复杂大脑网络的结构和功能

越来越多的理论和实证研究从网络角度探讨了人脑的功能。通过开发新的成像采集方法，开发图论和动力系统的新工具，使大脑网络的分析变得可行。本文调查了其中一些方法学进展，并总结了最近关于结构和功能脑网络的发现。对结构连接组的研究表明，几个模块或网络社区通过枢纽（hub）区域相互连接，介导模块之间的通信过程。最近的网络分析表明，网络hubs形成了一个紧密相连的集体，称为“富人俱乐部（rich club）”，位于吸引和分散信号流的中心位置。与此同时，静息和任务诱发神经活动的记录揭示了不同的静息态网络，这些网络有助于不同认知领域的功能。网络方法越来越多地应用于临床环境，并讨论了它们对阐明大脑和精神障碍的神经基质的前景。本文发表在Dialogues in Clinical Neuroscience杂志。

1. 引言

神经系统是相互连接的神经元网络的想法在神经科学中有着悠久而辉煌的历史。对大脑细胞结构、细胞回路和长距离纤维系统的解剖学研究已经产生了大量关于大脑结构组织的详细信息。研究者们持续追求以不断提高的准确性和分辨率绘制人脑复杂网络，这些研究最近向新的方向扩展。非侵入性神经成像的技术发展为研究人脑的结构和功能开辟了新的途径。这些进步越来越多地与强大的网络建模工具相结合，这些工具是在更广泛的研究过程中开发的，以了解复杂系统的结构和动态。最近神经科学和网络科学的融合为从复杂系统的角度接近大脑功能开辟了许多新的机会。本综述旨在作为当前绘制和建模人脑网络的研究工作的入门，其长期目标是了解大脑的功能如何取决于其网络架构。

应用于人脑的现代无创成像技术允许以近毫米的分辨率绘制解剖区域及其相互连接的途径。由此产生的大规模网络提供了大脑结构连接的全面描述，也称为人类连接组。连接组基本上包括大脑结构连接的完整图谱。这些结构连接塑造了大规模的神经元动力学，这些动力学可以捕获为功能连接和效应性连接的模式。功能连通性描述了区域间动态相互作用的统计模式，也称为“功能网络”，而效应性连通性则试图辨别因果影响的网络。功能网络可以用各种神经成像或电生理记录方法测量，它们在连接组的结构网络中展开，而大脑在刺激或任务诱发的扰动过程中是内源性活跃的（或“静息”）。

创建结构或功能连接的映射带来了提取网络组织的相关或重要方面的挑战，而这一挑战可以通过应用现代网络建模和分析工具来解决。这些现代网络方法如何丰富了我们对大脑功能的理解是本文的主题。第一部分将概述分析大脑网络数据的主要定量方法。以下部分将重点介绍目前针对绘制人脑网络的努力，重点是通过扩散成像和纤维束成像（tractography）提供的结构网络。然后，本文转向将结构网络与正在进行的和诱发的大脑动力学联系起来的重要问题。最后，本文研究了使用网络方法的最新技术，旨在揭示连通性在大脑和精神障碍中的作用。本文最后简要回顾了网络方法在理解健康和患病大脑功能方面的未来前景。

2. 网络科学的工具和方法

大脑网络可以从解剖学或生理学观察中得出，分别产生结构和功能网络。在解释大脑网络数据集时，重要的是要尊重这一基本区别。

结构连接：描述了连接一组神经元素的解剖连接。在人脑的尺度上，这些连接通常是指连接皮质和皮质下区域的白质投影。这种结构连接被认为在较短的时间尺度（从秒到分钟）上相对稳定，但在较长的时间尺度（数小时到数天）上可能会受到可塑性经验依赖性变化的影响。在人类神经影像学研究中，结构性大脑连接通常被测量为一组无向连接，因为目前无法辨别投影的方向性。

功能连接：通常来自时间序列观测，并描述了神经元素之间的统计依赖模式。时间序列数据可以使用多种技术获得，包括脑电图（electroencephalography, EEG），脑磁图（magnetoencephalography, MEG）和功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI），并且可以以多种方式计算，包括互相关，互信息或谱相干性。虽然两个神经元素之间存在统计关系通常被视为功能耦合的标志，但必须注意的是，这种耦合的存在并不意味着因果关系。功能连接是高度时间依赖性的，通常在几十或几百毫秒内发生变化，因为功能连接不断受到感官刺激和任务环境的调节。即使使用以慢采样速率（如fMRI）操作的技术进行测量，功能连接也可能表现出非平稳的波动。

