连接体的强劲表现可能反映了它识别记忆中通常涉及的颞边缘和联合纤维的能力，以及连接相邻颞叶皮质的短程连接(图4)。

图4：结构连接体预测颞叶癫痫患者的言语记忆。

A 对记忆受损和非记忆受损患者进行分类的前15个脑部连接的可视化

B 前15个最重要连接的名称按从最重要(上)到最不重要(下)的顺序排列。

白质和视觉记忆之间的联系很少，只有两项研究报道了右侧钩状束和右侧海马旁回白质受损与TLE视觉记忆损害有关。

手术前后记忆力的关系

前颞叶切除术(ATL)是治疗难治性TLE最常见的手术方式。然而，ATL涉及切除前海马、杏仁核、外侧颞叶皮质和亚相邻的白质，导致许多患者术后记忆力下降的风险很高。只有两项研究研究了白质与术后记忆力下降的关系。一项研究强调了手术中横断额颞束(即钩状束)的重要性，以及内嗅皮层下的白质完整性对ATL后记忆力下降的影响。第二项研究没有发现同侧颞叶(即穹隆)的白质完整性和记忆力下降之间的联系。然而，第二项研究中的手术样本很小，而且手术是异质性的，这限制了结果的可解释性。因此，虽然一些数据支持内侧颞叶白质对术后记忆结果的重要性，但没有足够的数据来得出可靠的结论。

语言

TLE的语言障碍经常与外侧裂周区(如弓状束)和外侧(如下纵束)白质纤维的损坏有关。沿着背侧流的左半球纤维(例如，弓状束)对于将听觉声音映射到用发音表示很重要，而腹侧流中的纤维(例如，下纵束和额枕下束)通常涉及将听觉语音映射到意义-即词汇语义处理。虽然这些左半球的额颞束与健康人和TLE的语言表现有关，但右半球的纤维也与TLE的语言表现相关，包括右弓状束、额枕下束、上纵束和钩状束。这表明了：(1)右脑对语言的贡献；(2)某些左侧癫痫灶患者的右半球存在潜在的语言重组。为了支持右脑网络对语言的重要性，Kaestner等人使用结构连接体和机器学习(XGBoost)证明了：TLE中的命名和流利性障碍是由一种广泛的、双边的工作记忆异常模式导致的。虽然颞上回和岛盖部之间的外侧颞叶连接是该模式最重要的特征，但也出现了其他广泛分布的和半球间的连接。同样，Munsell等人发现了一个分布式的、双边的白质区域网络，该网络预测了左脑TLE患者的命名测试的表现，这些患者都是左脑主导语言的，这表明右脑白质对语言的贡献不只包括语言重组。

语言网络的神经可塑性

人脑的一个显著特征是它能在受伤后进行重组。在语言方面，这种重组最常被观察到是大脑半球间的转移，使得白质纤维束的不对称成为探索癫痫患者语言重组的流行方法。对于大多数健康的人来说，左脑在语言方面占主导地位。然而，尤其是左侧TLE患者，在fMRI上和dMRI测量的白质完整性上表现为语言网络在左侧大脑的减少(即更对称或偏向右侧)。然而，外侧裂周区白质完整性的不对称性降低有时(但不总是)对应于fMRI上语言激活的不对称性的降低。这些混合的发现突显了左TLE中语言重组的复杂性，以及我们需要更好地理解白质语言网络的重组以及它与功能重组和语言表现的关系。

手术前后与语言的联系

只有几项研究调查了白质完整性与术后语言结果之间的关系。Powell等人发现，术前额颞白质与语言占主导地位的大脑半球的不对称性越大，术后命名表现下降的程度越大，这表明手术直接破坏(假设是健康的)颞叶白质会导致命名表现下降。另一项研究表明，手术前后流利性下降的患者的FA显微结构看起来不太像对照组(即更异常)，异常的白质特征解释了fMRI上语言结果的差异。其他研究表明，术后语言流畅性与右上纵束的高FA之间存在关联，这一发现可能反映了语言网络向对侧大脑半球的代偿性转移。然而，也有证据表明，手术前后同侧颞叶腹内侧部的平行扩散性增加与左侧TLE术后较好的语言评分有关。综上所述，现有的文献表明，ATL后更好的语言表现取决于大脑半球间和大脑半球内部关键的背侧和腹侧语言相关白质纤维束完整性的变化。虽然手术会导致语言衰退的风险，但同侧和对侧大脑半球似乎都有可能进行有助于缓解语言衰退的显微结构和功能的重组。

