AJP：22q11.2缺失综合征青少年gamma频带反应和远程通信中断的异常发育模式

脑振荡在同步局部和全局神经元群的反应中起着关键作用。精神分裂症患者表现出振荡反应障碍，这被认为是由于在关键发育阶段发育异常所致。研究那些有精神疾病遗传风险的个体，如22q11.2缺失携带者，从童年到成年，可能会提供对发育异常的见解。我们在58名22q11.2缺失携带者和48名健康对照者中采集了106个T1加权MRI图像和高密度(256通道)脑电来探究40Hz听觉稳态响应(ASSRs)。采用Morlet小波分解的时频分析、试次间相位一致性(intertrial phase coherence，ITPC)和theta-gamma相幅耦合对ASSRs进行分析。此外，使用FreeSurfer进行体积分析。对支持精神病症状的缺失携带者和不同年龄组别的亚组进行分析。

结果发现：与对照组相比，22q11.2缺失携带者表现出减少的theta波和40 Hz-ASSR延迟以及相位同步。有精神病症状的缺失携带者表现出gamma频段反应进一步降低和ITPC（试次间相位一致性）降低，听觉皮层gamma频段反应自上而下调节降低。在有精神病症状的个体中，gamma频段反应降低与听觉皮层萎缩相关。此外，从童年到成年，在对照组中发现theta和gamma功率呈线性增加，但在缺失携带者中没有发现。这些发现结果表明，虽然所有缺失携带者都表现出gamma频段反应下降，但更严重的局部和远程沟通异常与精神病症状和灰质损失的出现有关。此外，缺失携带者缺乏与年龄相关的变化，表明青春期神经振荡成熟背后的环路存在潜在的发育障碍。22q11.2缺失综合征中gamma频段反应的进行性中断支持了理解和治疗精神疾病的发展前景。本文发表在American Journal of Psychiatry杂志。

1.介绍

神经振荡之间的同步使得协调的大脑活动支持在精神分裂症中被改变的不同功能，包括知觉和高级认知过程。特别是，gamma频段振荡被提出以提高神经通信的有效性和精确性。因此，同步神经活动的异常可能导致网络内部和跨网络的时间协调能力受损，导致不同时间和空间尺度的神经通信受到干扰。

相位振幅耦合(PAC)是神经集成系统之间通信的一个基本机制，高频振荡被嵌套到低频振荡的相位中。假设低频在长时间窗口中调节远端脑区活动，而高频在局部调节活动，theta-gamma PAC提供了一种跨不同时空尺度整合神经活动的方法。然而，到目前为止，在精神病患者中对PAC的研究产生了不一致结果。

另一方面，大量的研究报告了在听觉和视觉感知以及工作记忆和注意范式背景下，精神分裂症患者的gamma频段反应的功率和相位同步下降。特别是，有一致的证据表明，40Hz听觉稳态反应(ASSRs)受损，反映了精神分裂症患者周期性听觉刺激未能诱发神经元振荡。从临床精神病高危人群到慢性精神分裂症患者，在精神病的所有阶段均发现ASSR降低。在精神分裂症患者的一级亲属中也发现了类似的异常，这表明gamma频段反应减少是一种遗传特征，也是精神分裂症的一种假定的内表型。

22q11.2缺失综合征(22q11DS)是一种神经遗传疾病，在精神疾病中具有较高外显率，具有30% - 40%的终生发展为精神疾病的风险。在22q11.2区域内的几个基因，如DGCR8，PRODH和CXCR4，已经与谷氨酸和GABAergic神经传递和皮层中间神经元的迁移和放置中断有关，这些是产生gamma频段振荡的必要因素。此外，先前的研究表明，在一小部分没有精神病的缺失携带者样本中ASSR降低。然而，据我们所知，还没有研究调查观察到的gamma频段反应损伤是一种稳定的性状还是异常发育的结果。22q11DS的大脑体积研究强调了青少年后期皮层和皮层下区域的异常发展轨迹。由于灰质体积和gamma频段反应之间存在相关性，因此大脑振荡的发展可能同样受到影响。