效应性连接：代表了第三种，也是越来越重要的表示和分析大脑网络的模式。效应性连接试图捕获神经元素之间的定向因果效应网络。因此，它代表了一个生成和机械模型，该模型考虑了观察到的数据，使用客观标准（如模型证据）从一系列可能的模型中选择。该领域的最新发展包括“网络发现”方法，该方法涉及图形模型的识别，以实现最能解释经验数据的效应性连接。虽然效应性连通性对未来有很大的希望，但目前大多数关于大脑网络的研究仍然是在结构或功能连通性数据集上进行的，因此这两种连通性模式将成为本综述的主要焦点。

在图论的形式框架内，图或网络由一组节点（神经元素）和边（它们的相互连接）组成。从人脑记录的结构和/或功能性大脑连接数据可以通过遵循几个步骤处理成网络形式，从网络节点和边的定义开始(图 1)。这第一步是得出大脑网络的紧凑而有意义的描述的基础。节点通常根据解剖学边界或标记对皮质和皮质下灰质区域进行分割得到，或者通过将随机分割（parcellation）定义为均匀间隔和大小的体素簇来推导出来。一旦定义了节点，就可以估计其结构或功能耦合，然后可以将所有成对耦合的全集聚合到连接矩阵中。为了消除不一致或弱的相互作用，连接矩阵可以对多次成像或单个被试进行平均，或者进行阈值处理。

图1 从大脑测量和记录中提取大脑网络。基本工作流程遵循四个主要步骤。

(1) 网络节点的定义，或者通过将脑体积分割成结构或功能一致的区域（左），或者基于传感器和/或记录位点的放置（右）；

(2) 网络连接边的定义，或者通过从结构或扩散成像数据中估计结构连接（左），或者通过将时间序列数据处理成表达统计依赖性的“功能连接边”（右）；

(3) 网络构建，通过将节点和边聚合成表示结构（左）或功能网络（右）的连接矩阵。

由此产生的网络可以用网络科学的工具和方法进行检查。一种方法是基于图论的，它提供了一系列工具来检测、分析和可视化网络架构。有许多图论的方法在神经科学中的应用。任何图论分析的一个重要部分是将从经验网络获得的度量与表示“原假设（null hypothesis）”的适当配置的网络总体进行比较。常用的随机空模型是通过随机化网络的全局拓扑，同时保留本地节点统计信息（最重要的是图形的节点度序列）来生成的。

图 2说明了广泛用于人脑网络研究的图形测量的一系列图。根据他们提供的见解，它们可以被分类为报告隔离（segregation）、整合（integration）和影响（influence）方面的方法。Segregation（或专业化specialization）是指网络元素形成独立集团或集群的程度。Integration是指整个网络相互连接和交换信息的能力。Influence度量报告了单个节点或边在网络中的嵌入方式，以及它们对网络结构完整性和信息流的贡献程度。

图2 基本网络指标。出于说明目的，网络度量在一个具有 12 个节点和 23 条边的简单无向图中进行了演示。

(A) 节点度指连接到给定节点的边数。

(B) 聚类系数表示节点的拓扑邻居之间相互连接的程度。考虑共有六个邻居的“高聚类”。这些邻居保持 15 个可能的边中的 8 个，这导致聚类系数为 0.53。另一个节点被标记为“低聚类”，因为它的 5 个邻居只有一个相互连接。

(C) 网络可以唯一地分解为主题（motifs）的子图。该图显示了两个不同类别的无向三节点motifs的两个示例。

(D) 最短路径长度对应于两个节点之间的（拓扑[topological]而不是度量[metric]）距离。在这里，两个节点 A 和 B 分三步相互连接，最短路径穿过两个中间节点（此处以灰色显示）。

(E) 此处显示的示例网络可以分解为两个主要集群或模块，它们由单个枢纽（hub）节点互连。

Segregation的一个重要度量是给定节点的聚类系数，实质上是测量节点的拓扑邻居之间的连接密度。如果这些邻居密集地相互联系，它们可以说是一个集群或集团，它们很可能共享专门的信息。所有节点上的聚类系数的平均值是网络的聚类系数，通常用作网络级别segregation的全局指标。本地（即拓扑连接的）网络节点集内连接的另一个方面是通过分析网络主题（motifs）提供的，构成整个网络的子图或“构建块（building blocks）”。每个网络都可以唯一地分解成一组给定大小的motif，并且不同motif的分布可以揭示相对于适当的零模型，哪些子图比预期的更频繁地出现。

Integration度量通常基于通信路径的概念及其路径长度。路径是将两个节点彼此连接起来的任何唯一边序列，其长度由步数（在二进制图中）或边长之和（在加权图中）给出。每对节点之间最短路径的长度对应于它们的距离（通常也称为“最短路径长度”），整个网络中所有距离的全局平均值称为网络的特征路径长度。与此度量密切相关的是全局网络效率，它被计算为所有距离的逆的平均值。人们可以很容易地看到，完全连接的网络的全局效率将是最大的（等于1），而完全断开连接的网络的全球效率将是最小的（等于零）。较短的路径长度可促进功能集成，因为它们允许以很少的中间步骤进行通信，从而最大限度地减少噪声或信号衰减的影响。