执行功能

在三分之一到一半的TLE患者中观察到执行功能障碍，JME和FLE的易感率较高。然而，与语言和记忆不同的是，没有那么一致的证据将特定的白质纤维束/区域与癫痫患者的执行功能障碍联系起来。在成年人中，工作记忆障碍与上纵束、扣带、颞叶白质以及钩状束的损害有关。此外，在定势转换和反应抑制(两个执行功能的组成成分)上表现较差与双侧额下纹状体束的轴突密度降低有关。然而，在另一项TLE研究中，较差的定势转移表现与海马-丘脑连通性的增强有关，这种现象这被解释为白质连通性的病理性增加导致执行功能效率降低。考虑到执行功能不是一个单一的结构，不同的研究衡量执行功能的不同方面，这些混合的结果并不令人惊讶。有趣的是，还没有研究检查手术前后执行功能改变和白质连通性之间的关系。这将是一个可能富有成效的探索领域，因为有一些证据表明，手术后执行功能有所改善并且额颞FA值趋向正常化。

认知表型

大多数研究都是在结构-行为关系的先验假设的指导下，把注意力集中在孤立的认知域和特定的纤维束上。然而，最近的研究已经转向对认知表型或认知障碍模式的研究，并研究了这些表型如何映射到全脑微观结构的病理学(图5)。这些研究已经确定了三到四种不同的TLE认知表型，它们具有独特的深层和浅层白质网络异常模式，其中一些与先前报道的先验纤维束相对应。最有趣的是，观察到在白质网络病理中，认知完好的患者与健康对照组没有不同，进一步验证了这些表型的生物学相关性以及白质完整性对认知的重要性。

图5：多领域认知表型和全脑白质连接体。

白质网络组织效率较低的患者表现出更明显的认知障碍。与皮质厚度相比，白质连接体指标与认知功能的关系更为密切。

A 在颞叶癫痫队列中，认知特征的等级聚类集中在三个认知类别上：第一类患者的认知分数在正常范围内，第二类患者在特定记忆领域表现出轻微的损害，第三类患者在所有领域都表现出明显的损害，处理速度显著降低。

B 第三类改变最明显，第二类改变居中，第一类改变不明显。第二类对侧眶下沟和额下沟的聚类性在整个连接体水平上减少。第三类表现出最显著的特征路径长度的增加，并且在两侧大脑半球的外侧和内侧颞叶、同侧额叶和对侧枕叶最为明显。

与精神共病的关系

抑郁和焦虑

大约四分之一的癫痫患者会受到抑郁症的影响。目前的研究支持TLE和抑郁症之间的双向关系，白质异常是这种双向关系的一个潜在的贡献者。在最近对癫痫抑郁的神经影像相关性的系统综述中，三项研究观察了白质的微观结构。两项研究报告了额颞边缘区的白质异常与TLE抑郁症状的增加有关。然而，第三项研究在事后分析中没有发现伴有抑郁和焦虑的TLE与单独的TLE相比有显著差异。总而言之，有一些证据表明额叶-边缘网络功能障碍可能是TLE和抑郁症之间双向联系的基础，这可能会导致一些患者患有抑郁症。然而，需要通过前瞻性的纵向研究直接比较有抑郁的TLE和没有抑郁的TLE，并追踪白质变化的演变是否与抑郁症的演变或严重程度相对应。未来在其他癫痫综合征中对这些关联的研究也很重要。

发作间歇期精神病

有一种普遍的观点认为，TLE和精神病之间存在着强烈的联系，灰质和白质的损害可能会导致癫痫患者的精神病。一项系统综述报告称，与普通人群相比，癫痫患者患精神病的风险几乎增加了8倍，TLE的风险甚至更高。癫痫中的精神病如果与癫痫的发生密切相关，则可分为发作期或发作后两种。相反，发作间歇期精神病的发作在时间上与癫痫发作无关。最近的一项研究发现，有或没有发作间歇期精神病的TLE在几个颞边缘束(额枕下束、下纵束)和丘脑前部辐射上存在差异。在同一项研究中，一项图论分析发现，与对照组相比，患有精神病的TLE在整体和局部效率上有更大的下降，精神病的影响主要集中在左侧边缘和前额叶区域。先前的一项基于区域的研究报告称，与单纯TLE相比，患有精神病的TLE患者双侧额颞区FA较低，而双侧颞区MD较高。因此，癫痫患者的精神病可能与颞叶边缘病变的分布模式有关，而不限于内侧颞叶。