然而，健康受试者的发育数据表明，在青春期和成年期之间，大脑高频振荡能力显著增加，反映了皮层抑制回路的生理成熟。因此，这一时期被认为是一个脆弱的时间窗口，在此期间，不适应发育可能导致gamma频段反应的长期功能异常和精神病症状的出现。由于早期的遗传诊断，22q11DS提供了一个理想的模型来表征大脑振荡随时间的成熟。此外，研究缺失载体可以澄清精神病性症状的出现是否影响gamma频段反应和大尺度网络协调，以及探索gamma频段反应和灰质体积之间的关系。

因此，我们本研究的主要目的是比较基因缺失携带者和健康对照组之间与年龄相关的gamma频段反应的变化。我们采用40 Hz-ASSR（听觉稳态响应）任务，这是基于精神分裂症患者的ASSR减少的有力发现和健康受试者已确定的ASSR发展轨迹。此外，我们分析了局部(gamma频段反应)和远程协调(脑远端区域之间的PAC)的测量，以及它们与精神病症状和灰质体积的关系。基于之前的研究，我们期望在缺失携带者中发现主要的发育异常，即在青春期后期缺乏gamma频段反应成熟，在精神病症状的个体中有更严重的表型。

2.研究方法

被试招募和量表评估

在瑞士招募了22q11DS患者和对照组（年龄7-30岁），经定量荧光聚合酶链反应证实的患者存在22q11.2微缺失。排除标准包括通过测听筛查记录的听觉障碍，对照组受试者排除过去或现在有任何神经或精神疾病、使用精神药物、精神病理、学习困难或早产的情况。通过前驱综合征结构化访谈(SIPS)评估缺失携带者中轻度精神病症状的发生。根据存在中度至重度精神病阳性症状，缺失携带者被分成亚组，SIPS阳性症状的至少一个相应条目的临界值为3或更高。因为这个样本中最年轻的有精神病症状的缺失携带者是14岁，我们选择了一个年龄匹配的没有精神病症状的缺失携带者对照组。

听觉任务中的脑电数据采集与预处理

在ASSR任务期间，使用256电极HydroCel（EGI)帽，参考电极为Cz，采样率1000 Hz。所有电极的阻抗保持在30 kΩ以下，参考电极和接地电极的阻抗保持在10 kΩ以下。100个40-Hz调幅声音(波纹音：1000 Hz载波音，持续时间2秒)和10个半随机混合相同但非调幅声音(平音)，使用插入式耳机以双耳方式呈现。刺激间间隔(ISI)平均为2秒(1.5 ~ 2.5秒，平均分布)如下图。为了确保注意力的投入，参与者被要求通过按按钮来检测平坦的音调，并忽略引起gamma波段反应的40Hz波纹音调。

预处理步骤是通过使用Cartool (https：//http://sites.google.com/ site/cartoolcommunity/home)软件来执行的。具体来说，通过消除来自脸颊和颈部的噪声电极信号，电极数量从256个减少到204个。使用非因果巴特沃斯滤波器对数据在1和140 Hz之间进行带通滤波，并在50、100和150 Hz处应用额外的陷波滤波器进行陷波处理。噪声数据被人工标记出来并排除在进一步的分析之外。噪声通道通过目视检查识别并排除。两组患者最后纳入的epoch（数据分段数）无统计学差异。使用基于EEGlab runica函数(https：//http://sccn.ucsd.edu/eeglab/)的Matlab脚本，使用独立成分分析ICA(Independent Component Analysis)去除眼球运动(眨眼和眼跳)和心电成分。识别出的噪声通道使用三维样条插值进行插值处理。最后采用平均参考。