Influence度量试图量化给定节点或边对网络结构完整性或功能性能的“重要性”。最简单的影响指数是节点度，在许多（但不是全部）情况下，节点度将与其他更复杂的影响度量高度相关。其中许多措施捕获了网络元素的“中心性”，例如表示为通过每个节点或边的短通信路径的数量。这种“介数中心性（betweenness centrality）”的度量与通信过程有关，但也经常被发现与相关的“接近度（closeness）”度量高度相关，closeness量化每个节点与网络其余部分的接近程度。另一类influence度量是基于节点或边删除对短通信路径或网络动态的影响。例如，脆弱性（vulnerability）衡量的是由于删除单个节点或边而导致的全局效率的降低（或在某些情况下，提高）。网络中最核心或最有影响力的节点通常被称为“枢纽（hubs）”，但应该注意的是，没有独特的方法来检测这些hubs与图论工具。相反，在尝试识别hub节点时，应结合使用多种influence度量（例如，度，介数，脆弱性）。

虽然隔离（segregation）、整合（integration）和影响（influence）的度量可以从不同的角度表达网络的结构特征，但最近在描述网络社区或模块方面的发展可能会将这些不同的观点统一为一个更连贯的解释，说明给定的网络如何分解为模块（隔离），这些模块如何互连（整合），以及哪些节点或边对于将模块连接在一起很重要（影响）。社区（community）检测是网络科学中一个非常活跃的领域。许多新的社区检测技术已经在结构和功能性大脑网络的分析中得到了应用。最常用的社区检测算法之一是基于纽曼的Q指标，再加上高效的优化方法。另一种称为信息地图（Infomap）的方法根据扩散随机游走模型识别社区，基本上利用了模块化网络限制社区之间扩散的事实。相比之下，Q指标基本上捕获了实际遇到的模块内连接密度与基于相应随机模型的预期之间的差异，随机模型给定网络的特定分区为模块。由于组合学使得检查所有可能的模块分区不切实际，因此需要一种优化算法来识别 Q 指标最大化的单个分区。

近年来出现了几个方法学问题，这些问题影响了社区检测在大脑网络中的执行方式，特别是在描述功能连接的网络中(图 3)。第一个问题涉及将功能网络阈值化为仅保留一小部分（通常小于10%）最强功能连接的普遍做法。此外，剩余的连接随后被设置为单位强度，从而产生一个非常稀疏的二进制网络，然后对其进行标准图形分析。由于阈值的适当值是一个自由且完全不确定的参数，因此大多数从业者在广泛的范围内改变阈值，然后计算和比较结果网络的图形指标。阈值功能网络的做法有两个直接后果，一个是更稀疏的拓扑结构，然后往往会导致越来越多的独立集群或模块，另一个是丢弃所有（甚至是强）负相关的拓扑。虽然静息态fMRI的负相关性状态仍然存在争议，但是两个节点之间存在反相关确实提供了有关其社区成员的信息。基于这个想法，已经提出了Q指标的变体和其他考虑网络完整权重分布的相关度量。这些新指标也可以应用于功能网络，无论其密度如何（包括完全连接的网络），从而完全消除了阈值的需要。

图3 功能连通性分析中的方法问题。面板 (B) 和 (C) 说明了阈值化和二值化的效果。面板 (D) 到 (G) 说明了模块化中退化解决方案的问题。

(A) 作为“1000 个功能连接组”数据集 (F1000) 的一部分，通过在全球 18 个成像中心对大约 1000 多名参与者进行平均成像而生成的全脑功能连接矩阵。节点根据哈佛-牛津模板（Havard-Oxford Atlas）排列（包括 112 个皮质和皮质下区域）。

(B) 在应用仅保留所有连接的前 10% 的阈值后，与 (A) 中所示相同的矩阵。其余连接已二值化（设置为统一强度；黑色方块）。

(C) 根据模块对节点进行优化划分和重新排列。共找到五个模块，大部分二进制连接都安排在这些模块内。

(D) 与 (A) 相同的矩阵，经过优化模块化但没有阈值处理。确定了四个模块，最大 Q = 0.4958。

(E) 与 (D) 中相同的矩阵，但模块以块结构表示。

(F) 模块化优化算法的多种应用（此处为 1 000）产生了许多独特的解决方案（此处为 47），这些解决方案以共识矩阵（consensus matrix）的形式显示。不同的灰度水平是指每个节点对被放入同一模块的次数。虽然第一个模块在几乎所有解决方案中看起来都完好无损，但最后两个模块显示出复杂的共识结构，表明它们紧密相连。