白质与癫痫偏侧性、耐药性和术后结局的关系

癫痫发作的偏侧性

在癫痫患者的术前评估中，确定癫痫发作在哪一侧是至关重要的一步。这对许多TLE患者来说是一个挑战，他们的癫痫发作在头皮EEG上可能无法清晰地显示出来，或者对他们来说，在常规MRI上看不到细微的致痫灶。因此，dMRI被认为是一种临床决策支持工具，它可以用来绘制潜在的癫痫网络图，并增加对癫痫偏侧性的确定的信心。

一些研究探讨了使用dMRI确定癫痫发作侧的效用。这些研究仅用额颞白质纤维束区分右侧和左侧TLE，其准确率为71%-91%，这反映了单侧TLE患者发作灶同侧和发作起始区近端白质纤维束损害的倾向较大。

除了基于纤维束的研究，Besson等人使用结构连接体方法来证明左侧和右侧TLE之间的差异，左侧TLE患者的连通性变化更严重，他们表现出强烈的偏侧化额-颞叶分离模式。利用图论，Kamiya等人发现左侧TLE的左侧扣带回后部、左侧楔叶和双侧海马的局部效率降低。相反，在右侧TLE中，只有右侧海马体的网络特性发生了变化。在这项研究中，支持向量机对左侧癫痫发作和右侧癫痫发作分类的正确率在73%-86%之间。综上所述，初步证据表明，网络病理学的基于纤维束和结构连接体的测量方法有助于TLE发作灶侧化的确定，在不同研究中具有中等到高的分类准确率。随着机器学习算法的进一步完善和更大的样本量，dMRI可能在临床上用于增强手术前癫痫发作侧化的确定。

耐药性

只有60%的癫痫患者对前两种ASM有反应，不到4%的患者对进一步的ASM试验有反应。其余30%-40%患者被定义为具有“耐药性(抗药性)”，这对治疗构成了相当大的挑战。Labate等人发现，在不考虑HS的存在的情况下，与良性内侧TLE患者相比，耐药的内侧TLE患者颞叶FA降低更严重。事实上，颞叶FA能够区分难治性和良性TLE，AUC(曲线下面积；衡量诊断效力)为0.74。在一项随访研究中，轻度内侧TLE最终演变为难治性内侧TLE的患者在出现耐药性之前，皮质脊髓束、上纵束、左扣带和左下纵束已有明显的显微结构改变。这些数据表明，颞叶内外的更大的白质病理可能使患者容易出现抗药性癫痫。在癫痫发作时识别这些模式有助于在早期对治疗方案进行指导，包括识别哪些患者不太可能通过ASM控制癫痫，哪些患者应该考虑进行手术或其他非药物治疗。

手术后癫痫的结局

TLE和其他局灶性癫痫表现为一系列疾病，术后癫痫发作结局各异(即无癫痫发作或仍有癫痫发作)，即使在具有相似术前临床特征的患者中也是如此。Keller等人发现，与病理较少的患者相比，术前在同侧后穹隆和对侧海马旁白质有较高的病理改变的TLE患者更有可能出现较差的术后癫痫结果。此外，在癫痫预后较差的患者中，同侧穹隆和钩状束的病理改变超出了切除范围，这表明颞叶致痫网络的不充分断开可能导致持续的癫痫发作。Gleichgerrch等人量化了大脑区域是否位于全脑网络中的有效通信路径上(通过图论属性进行量化)，以绘制结构中枢中特定于患者的重组图。将这些措施与有监督的机器学习相结合后，该研究发现，与癫痫恢复最相关的节点包括双侧海马旁回和颞上回(图6A)。Bonilha等人使用结构连接体模型预测TLE患者ATL手术后癫痫发作的结果，该方法的敏感度为77%，特异度为89%(图6B)。在一项类似的研究中，准确率最高的网络连接不仅位于同侧颞叶和颞外区域，而且位于对侧半球。这些数据表明，癫痫灶同侧和对侧的广泛的白质网络异常可能会增加癫痫结果不佳的风险，这意味着dMRI检测到的致痫网络没有被完全切除。

图6：将结构连接体和网络拓扑学作为评估TLE患者术后预后的生物标志物。

内侧和外侧颞区的网络整合与手术后癫痫发作的结果有关，因此，网络节点整合异常的患者术后癫痫恢复的可能性较小。

(A)左侧图像说明了对介中心性(BC) 特征对模型分类的重要性。BC越高，表示网络内的集成度越高。同侧海马旁回、对侧额上回和双侧内嗅区的重要性最高。右侧图像显示了术后癫痫可控和术后癫痫不可控患者的BC差异。

