空间：动态拼图的缺失

人们通过对脑功能连接的时间重构研究，以了解神经元群体之间的动态交互作用(如整合和分离)。区分各种动态特性是至关重要的，因为几乎所有现有的动态连通性研究都以时空动态的形式呈现。因此，功能结构空间格局的变化没有得到很好的表征。在这里，我们提出了空间、时间和时空动力学的概念，并使用这个术语对现有的方法进行分类。我们回顾了目前的空间动态连接工作，强调将空间明确地纳入动态分析可以扩展我们对大脑功能和紊乱的理解。本文发表在Trends in Cognitive Sciences杂志。

1. 功能连通性和大脑动力学

功能神经成像的基本问题是成像模式的测量如何代表各种大脑的综合功能，如听觉处理、视觉和认知。大量的工作集中在通过功能连接建模方法理解源内部和之间的相互作用，以及时间同步与认知功能的相关性。源被定义为时间同步的神经集合。每个源都可以通过其时空模式来描述，而估计的源的潜在精度在一开始就受到给定成像模态的时空分辨率的限制。源可以在不同的空间分辨率下识别，范围从小的焦点区域到空间分布的网络。一个源的空间模式表征了该源在空间上的分布，一个源的时间模式描述了它的时间活动。源也不同于节点，节点用于研究源的功能概况和它们所表示的源之间的关系。节点是一个空间局部(空间区域)，被假定包含一个源的全部或部分。

为了回答测量与脑功能之间关系的基本问题，人们开发了各种分析方法，每种方法都为功能神经成像测量提供了不同的模型。许多这些建模方法可以通过生成线性模型来解释，其中测量被建模为任何特定时间点的源的潜在空间模式(S)及其时间模式(a)的线性组合(即，公式1)：

生成线性模型已广泛应用于功能磁共振成像(fMRI)中，并得到了有关大脑和源之间关系的结果。由于大脑丰富的动态特性，人们对脑源的时间重构研究越来越感兴趣。特别是，最近使用静息状态功能磁共振成像(rsfMRI)的动态功能连通性，发现了对底层动态功能结构建模的分析方法，并利用这些方法获得的信息用于基础和临床神经科学应用。除了这些努力，也有关于血氧合水平依赖性(BOLD)信号的时间波动的哪一部分是有意义的讨论。各种性质，如非平稳和动态建模，已被应用和评估。一些研究甚至质疑BOLD信号中是否存在脑活动，认为rsfMRI估计的功能连通性波动模式大多与头部运动、样本变异性和/或非神经元波动有关。然而，任何术语和研究的有效性取决于其假设检验框架和零模型。最近，Matsui等人对这些争议进行了评估，他们在紧密头部约束和轻度麻醉的小鼠中，在高信噪比和高时间分辨率下同时监测神经元钙和自发血流动力学信号，以控制潜在的混杂因素。他们的结果为血液动力学信号中的脑动力学提供了强有力的证据。尽管如此，关于BOLD信号的这些时变特性的本质及其生物学基础、认知相关性和临床潜力、分析方法和方法学框架以及统计挑战，仍需讨论。我们将上述关于fMRI的术语和有意义的时变特性是否存在的讨论留给其他研究。在这里，我们交替使用术语“动态”和“时变”来描述与大脑活动相关的属性的时间重构。

我们在这里的重点是功能磁共振成像中源的动态特性和神经时间同步(通常称为“动态功能连接”)，但本文中提出的概念可以扩展到研究大脑动态的不同方面，在不同的空间和时间尺度上，并使用其他成像模式。早期基于任务的fMRI研究表明，fMRI测量可以捕获与任务相关的大脑活动。在同一领域，有大量的工作研究不同神经元水平的活动模式的丰富动态。了解刺激诱发和/或自发性神经元活动在中尺度上如何在大脑中传播并表现为功能连接是很重要的。有人认为，自发神经元活动的移动模式在功能连接区域之间传递信息，有助于观察到整个大脑的功能连接。