(G) 找到的 47 个独特的个体解中的三个，其值为 Q = 0.4844、Q = 0.4820 和 Q = 0.4778（从左到右）。请注意，最后两个模块已加入第三个示例，并且模块 1 在所有三个解决方案中保持不变。

第二个问题与给定成本或质量指标（如纽曼Q）的模块划分优化有关。对各种现实世界网络的研究表明，识别单个最优分区不仅在计算上很困难，而且许多真实网络可以通过许多不同或“退化（degenerate）”的方式在接近最优的级别上进行分区。聚合这些退化解决方案可以提供给定节点对与相同或不同模块相关联的鲁棒性的其他信息。这个想法已经进一步发展成一种称为“共识聚类（consensus clustering）”的定量方法。共识聚类尚未广泛应用于大脑网络，但它可能很快就会成为一个有用的工具，因为它提供了有关单个神经元素与其“家庭社区”的强度的信息。一个有吸引力的假设是，通常具有弱从属关系的元素可能作为交叉连接不同社区的hub节点，承担功能角色。本文接下来的三个部分将回顾我们目前对结构大脑网络架构的了解，结构网络在静息和任务条件下如何与功能网络相关，以及通过将网络方法应用于临床问题可以学到什么。

3.绘制人脑的网络结构

由于大多数经典解剖学方法（如纤维束追踪）的侵入性，这些方法不能应用于单个大脑的大样本，并且它们不能在体内应用，因此使得在人群中进行纤维追踪研究并将结构网络特征与大脑动力学或行为联系起来几乎是不可能的。纤维追踪对于研究动物模型中的解剖学联系具有重要作用，特别是在非人类灵长类动物中，它对于验证从无创成像技术中获得的解剖学数据至关重要。在已经进行这种验证的范围内，有迹象表明，通过无创成像鉴定的大多数投影在经典解剖学描述的白质束（fascicles）中具有对应物。

大多数关于人脑连接组学的研究都是通过弥散MRI和纤维追踪图（tractography）的数据绘制结构连接来进行的(图4)。扩散MRI和纤维造影通过测量生物组织内水或其他小分子的扩散各向异性，推断穿过大脑白质的有髓鞘轴突束的空间方向和轨迹。重要的是，扩散成像和纤维追踪图提供了纤维解剖学的推理和统计模型，但不能直接追踪或可视化解剖学连接。信号采集和纤维束重建的方法正在不断发展，最近在交叉纤维架构方面取得了重要进展，同时在提高纤维通路推断准确性方面出现了新算法，包括对其不确定性的估计。

图4 从成像结构大脑连接到网络指标。这三个图显示了表示解剖空间中结构连接的三种不同方式。

(A) 一套纤维追踪流线。红色、绿色和蓝色分别表示沿内侧-外侧、前-后和背-腹方向延伸的纤维。

(B) 节点（红色）和连接边（蓝色）的网络图，边宽度表示边强度，计算为连接每个节点对的流线密度。为清楚起见，仅显示最强的边。

(C) 表示节点网络度量的图，在本例中为节点介数中心性。在内侧顶叶以及扣带回和额叶皮质中发现高度中央的节点。

另一个重要的方法论发展领域涉及将纤维计数或概率聚合到连接矩阵中所产生的连接权重的生物学解释。获得白质微观结构额外测量的新方法，例如轴突直径和密度，可能有助于完善对单个长距离投影的权重、强度和传导速度的估计。

节点度（每个节点附加的连接数）是最容易得到的图形度量之一，它也是高度信息性的，整个网络中的节点度分布也是如此。在自然系统中发现的大多数（如果不是全部）复杂网络，特别是生物系统，已被证明具有广泛的分布，具有小而重要的节点混合，其保持的连接数量比大多数其他节点高得多。在人脑中，节点度似乎分布广泛，一些研究报告了节点度指数或指数截断的幂律分布。这种广泛的（非高斯，对数正态）度分布也出现在非人类灵长类动物皮层的纤维追踪研究中。

几乎所有关于人脑网络的研究都发现了小世界属性的证据，通常为高聚类系数和短路径长度，或者高局部和全局效率。小世界组织的存在表明，一方面是解剖学和功能上的隔离（以聚类和局部效率为表征），另一方面是全脑整合的能力（以短通信路径和全局效率的普遍性为表征）。大脑似乎是社会、技术、生物系统的许多不同环境中遇到的小世界网络的众多例子之一。但是，应该注意的是，小世界属性并不是对特定网络架构的唯一诊断，并且可以出现在各种连接模型中，包括随机重新布线的格子（randomly rewired lattices），模块化甚至无缩放网络。