MRI图像获取和分析

为了获得准确的源估计，我们计算了每个参与者的个体逆解(IS)模型。这在调查不同年龄人群和22q11DS患者时尤为重要，这些患者的大脑皮层和皮层下结构存在显著的体积异常。T1加权图像通过FreeSurfer（版本6）进行了完全自动化的图像处理，包括颅骨剥离、强度归一化、皮层内外表面重建和皮层下大脑区域的分割。整个头部和灰质mask文件用于在Cartool中计算单个IS模型，以及与单个完整头部共同配准的204个电极帽的3D模型。利用灰质mask边界上分布的5000个解点，利用局部球面模型与解剖约束(LSMAC)方法计算IS模型，并考虑参与者的年龄来校准颅骨电导率和厚度。局部自回归平均(LAURA：一种分布式线性源定位方法)被用来确定IS变换矩阵。最后，从Freesurfer计算的Desikan&Killiany分割图谱中提取84个覆盖皮层和间脑神经结构的ROIs，并用于标记IS模型中的5000个解点。

EEG分析

1.时频分析。利用2018b版本的MATLAB软件中的Morlet变换进行时频分析，在头皮水平选择FCz周围的一簇额中央电极以及源空间中进行分别时频分析。将预处理后的脑电图降采样到500Hz，并提取数据长度为4秒(刺激开始前后2秒)的分段。利用Matlab内部脚本，利用Morlet变换在4秒数据分段时间内进行时频分解。时频分析是从2Hz到100Hz之间进行，频率之间的步长为2Hz。为了去除时频分析的epoch的边缘伪迹，我们删除了每个epoch的前0.5秒和后0.5秒。从刺激开始的前1.5秒到刺激后1.5秒的时间进行分段提取。对于头皮表面和源空间，获得的时频信号在每个参与者刺激开始时的-1.5秒到+1.5秒的时间段内平均。基线(定义为相对于刺激开始的-1.5到-0.3秒间隔)矫正采用刺激后的值减去基线的平均值减再除以基线的平均值。同时，我们还估计了试次间相位一致性(ITPC)振幅，反映了试次间的相位一致性。

2.源分析。在全脑源分析中，基于个体T1加权图像计算反解模型，采用“带解剖约束的局部球面模型”方法对引导场进行求解，采用分布式线性反解(局部自回归平均)，确定反解变换矩阵。使用个体Desikan-Killiany分割来标记逆解模型中的5000个解点。

3.相幅耦合（PAC）分析。我们在对照组和22q11.2缺失携带组中计算了theta-gamma相位幅值耦合PAC值，计算的脑区是gamma波幅的脑区是任务相关的增加的gamma波，theta相位的脑区是在刺激后增加至少15%的gamma功率。在这个分析中，我们将注意力集中在刺激后的前0.5秒，这是因为只在这段时间内22q11.2缺失携带者和对照组之间发现的theta振荡差异。预处理后的脑电图数据滤波为theta和gamma频段(即theta的4-8 Hz和38-42 Hz)，然后在- 0.5 ~ +1.5秒的时间段内分段。用调制指数(MI)估计ROI之间的耦合（参考Tort的研究）。公式如下：

MI可以在0到1之间变化，即0表示theta和gamma之间没有关系，1表示gamma振幅完全由theta相位调制。采用配对双尾t检验比较MI值。采用FDR校正。

统计分析

我们在头皮表面水平和源空间比较了22q11DS个体和对照组之间的gamma频段反应，也比较了：

（1）有和没有精神病症状的缺失携带者之间；

（2）接受抗精神病药物治疗和未接受治疗的缺失携带者之间；

（3）低智商和高智商缺失携带者之间的gamma频段反应。

3.结果

共有106名参与者，包括58名22q11DS和48名对照组，纳入本研究结果。分为年龄组用于分析发展情况：儿童期(7-13岁)、青春期(14-18岁)和成年期(19岁)。