在本文的其余部分中，除非我们明确指出，否则术语“动态”指的是源的动态属性。我们强调了功能磁共振成像研究中一个被忽视但很重要的脑活动方面：脑活动的明确空间性质。我们首先定义一个统一的框架，明确地将空间和时间结合到动态分析中，目标是将大脑动态轮廓映射到一个完整的时空动态空间。通过对生成线性模型(广义生成线性模型)的扩展，我们还提供了一个示例模型。然后我们回顾了以前的工作，可以归类为空间动态方法。我们提供了具体的例子，说明我们小组的空间动态工作如何应用于精神疾病的研究。最后，我们强调了潜在的未来调查途径。

2. 空间，时间和时空动力学

术语“空间动力学”和“时间动力学”之前被引入来描述功能连接模式随时间的空间和时间特性的变化。如前一节所述，缺乏通用术语和框架导致了对该领域的缺乏和对空间动态(时变空间模式)的低估。甚至“动态”这个术语也并不总是用来描述大脑活动的特性。为了清楚地说明我们的概念和术语，我们使用了一个展示各种静态和动态模式的简单例子(图1)。如果源的空间模式或源的空间模式之间的统计依赖性随时间变化，那么大脑就是空间动态的。这包括但不限于源的大小的变化，源的形状的变化，或源在空间中的平移(图1B)。换句话说，空间动态指的是一个源的空间分布随时间的变化。相比之下，时间动态是指源的时间模式的变化或源的时间模式之间随时间的统计依赖性(时变时间模式)。时间动态通常通过二阶统计量的变化来评估，例如源之间的相关性(在图1A中显示为实线)。如果大脑同时具有空间和时间的动态特性，那么它就是时空动态的(图1C)，如果大脑既没有空间也没有时间的动态特性，则认为它是静态的(图1D)。

图1 各种动态属性的分类。

动态模式的各种类型的示例。时间和空间动态是通过评估时间活动的时变特性和源的空间模式来确定的。例如，如果源的时间活动之间的时间耦合(在这个简单的例子中用实线表示)随时间变化(A)，那么系统就是时间动态的。空间动态的一个例子可以是大小、形状的变化，或空间中源的平移(B)。如果大脑系统同时具有时空动态特性，则它是时空动态的(C)，而如果大脑不具有时空动态特性，则认为它是静态的(D)。 (E)使用提出的广义生成线性模型对不同的动态进行分类。如果一个(S)的特性随时间变化，那么大脑系统就是时间(空间)动态的。将a和S视为任意时间点的随机变量，如果a (S)的概率密度函数的相关参数随时间变化，则大脑系统是时间(空间)动态的。

为了更深入地了解这些概念，我们可以评估一个示例生成线性模型，该模型在源的空间映射中添加了时间维度(公式2):

在公式2中，空间和时间动态可以用空间模式(S)和时间模式(a)随时间的特性变化来解释。例如，空间和时间的动态行为可以分别通过a和S的概率密度函数的参数θ(t)和γ(t)进行编码和数学评估(图1E)。在该模型中，可以通过估计θ(t)来捕捉大脑的时间动态特性。例如，它的可变性可以用协方差矩阵Σθ(t)来描述。空间动态行为可以用时变γ(t)来量化。请注意，任何给定的分析方法都使用特定的模型来评估动态特性；因此，分析的结果只表明了在使用模型的假设下大脑系统的动态特性。换句话说，空间、时间和时空动力学的概念是大脑的特性，与用来评估它们的模型无关。上面的生成线性模型被用作拟议框架的一个相对直接的例子，因为它简单，在功能连接分析中经常使用，而不是捕获所有可能的方法;可以也应该提出其他模型来捕捉更复杂的空间动态关系。