对大脑网络的更仔细分析表明，高聚类通常是由于存在模块，或密集互连的神经元素的网络社区。这些模块是共享共同输入和输出投射的元素的集合，表现出相似的生理反应并形成一致的功能系统。最近的研究表明，结构和功能性大脑网络的模块化延伸到多个尺度，导致嵌套的“模块中的模块”的层次结构，这是在专门用于信息处理的其他网络中遇到的一种组织模式。在功能方面，模块允许在大脑区域之间快速有效地共享信息，这些区域倾向于完成共同的任务或响应，同时通过创建边界限制信息在整个网络中传播，从而实现功能专业化。为了确保跨模块的功能集成，需要专门的hub区域，通常通过其高节点度、高中心性和模块间边界的多样化连接配置文件来识别。对人类结构大脑网络的几项研究试图确定hubs，大多数研究都集中在一组区域上，包括内侧和顶上皮层的部分区域以及眶额叶，上额叶和外侧前额叶皮层中的选定区域。其中许多区域以前被描述为多模式或跨模式联合区域并表现出复杂的生理反应，跨任务的不同激活模式以及广泛的功能连接。这些生理表征与其高中心性和结构嵌入相一致，作为连接多个模块的连接hubs。

Hubs在结构网络中扮演着重要的整合角色，但直到最近，人们还不清楚它们是如何相互连接和交互的。对人类和其他物种进行的几项早期研究表明，在“枢纽综合体（hub complex）”或结构核心中，hubs倾向于密集地相互连接(图5)。其他学科的网络研究指出，存在一个“富人俱乐部（rich club）”，即一组hub区域，其相互连接的紧密度比随机情况下预测的要密集得多。富人俱乐部可能是网络架构的重要特征，因为它们为在整个网络中集成和传播信息提供了结构基质。关于富人俱乐部组织的第一份报告来自对猫大脑皮层的研究，其中发现hub区域富人俱乐部形成密集互连的核心回路，交互连接所有主要功能子系统。通过扩散成像和纤维追踪图获得的人脑结构连接拓扑的详细分析揭示了高度相互连接的hub区域的富人俱乐部，包括上额叶皮层，上顶叶皮层和楔前叶的部分区域，以及包括丘脑，海马体和部分基底神经节在内的几个皮质下区域。图论分析表明，网络上非富人俱乐部区域之间的所有短通信路径中有89%通过富人俱乐部，并且对连接富人俱乐部区域的路径的损害对网络通信的破坏性影响大于对非富人俱乐部区域之间连接的同等程度的损害。

图5 模块、核心和富人俱乐部。

(A) 由枢纽（hub）节点 (黑色) 连接的四个模块组成的示意图网络。这些hub节点对于将模块相互连接显然很重要，但它们之间的相互连接很弱。

(B) 随着模块间连接的增加，hub节点现在形成了一个密集互连的富人俱乐部，由 5 个度数为 4 或更高的节点组成。

(C) 与 (B) 相同的网络，但现在显示在核心分解之后（即迭代去除低度节点，此处以灰色显示）。此过程导致核心网络包含 4 个节点，最小度为 3。

富人俱乐部组织在随后的研究中得到了证实和扩展，重点是富人俱乐部在大脑沟通中的作用，在精神障碍中的破坏，以及它存在于非人类灵长类动物猕猴的大脑皮层中。后一项研究不仅证明了富人俱乐部组织存在于经典纤维追踪研究的区域间投射的定向网络中，而且还再次表明，富人俱乐部散布在结构和功能社区之间。猕猴富人俱乐部包含几个联合皮层区域，这些区域是人脑中发现的富人俱乐部区域的同系物（homologues）。人类连接体组织的新兴图景是一个模块化的小世界网络，其网络社区由一个相干（coherent）的子网络或hub区域的核心相互连接，这些hub区域在整个网络中的位置强烈地暗示了在全局信息流动和整合中的核心作用。这样一个结构核心或富人俱乐部对认知和行为的影响才刚刚开始被探索。

人类结构网络分析的一个新兴趋势是，不仅要参考网络拓扑（仅考虑网络的连接结构），还要参考网络的空间嵌入（还考虑节点的空间位置以及边的长度和轨迹）。这一趋势的推动者是认识到网络拓扑的许多方面都是由大脑的空间嵌入（embedding）驱动的，这给构建和维护网络的成本带来了严格的限制，包括布线长度（wiring length）和体积、用于信号传输的代谢能量以及发育机制。例如，网络表现出高聚类的倾向可能是由于网络经济性（network economy）增强，而网络经济性大多是由短投射所赋予的。事实上，结构性大脑网络的模块通常在空间上是紧凑的，成员区域位于紧密的物理距离内，并通过相对较短的投射连接起来。但是，仅靠资源保留（conservation）不足以解释大脑网络架构的各个方面。远距离投影不仅在进化上是保守的，而且在它们的扩展促进了网络性能提高的情况下得到了扩展。这些发现表明，保守型网络成本带来的好处在与网络效率要求的密切协商权衡中得到了平衡。未来的有趣问题涉及这种权衡如何在健康的人脑中实例化，以及其干扰如何导致大脑和精神障碍。