图1对照组和22q11.2缺失携带者ERSP和ITPC的比较

图A中最上面的图显示的是对照受试者和缺失携带者刺激前后事件相关谱扰动(ERSP)的平均时频图；图B中最上面的图显示的是对照受试者和缺失携带者的试次间相位一致性(ITPC)振幅。虚线框的轮廓突出显示了具有统计学意义的组间gamma和theta功率的时间窗口。在底部，A图中ERSP delta显著，B图中ITPC delta显著，theta和gamma波段t值差异有统计学意义。地形图显示电极簇在时频图中表示的gamma和theta波段的统计显著差异。功率值以百分比表示。

1.对照受试者和缺失携带者的ERSP和ITPC差异

我们发现与对照组相比，在额中央的一簇电极上，缺失携带组的ERSP与ITPC的早期delta频段具有显著差异，表现出早期降低的delta能量，此外，与对照组相比，发现缺失携带者的gamma功率和theta功率的ERSP和ITPC振幅持续减弱（图1）。这种差异结果即使在去除精神病性症状的缺失携带者后，结果仍然具有显著性。

图2对照受试者和22q11.2缺失携带者的时频分解源空间结果显示

A图显示，在反应的前1.5秒，缺失携带者的脑区具有统计学意义的较低的gamma反应(38-42 Hz)。

B显示了缺失携带者在反应的前0.5秒theta值显著降低(4-8 Hz)。

图C显示了缺失携带者gamma反应降低的大脑区域的时频图。

针对于上述头皮表面的结果，我们进一步的源空间分析表明，缺失携带者的左、右前扣带皮层(ACC)、后扣带皮层(PCC)、丘脑和右初级听觉皮层的gamma频段反应降低（图2A，C）。与对照受试者相比，缺失携带者的低theta反应的大脑区域广泛分布于皮层，包括前额叶、外侧顶叶、颞叶和枕叶区域(图2B)。

2.精神病症状和脑振荡关系

16名精神病症状缺失携带者与一组年龄匹配的22q11DS非精神病患者(即大于14岁；N=28)。在头皮表面的分析发现，相对于非精神病缺失携带者，ERSP中精神病缺失携带者的早期gamma频段反应降低（图3）和ITPC中精神病缺失携带者的gamma频段能量降低。源分析显示，这种反应下降的大脑区域是左右前扣带回、额上回和右听觉皮层。然而，经过多次比较校正后，源空间的结果并不显著。此外，在电极的层面上，我们还发现了(图3)平均gamma功率（额中央电极）和SIPS的P4亚量表(即幻觉)存在负相关：幻觉的严重程度越高，gamma响应越低。但是gamma功率与SIPS的其他子项没有发现相关性。

图3 非精神病缺失携带者与精神病缺失携带者ERSP的比较

图A中，最上面的时频图显示了有精神病和没有精神病的缺失携带者在刺激前后的平均事件相关谱扰动(ERSP)。虚线框的轮廓突出显示了具有统计学意义的组间gamma和theta功率的时间窗口。A图的底部，也就是左图的ERSP图中，theta和gamma波段的差异有统计学意义。在右侧，一幅地形图显示了一组电极，在时频图中显示的gamma波有统计学上的显著差异，该图显示了平均gamma功率和P4量表(幻觉)评分之间的相关性。功率值以百分比表示。

B组的图表显示了14岁以上的控制组受试者，有精神病的缺失携带者和没有精神病的缺失携带者在额中央电极上的平均gamma和theta功率的组间比较。

3.缺失携带者gamma频段反应的发展轨迹（年龄因素）

在每个年龄段重复对照受试者和缺失携带者的ERSP比较。在儿童或青少年时期，在电极水平或源空间，各组间没有统计学上的显著差异。相反，成人对照受试者的gamma反应(38-42 Hz)和theta反应(4-8 Hz)高于22q11DS的成人。此外，从童年到成年，对照组受试者的gamma功率有显著的线性增长，但缺失携带者的gamma功率没有显著的线性增长 (图4)。即使从缺失携带者组中去除有精神病症状的参与者(N=16)，gamma功率与年龄没有显著的相关性。对照受试者与缺失携带者之间的gamma相关系数比较具有统计学意义(对照受试者与缺失携带者相比：p=0.001；对照组与无精神病症状缺失携带者相比：p=0.001)。在ITPC中也发现了类似的结果，从童年到成年，对照组的相位一致性有所增加，但无精神病的缺失携带者或有精神病的缺失携带者的相位一致性没有增加。对照组与缺失携带者的ITPC相关系数比较具有统计学意义(对照组与缺失携带者比较：p=0.002；对照组与无精神病性症状缺失携带者比较：p=0.002)。