(B)绿色是交叉验证模型反复选择的预测术后癫痫发作结果能力最高的结构连接体。黄色球体代表与颞区有关的八个感兴趣皮质区。发现这些患者的脑连接中表现出较大权重的患者在手术后不太可能没有癫痫发作。

手术后视野缺陷

在颞叶，视辐射从丘脑外侧膝状体投射到侧脑室颞角的前方和侧面，然后向后朝向枕极投射。在ATL期间，腹侧视觉通路的前部被切除，因此在大多数患者中产生视野缺陷(VFD)。在一些国家和州，VFD可以使患者无法开车，严重影响他们的生活质量和独立性。越来越多的证据表明，沿着颞枕纤维束的退变程度可以预测ATL术后视野缺陷的严重程度 (图7)。事实上，Winston等人发现，与13%未接受白质纤维束成像的对照组相比，在用纤维束成像和追踪对视辐射进行可视化时，没有患者因ATL切除而未能达到驾驶的视觉标准。由于这些有希望的发现，术前dMRI已被认为是降低VFD风险的一种可行方法。然而，由于数据采集和追踪算法的不同和视辐射在颞叶中的广泛分散，可能导致追踪很困难。因此，需要先进的dMRI模型和白质纤维束成像方法来增强dMRI纤维束成像的能力，以最大限度地减少与ATL相关的VFD。

图7：视辐射纤维束成像可降低术后视野缺陷的风险。

1) 患者1在ATL后出现视野缺陷(VFD)，其术前视觉相关纤维束的保持不完好且与切除的前颞叶有重叠。

2)患者2术后未发生视野缺损，其术前视觉相关纤维束保持完好且与切除的前颞叶不重叠。因此，术前DTI纤维束成像可以识别出VFD风险高的患者。

高级扩散技术

虽然常规dMRI在癫痫患者中通常可以观察到白质微观结构异常，并已根据白质病理学的组织病理学测量进行了验证，但癫痫患者的神经病理学改变的完整程度需要对微观结构特性进行更敏感的测量。特别是，人们越来越认识到FA和MD是脑微结构的非特异性测量，受到许多组织相关因素的影响。除了轴突丢失和脱髓鞘外，从基本张量模型得到的FA减少可能在一定程度上反映了交叉纤维的存在或由于水肿或炎症导致的细胞外扩散增加。鉴于炎症可能在某些形式的癫痫的发病机制中发挥作用，更好地了解FA降低背后的神经生物学有助于指导不同癫痫综合征患者的治疗。

dMRI数据采集(即扫描参数)和后处理技术的进步可能使癫痫的脑病理更敏感、治疗措施更具体。扩散峰度成像(DKI)是一种使用多重扩散加权(即多b值)来探测组织中的非高斯扩散并估计组织中的扩散异质性的统计方法，其研究发现，与传统的DTI相比，峰度测量揭示了TLE中更广泛和更稳健的微结构异常模式。这可能反映了DKI对多种病理因素更敏感，包括细胞丢失、炎症、轴突和树突重组。此外，扩散光谱成像(DSI)是一种高角分辨率弥散成像(HARDI)技术，已经与神经突起方向离散度与密度成像(NODDI)模型，多壳扩散模型相结合，在TLE中估计结构连通性和网络结构属性。限制谱成像(RSI)是另一种多b值模型，可以很好地评估FA的减少是否可以用轴突/轴突密度降低、纤维交叉或细胞外扩散增加(例如炎症)更好地解释，所有这些都在临床可行的时间范围内(4-6分钟)。这种方法已经证明，RSI获得的白质病理测量比传统DTI获得的白质病理测量量级更大，更偏向于致痫半球，测量范围也更广(图8)。

图8：限制谱成像(RSI)提供了比DTI更可靠的测量TLE白质损伤的方法。

使用基于体素的分析比较右侧TLE患者(RTLE)和左侧TLE患者(LTLE)与对照组之间的白质差异。与对照组相比，红黄色区域表示FA和轴突密度(ND)降低，弥散 MD和各向同性自由(IF)水扩散的增加。与FA相比，ND图获得的TLE患者脑白质完整性降低的范围更广、强度更强。其白质减少主要发生在前颞叶和额叶下部。因此，与标准DTI相比，使用RSI的轴突密度可以提供更具特异性的白质病理指标。