4.动态大脑网络

自从汉斯·伯杰（Hans Berger）的第一次电生理学记录以来，人们已经认识到大脑永远不会沉默，而是始终从事明显自发和内源性驱动的神经活动。虽然对内源性神经动力学的研究在人类EEG和MEG记录的研究中有着悠久而辉煌的历史，但通过fMRI获得的大脑血氧水平依赖性（blood-oxygenation-level-dependent, BOLD）信号的持续波动长期以来一直被视为“背景噪声”，被认为掩盖了刺激和任务诱发的神经反应，并作为可变性的不良来源被滤波和平均。研究发现自发BOLD信号中的结构化相关性，同时认识到，许多需要注意的任务不仅伴随着区域性激活，而且伴随着区域去激活（de-activations）的一致性模式，这为重新考虑自发的大脑活动铺平了道路，因为它具有解剖结构和生理意义。这种重新考虑开创了人类神经成像的根本范式转变，从将大脑视为“反射器官”（其反应主要由环境的瞬时需求驱动）转向一种新的观点，即认为大脑的内在动力学是其功能活动的主导特征。

在包括后扣带/楔前叶和内侧前额叶皮层在内的区域中，任务依赖性去激活导致人们认为，静息期间这些区域的活动增加构成了大脑的“默认模式”，紧随其后的是观察到，这些区域的静息态BOLD波动表现出相干的区域间功能连通性模式，构成了“默认模式网络”。其他相干的静息态网络被发现与注意力和认知控制有关，其中一些网络被发现产生负相关。与基于种子点的全脑功能连接模式揭示的特定网络的研究并行，越来越多的研究利用各种聚类、降维和网络分析技术，试图将全脑静息态fMRI记录分解为独立的成分或社区（communities）。最近的全面调查表明，静息大脑动力学可以分解成一组相对较小的“静息态网络”（resting-state networks, RSN）。其中一些网络由初级区域组成，这些区域根据其任务诱发的反应，可以被视为感觉或运动网络，而其他网络，如默认模式网络，背侧/腹侧注意网络和额顶网络，由对更复杂的多模态刺激和任务表现出广泛反应的区域集组成。

尽管“静息态”在认知上不受约束（这个问题曾经引起其与大脑功能相关性的讨论），静息态大脑波动和静息态网络在不同受试者、不同扫描会话、不同成像中心之间形成大致一致的拓扑模式。虽然这些模式的全局排列在全局状态转换期间（如醒来和睡觉或其他意识状态）基本保持不变，但一些功能连接表现出经验依赖性的修改，例如特定于感觉运动训练的响应。RSNs不是人类独有的，在猕猴和啮齿动物的大脑中也有描述。

RSN地形图的可重复性强烈表明大脑结构连接模式（连接组）的解剖学基础。这一想法在神经计算模型中进行了探索，该模型指出了区域间投影的解剖耦合矩阵与该耦合矩阵中展开的自发神经动力学产生的功能连接的新兴模式之间的关系。对非人类灵长类动物的实证研究表明，通过纤维追踪研究绘制的解剖学投影与静息态功能连接之间存在显著重叠。在同一组参与者中进行的弥散成像/追踪图和静息态fMRI研究也记录了结构和功能连接之间的强大统计关系(图6)。其他研究检查了与功能性RSN相关的解剖学连接，表明功能上相干的网络是由解剖学投影连接的。对结构和功能连通性的更详细的网络分析表明，虽然功能连通性反映了底层的结构网络，但结构和功能连接之间的关系是不平凡且复杂的。例如，在未通过直接结构投影连接的成对区域中观察到许多强功能连接。网络模型强烈表明，所有功能连接都反映了沿着许多路径通过网络传播的众多动态影响的组合，其中大多数是采取多个中间步骤的间接路径。

图6结构与功能连接的关系。这里显示的所有数据都代表大脑皮层的右半球（超过5名参与者的平均）。

(A)结构连接（Structural connectivity, SC矩阵，连接边权重重新采样到高斯分布。

(B）经验静息态功能连接(FCemp)，表示为fMRI时间序列的Pearson相关性（平均每个参与者两次运行，总共35分钟）

(C)使用神经质量模型获得的模拟功能连接(FCsim)（8分钟模拟时间的8次运行的平均值）。

(D) SC和FCemp之间的相关性(R = 0.57)。

(E) SC和FCsim之间的相关性(R = 0.51)。

(F) FCemp和FCsim之间的相关性(R = 0.46)。相关图以红色显示回归线，并在面板(D)和(E)中的结构连接节点对以及面板(F)中的所有节点对上计算。