图4 对照组和22q11.2缺失携带者的gamma和theta的发展轨迹

上图显示了两组比较中每个年龄段(童年、青春期和成年期)的时频图。根据之前在整个时间窗口内的分析，虚线框突出了gamma和theta频段。统计学上的显著差异仅存在于成人亚组之间，以及对照组与儿童和青少年对照组之间。下图显示了在对照组和缺失携带者的前额-中央电极上gamma和theta功率的年龄亚组比较。

4. Theta-Gamma相位幅值耦合

当检测对照受试者和缺失携带者之间的theta-gamma PAC差异时，FDR校正后无结果存在。然而，与无精神病的缺失携带者相比，精神病缺失携带者表现出一种感觉区gamma频段振幅调制降低的模式，而扣带回皮层的调制增加（图5）。在缺失型精神病患者中，右侧听觉皮层和左右额上回之间存在PAC降低，在三角部(左：p=0.04；右：p=0.03)、右岛盖部(p=0.01)、左侧颞上回(STG) (p=0.01)；左听觉皮层与边缘上回之间(左：p=0.001；右：p=0.01)；丘脑与右侧腹部之间(p=0.04)和左侧颞回之间(p=0.002)。

图5 22q11.2缺失携带者有无精神病的相幅耦合分析结果

左边是有精神病和没有精神病的缺失携带者之间的t值矩阵，在与任务相关的gamma波(y轴)增加的感兴趣区域和与任务相关的theta波(x轴)增加的感兴趣区域之间进行比较。对于精神病缺失携带者，冷色对应低耦合，暖色对应高耦合。具有统计学意义的结果用星号标记。在右侧，脑图显示精神障碍的缺失携带者的相位振幅耦合显著降低(上)和增加(下)。AC=听觉皮层；ACC=前扣带皮层；L=左；Pop=岛盖部；PTr=三角部；PCC=后扣带皮层；R=右；ROIs=兴趣区；SFG=额上回；SMG=边缘上回；STG=颞回；Thal=丘脑。

5. 有无精神病缺失携带者的大脑区域体积容量差异

此外，我们还研究了在gamma频段反应降低的大脑区域(即听觉皮层、ACC、PCC和丘脑)，非精神病缺失携带者与精神病患者之间是否存在体积差异。在右听觉皮层(p=0.005)、ACC (p=0.03)和PCC (p=0.04)患有精神病的缺失携带者中发现有统计学意义的较低容量。此外，平均gamma功率(0-1.5s)与听觉皮层体积(p=0.02)之间存在相关性。

6.听觉事件相关电位

由于早期听觉gamma反应与早期诱发电位(如P50反应)相吻合，而在22q11DS中，P50反应被证实增加，我们进行了ERPs分析，以解开gamma反应的真正贡献。具体来说，我们像之前的研究一样，用Cartool软件对0 -250ms的听觉刺激后的多通道听觉诱发电位进行了全面分析。我们比较了两组间在每个时间点的GFP。采用了地形方差分析(TANOVA)，结果发现两组间差异无统计学意义。因此，在特定频段观察到的差异不能完全归因于erp。