总结与未来发展方向

在过去的几十年里，dMRI极大地促进了我们对癫痫综合征内部和跨症状的白质网络中断的理解，并揭示了白质连接中断在癫痫的认知、精神和临床结果中的关键作用。特别是，有明确的证据表明，在患有癫痫和双侧内侧颞叶和额颞叶白质中断的情况下，记忆和语言障碍之间存在联系。白质损伤与执行功能障碍的关联不太清楚，但可能继发于额颞(即钩状束)和额纹状体通路内的损伤。同样，在白质病理分布于颞边缘的患者中，更有可能出现精神共病。在临床结果方面，有强有力的证据表明，白质模式有助于确定TLE中癫痫灶的偏侧化，而颞外病理的存在增加了耐药风险以及手术切除(例如，ATL)后不良的癫痫结果。最后，使用dMRI纤维束成像的研究已经证明，视辐射的可视化可以改善手术后的视野结果。

尽管取得了这些进展，但还需要在未来的工作中在更大的样本中复制这些发现，将研究扩大到TLE以外的癫痫综合征，通过纳入更多不同的人群来提高研究结果的普遍性，并利用先进的分析技术。例如，机器学习非常适合癫痫的白质分析，主要有两个原因：

(1)通过训练数据生成的预测模型可以在其他样本中进行测试，从而允许对结果的普适性进行评估；

(2)机器学习允许将复杂的数据缩短，保留相关性高的重要变量，从而将数据减少到更少的维度。传统的机器学习方法，如支持向量机和随机森林等，已经被应用于癫痫的白质研究，是识别复杂模式和样本外测试的优秀策略。此外，前馈神经网络或卷积神经网络也很适合于测试信息，其中卷积神经网络尤其适用于2D或3D图像模式(如基于连接组的矩阵结构连接模式)的检测。

此外，关于癫痫白质中断的起源和演变仍有许多悬而未决的问题，包括以下问题：

• 白质中断是否导致癫痫的发展或癫痫的反复发作是否导致进行性白质损伤？
• FA变化的功能相关性和时间进程(即，FA增加或疾病早期的连通性是否代表白质退化之前发生已经发生了病理性信号的增强)？
• 术后白质网络如何重组，重组的时间进程如何？
• 白质恢复或重组的轨迹是否与认知或精神改善相对应？
• 白质网络内的重组模式与功能重组有何关系？

此外，考虑到变量之间的高度相互依赖性，研究任何单一的临床癫痫变量(例如，癫痫发作开始年龄、癫痫发作持续时间、药物抵抗力)与白质损伤之间的直接关系都是具有挑战性的。这些问题中有许多可以通过对新发癫痫患者手术后多个时间点的纵向研究来解决。最近的研究开发了诺模图(一种计算图)和易于使用的风险分层模型，使临床医生能够在术前估计成年癫痫患者手术后的认知、情绪或癫痫发作结果的概率。这些研究包括临床和人口统计学变量(例如，癫痫发作在哪一侧、教育程度、认知分数等)作为预测因素。鉴于新的数据显示dMRI可能会增加对认知和癫痫结果的预测，未来的诺模图可能会受益于增加白质微观结构的标记物。此外，还没有研究使用基线的白质完整性来对患者在接受新的手术干预后的认知或癫痫结果进行风险分层。这类研究可能会证实白质完整性的重要性，并对手术后一系列结果提供更明确的答案。

随着本领域朝着将癫痫理解为网络障碍的方向发展，越来越多的人使用神经刺激来治疗难治性癫痫。通过反应性神经刺激系统提供反应性刺激来阻止癫痫发作(如用反应性神经电刺激治疗癫痫)，并提供长期的神经调控。同样，对脑神经外周部的丘脑深部刺激和迷走神经刺激是可能影响白质连接的癫痫发作的神经调控治疗方法。关于迷走神经刺激，迷走神经传入网络中白质微结构体积的增加与治疗效果的提高有关。进一步研究这些神经调控治疗后白质的变化可以增加患者的选择，也能增加我们对癫痫的白质神经可塑性的了解。

最后，有必要了解种族和人种健康差异对癫痫患者白质网络完整性的影响。癫痫以外的文献表明，健康差距与大脑和认知健康之间存在很强的联系。例如，较低的白质完整性与受教育年限、较低的家庭收入和较低的社会经济地位有关，这可能导致年龄相关和疾病相关认知下降的风险增加。然而，关于癫痫和健康的社会决定因素对白质完整性的附加影响的相关研究很少。对我们的患者进行更深入的表型分析，并努力增加我们样本的社会文化、民族和种族特征，将增强这些发现的普适性，并使得我们对癫痫中白质损伤的原因和后果的理解更丰富。