将动态大脑波动组织成RSN的解剖学基础与某些观点相容，即RSN代表由于任务诱发活动期间的共同激活和共同招募（common recruitment）的历史而导致连接加强和减弱。该提案表明，休息期间表达的功能连通性模式概括了在许多任务中表达的共激活模式，区域之间的强度通过类似于Hebbian可塑性的机制进行了修改。这种可塑性机制进一步塑造和形成了底层解剖基质的效率，其本质是定制RSN配置以反映个人的历史和经验。事实上，任务诱发的共激活模式与在静息大脑中观察到的功能连接密切相关，这支持这样一种观点，即静息大脑循环或排练共同激活的模式，这些模式在其他时候是有目的地部署的，以响应不同的刺激和任务环境。这种排练（rehearsal）或概括（recapitulation）的想法意味着自发的大脑活动在时间尺度上显示出细粒度的时间结构，这些时间尺度比静息态功能连接采样稳定和显现一致模式通常需要的几分钟要短得多。

“静息态”与其说是一种状态，不如说是一种动态时空模式，这种观点最初是在静息大脑活动的计算模型中遇到和探索的。在每个皮质区域产生的固有的不规则和混沌动力学导致其跨区域耦合的波动，这种波动跨越多个时间尺度，包括几秒钟到几分钟内耦合强度的缓慢变化。即使在没有任何内源性或外源性驱动的情况下，这些缓慢的变化也会发生。这些发现已经在一系列计算研究中得到证实和扩展，揭示了噪声和动态不稳定性在诱导静息大脑活动的自发波动中的关键作用。一个新兴的理论思想是网络状态的“功能库”，在噪声驱动的内源性神经活动过程中不断重新审视（revisit）和排练。

根据这些计算观察结果，最近在人类，猕猴和大鼠大脑中进行的实证研究已经表明，远程大脑区域之间的功能耦合确实可以表现出耦合强度的非平稳性，表现为功能连接的缓慢变化，因此造成功能网络拓扑随时间变化。这些慢速网络动力学与认知过程的关系，它们与用EEG和MEG测量的同步模式中更快的非平稳性的关系，以及它们对临床研究的潜在意义仍有待探索。在过去几年中，对大脑结构连接以及静息或任务诱发功能连接的网络研究为大脑组织和整合功能提供了丰富的见解。越来越多的网络参数来表征健康参与者队列内的发育模式和个体差异模式。个体网络差异的映射是人类连接组项目的主要目标，其目的是一方面绘制网络结构和动力学之间的关系，另一方面绘制遗传性，行为和基因组变异的模式。这些研究将首次允许构建整个人群中网络组织变异范围的概述。在最近和正在进行的越来越多的大脑网络研究中已经追求的一个重要的额外步骤是识别大脑和精神障碍的网络相关性。

5.临床应用

到目前为止，本文的重点是网络方法如何成为理解和表征完整健康大脑的结构和功能的有用工具。然而，人类连接组学的一个主要承诺是，它将导致对大脑和精神障碍背后的生物基质的更深入理解，包括他们的遗传基础。人类连接组学的主要目的是绘制结构大脑连接的模式，并揭示它们与新兴的大脑动力学模式的关系。大脑区域之间的相互作用受损已被证明与几乎所有的大脑和精神障碍以及脑损伤和恢复有关。对患病和受损大脑中网络组织障碍的全面治疗超出了本综述的范围。最近的精神分裂症研究提供了一个启发性的例子，说明连通性研究如何开始阐明疾病过程。

精神分裂症是一种严重的和部分可遗传的精神障碍，其特征在于许多症状，通常导致认知和心理功能的几个领域的整合丧失，并影响社会互动，情感和思维过程。自从Eugen Bleuler创造了“精神分裂症”这个词以来，他指出这种疾病似乎打断了“指导我们思维的数千条联想线索”。这种情况被认为涉及大脑连接的干扰或“断开”。这种疾病现在更普遍地被认为与“失连接”有关，而不是涉及连接的网络丧失，“失连接”是不同大脑区域之间连接的异常模式，可能涉及通路的加强和减弱，并导致功能整合的改变。近年来，许多部署全系列电生理学和成像技术的研究已经记录了整个系统以及地形上特定的结构和功能性大脑连接的破坏。在不断被发现受到干扰的结构途径中包括连接额叶和颞叶部分的连接。在工作记忆任务过程中对对照组和精神分裂症患者的效应性连接进行的研究还揭示了顶叶和前额叶区域之间效应性连接的选择性损伤。