7.抗精神病药物的使用和智商得分等混杂因素

此外，我们还检测了抗精神病药物的使用和智商得分等混杂因素是否会影响缺失携带者的ASSR。低智商缺失携带者被定义为智商低于组平均水平(即74)的受试者，其余缺失携带者被认为具有高智商。我们没有发现在服用抗精神病药物的缺失携带者和未服用抗精神病药物的缺失携带者之间，以及在低智商和高智商缺失携带者之间有任何显著的统计学差异。最后一个结果与之前的研究一致，没有发现智商对22q11DS个体的ASSR有显著影响。

8.讨论

我们发现，与对照组相比，22q11.2缺失携带者的gamma频段反应持续降低，而精神病症状的缺失携带者的振荡反应和远距离沟通异常更为严重。此外，据我们所知，这项研究首次表明，在有精神病遗传风险的个体中，gamma频段反应缺乏与年龄相关的增加。

22q11DS个体Gamma和Theta反应降低我们证实了先前观察到在听觉任务下22q11DS的个体降低gamma频段反应和相位同步，还发现theta功率下降。具体来说，虽然持续的稳态反应受到损害，但缺失携带者的早期gamma频段反应相对保留，源分析使我们能够定位在听觉皮层、丘脑、ACC和PCC中减少的gamma频段反应。这些区域的参与与先前旨在识别ASSR潜在的大脑区域的研究一致。

另一方面，theta响应的差异仅限于刺激后的前0.5秒但分布广发，包括前额叶皮层、侧顶叶皮层、颞叶和枕叶区域。有趣的是，theta和gamma被认为是神经编码方案的一部分，gamma振荡被嵌套到theta中，以促进遥远区域间神经活动的整合。由于theta振荡减少的许多区域属于注意力网络，我们测试了是否有一个减少的PAC，其区域表现出较低的gamma响应，这可能表明在gamma范围内调制远程计算的失败。然而，在计算PAC时，我们没有强调对照受试者和缺失携带者之间的显著差异。

总的来说，22q11.2缺失携带者在gamma和theta波段表现出选择性振荡异常，造成远程协调的破坏。这些发现增加了越来越多的文献，声称存在一种强大的ARRS遗传基质。

精神疾病缺失携带者局部和长程协调中断与之前的研究显示在有精神病临床风险的个体中存在ASSR缺陷一致，我们发现在有精神病症状的缺失携带者组中gamma频段反应和相位同步进一步降低。有趣的是，与没有精神病的基因缺失携带者相比，gamma频段反应的减少在早期潜伏期中尤为显著，证实了先前研究中观察到的从临床前阶段持续稳定状态反应的选择性下降到出现精神病发作后gamma反应的更全面损害的进展。

通过PAC分析，我们还发现在有精神病症状的缺失携带者中，前额叶theta对听觉皮层和丘脑的gamma反应的调制降低，而对扣带皮层的调制增加。听觉皮层自上而下协调的效率较低，自上而下的控制能力受损可能部分解释了在感知过程中不能有效地招募听觉网络，以及在没有外部刺激的情况下倾向于激活它，这通常在幻听中观察到。

有趣的是，之前的研究表明，缺失携带者出现幻觉时体积下降最早的脑区位于听觉通路(即丘脑内侧膝状核和颞上回)。体积分析显示，在精神病缺失携带者中，表现出gamma频段反应降低的脑区体积也较低，这与听觉皮层体积损失和gamma反应受损有关。这些发现强调了观察到的功能缺陷和22q11DS的大脑结构之间的联系，暗示了一种共同的潜在环路功能障碍。然而，异常的同步网络活动是否影响了灰质成熟过程或灰质萎缩导致突触连接减少，决定了gamma反应的受损仍不清楚。听觉系统的早期发育异常，加上自上而下控制的减少，可能因此在22q11DS的幻觉现象的出现中发挥了关键作用。

综上所述，这些发现表明，虽然没有精神病的缺失携带者可以正常地激活长程通讯——可能允许对低效率的局部gamma反应进行补偿——但在精神病的缺失携带者中，大规模网络的额外破坏可能会导致更严重的脑振荡和内部缺陷幻觉。