除了对单个区域或通路的研究之外，许多全脑连接分析已经证明精神分裂症与扩展大脑网络的破坏有关。精神分裂症患者的静息态fMRI分析表明，在精神分裂症患者中，默认模式网络内的功能连接受到选择性干扰。其他研究显示，功能性失连接存在区域特异性但普遍存在，例如，涉及背外侧前额叶皮层与大脑其他区域的较强和较弱的耦合，以及参与认知控制的RSNs成分之间的功能连接选择性受损。弥散MRI显示，涉及额叶和颞叶脑区的连接缺陷导致典型脑hubs的中心性降低和集成网络架构的中心性降低。另一项研究还发现，精神分裂症患者的结构连通性降低，以及hub区域中心性紊乱，例如内侧额叶和左颞叶。这两项研究都指出了全脑网络效率的降低，这是功能整合受损的潜在指标。最近，对结构性大脑连接的网络分析显示，形成大脑富人俱乐部（高度连接和密集连接节点的集合）的交联区域的通路有选择性干扰。鉴于其在大脑沟通中的核心作用，富人俱乐部连接的损伤可能表现为神经处理过程的整合功能障碍。

大多数常见脑和精神疾病的遗传基础的复杂性及其明显的表型异质性，使任何将遗传风险因素映射到临床疾病的系统性尝试都大大复杂化，甚至阻碍了它们基于生物学标准的客观表征。有人提出，对中间表型（intermediate phenotype）的研究占据遗传学和临床表型之间的中间位置，可能代表了一种有希望的前进方向(图7)。中间表型可以允许将异质表型客观地分类为更连贯的亚组，从而可以更好地了解哪些遗传或其他生物学因素参与每个亚组的疾病机制。连接组及其内源性和任务驱动的动力学是中间表型的有吸引力的候选者，因为它代表了多种遗传和环境因素的汇合点，同时也提供了大量潜在的“生物标志物”或探针，这些“生物标志物”或探针已被证明在表征大脑的疾病状态方面具有价值。随着大脑网络方法的不断成熟，可以预期，许多工作将集中在开发网络措施上，以表征大脑结构和功能的健康异常变化。这些措施可能有助于确定与遗传和环境疾病机制相关的因素，它们还可以作为更客观地诊断和预测有效治疗方案的潜在生物标志物。通过绘制大量健康参与者的网络架构变化来了解疾病状态的潜力很大，这是人类连接组项目的主要目标。了解变异性的“正常”范围将深入了解疾病表型的差异。有人认为，大脑和精神障碍（实际上是许多常见的人类疾病）代表了与健康的定量偏差，而不是质量上的偏差。似乎许多常见疾病，包括影响大脑和心灵的疾病，不是由单一遗传因素的存在与否引起的，而是通过积累由众多遗传变异引起的小影响来表现的，因此代表了形成其他连续表型分布的极端的定量性状。大脑网络的各种测量如何与这些表型特征相关，在很大程度上仍然是未知的。随着更多关于健康和患病大脑网络架构的数据变得可用，将有可能测试一个有趣的想法，即连接度量可以定义对常见精神障碍进行分类和相互关联的新方法。

图7 连接组作为中间表型的一个例子。

该示意图说明了从分子到行为尺度的大脑表型的层次结构。沿这些尺度的变化受遗传变异和环境因素的影响。连接组学在细胞和系统层面处理结构连接和功能性大脑活动的模式。因此，连接组学侧重于遗传和环境因素融合的水平。

6.展望

大脑网络的研究仍处于起步阶段。新的分析技术和建模方法的发展，与人类神经成像领域持续的方法论改进并行，继续允许对人类结构和功能网络进行更详细的分析。事实证明，图形方法对于捕获网络在个体之间如何变化，它们如何随经验而变化，它们在人类寿命中如何进化以及为什么它们在各种大脑和精神障碍中受损是有用的。在不久的将来，一些重要的研究领域可能会集中在结构-功能关系上，从而更好地理解结构网络如何产生丰富而灵活的神经动力学。另一个有希望的领域涉及对网络动力学的分析，网络动力学是大脑网络不断变化的拓扑结构，由刺激和环境产生和调节。研究网络在早期发展过程中如何变化，可能会帮助发展绘制个人认知和行为发展轨迹的新方法。在阿尔茨海默病等神经退行性疾病的背景下，网络研究也可能被证明是重要的，这有助于实现开发更好的诊断和治疗方案这一尚未实现的目标。

无论未来如何，用于观察人脑结构和功能的新技术与用于研究复杂网络的新分析和建模方法的融合几乎肯定会继续为该领域带来变化。新的网络科学可能为整合从神经元到系统的所有尺度的神经系统的实证和计算研究提供急需的理论框架。在此过程中，我们可能最终会发现网络组织的原理，这些原理解释了人类大脑惊人的计算能力，灵活性和鲁棒性。

总结：

本文总结了结构和功能脑网络方面的研究，重点阐述了图论和动力学方面的网络参数，包括hub、rich club等参数。本文有助于研究者学习结构和功能网络构建方法，快速理解网络科学的相关工具、方法、相关参数概念。最后，本文阐述了网络分析在临床上的应用，重点阐述了精神分裂症的失连接。