发展的轨迹

我们进一步探索了大脑振荡是如何在整个发育过程中进化的。与之前的研究一致，健康对照组受试者的gamma频段反应从童年到成年都有所增加，主要发生在青春期和成年期之间。然而，在不同的发育阶段，缺失携带者没有显著差异，这可能表明青春期缺乏成熟。

人们普遍认为，青春期是大脑成熟的关键发育时期，涉及到gamma频段振荡产生的环路机制的修改，如PVIs和谷氨酸n-甲基-d-天冬氨酸受体(NMDARs)，从而提高了信息处理的时空精度。对22q11DS小鼠模型的研究表明，在青春期PVIs出现可逆功能损伤，随后PVIs活动长期受损，在成年期gamma频段反应受损。类似地，我们的结果支持了这样一个假设，即在青春期晚期，支持人类gamma频段振荡成熟的神经回路存在发育障碍。

然而，精神障碍的出现通常发生在青春期后期。因此，有人认为，对精神疾病，特别是精神病的易感性，可能根源于青春期通常发生的主要大脑变化的加剧。在我们的研究中，我们观察到有精神病症状的缺失携带者在gamma频段反应上进一步下降，并且在前额叶自上而下控制下局部gamma振荡的额外解耦合。与精神分裂症的谷氨酸假说一致，一些证据表明，观察到的远程通信中断可能依赖于NMDAR功能低下，而NMDAR功能低下反过来又会通过降低谷氨酸驱动而导致PVI功能改变。

因此，缺失携带者的发展轨迹的分歧可能导致一个群体发展为弹性机制，而另一个群体发展为精神病表型。事实上，尽管许多途径可能独立导致这种偏离，包括通过NMDARs阻断上游信号，PVIs的异常成熟可能是一个关键的转折点。与这一观点一致的是，PVIs的髓鞘形成被认为构成了精神障碍的病理生理汇聚位点。此外，类似精神分裂症的缺陷——包括认知障碍和潜在的神经同步受损——只有在青春期后期相应的关键时期，PVIs的化学遗传激活才能挽救，进一步支持了PVIs成熟、高频振荡、和精神病之间存在直接联系。

局限性

我们必须承认我们研究的几个局限性。首先，我们报告的是横断面数据，所以我们关于发展轨迹的结果应该得到纵向研究的证实。第二，抗精神病治疗与智商可能是混淆因素。然而，在我们的探索性分析中，我们没有发现服用和未服用抗精神病药物以及智商得分高低的个体之间的gamma带反应有任何差异。第三，先前探索PAC机制在听觉加工中的研究没有发现精神分裂症患者的显著异常；然而，这种PAC中断是在要求更高的任务环境中发现的。一种可能的解释是，患有22q11DS的人，有一个基本的认知功能障碍，更有可能显示一个较低的阈值破坏长程同步（就是很容易就坏了），即使在相对轻松的任务。未来在这一人群中采用不同范式（变换任务难度看看在哪一阈值附近PAC的中断）的研究应该能回答这个问题。

9.结论

在这项研究中，我们发现在青春期和成年期之间的过渡阶段gamma频段反应缺乏与年龄相关的增加，这表明22q11.2缺失携带者存在发育障碍。最终支持精神病症状的个体经历了进一步的gamma频段反应降低和theta自上而下控制gamma活动的中断。另一方面，在没有出现精神病症状的缺失携带者中，相对保留的长程协调和早期潜伏期gamma频段反应可能代表了一种可用于治疗目的的神经弹性特征。因此，我们的研究结果有助于识别潜在的靶点和人类干预的关键发育窗口，与小鼠模型的研究一致。鉴于作用于谷氨酸和多巴胺能系统的分子已被证明能有效调节gamma反应，一种方法可以考虑对有精神病风险的个体进行早期药物干预。另外，考虑到精神缺失载体经历了远程同步的中断，互补的非侵入性策略，如经颅交流电刺激可能被用来恢复遥远的大脑区域之间的通信。