3. 利用空间固定节点/种子和动态

在许多功能磁共振成像研究中，节点/种子通常作为源空间位置的代理。节点被用作功能连接性分析的初始步骤，用来标识它们对应的源，或者度量它们所表示的源之间的关系。因此，每个节点只提供一个源的良好近似。在许多情况下，节点通常称为感兴趣区域(ROI)。在基于种子的分析中，节点通常用作获取源的空间映射的点。例如，后扣带皮层(PCC)节点可以用来估计默认模式网络(DMN)的空间模式。

在图论分析中，节点用于识别源之间的关系。因此，节点A跨时间代表相同的源(功能实体)是至关重要的，否则，节点A和节点B的关系可能代表不同源之间跨时间的关系。考虑到大脑活动，使用空间固定节点的基于图和基于种子的分析的有效性会随着源随时间的空间变化而降低。在空间动力学的存在下，空间上相同的解剖位置并不会跨越时间勾勒出相同的源。因此，固定的空间节点不适合研究脑功能的空间动力学。在空间固定节点分析中观察到的时变空间模式可能来自源的空间动态特性，忽略了节点随时间表示不同源的可能性。只有当确认固定空间节点是跨所有时间点的源的良好表示的先验知识时，才能使用节点来研究(空间)动力学。当共激活模式(CAPs)等分析方法使用固定的空间节点来捕获源的不同空间模式时，考虑这一假设尤其重要，因为观测到的随时间的空间变化不能归因于单个源。因此，在本文中，使用与节点相同的解剖位置的方法不被归类为空间动力学。这一重要问题对动力学的研究产生了更广泛的影响，因为使用空间固定节点可能会导致对大脑动力学的错误估计。

表1.基于估计来源类型的现有分析方法的非综合分类

分析法	节点=源a	多种空间模式	时空动力学	参考文献
空间动态	时间动态
基于种子的分析（SBA）	否	否	否	否	[31]
独立分量分析（ICA）	是	是	否	否	[32]、[33]
共激活模式（CAP）分析b	否	是	否	否	[30]
具有固定节点/种子的动态功能连接（dFC）	否	否	否	是	[34-36]
动态功能网络连接（dFNC）分析	是	是	否	是	[37]、[38]
动态耦合图（dCM）分析c	是	是	是	否	[39]
窗口ICA/独立向量分析（SW-ICA/IVA）	是	是	是	否	[40]、[41]
受限SW-IVA	是	是	是	是	[42]
动态层次分析（dHA）	是	是	是	是	[43]

a. 将节点扩展到源的优点之一是，源具有固有的适应性，例如，对跨被试的变化。

b. 表层CAP分析不是一种空间动态的方法，但对CAP的扩展，如全脑CAP方法，可以被认为是空间动态的。

c. 在这里，我们详细介绍了以前使用的方法，但如果需要的话，其中许多方法可以用来捕获其他属性（例如SW-CAVA可以用来捕获临时的动态属性）。

4. 识别空间动态模式

在这里，我们回顾了以前的功能磁共振成像工作，可以在我们提出的空间动态框架中分类。我们将现有的工作分为三个主要类别：基于振幅的、分层的和时间分辨的分析。

4.1 基于振幅模型的空间动力学

基于振幅的框架表明，简短或瞬间稀疏的神经元事件产生由BOLD信号捕获的神经相关信息和相关的独特空间模式。因此，基于BOLD的时间序列可用于识别与神经事件相关的时间点(例如，超过阈值的时间点)及其相关的空间映射。这一概念类似于脑电图研究中的微状态概念，与自发神经元活动中观察到的共激活模式有关。

评估与每个识别事件相关的时间点的平均空间模式发现，许多体素共同激活，导致体素层面的CAP（共激活模式）。最广泛使用的CAP模型假设在每个时间点上都有一个活跃的CAP。全脑CAP方法可以被认为是对具有恒定时间模式的单一源系统的空间动态建模；因此，每个CAP表示源的一个空间模式。这种观点提供了有限的关于大脑活动的信息，而且过于简化。CAP方法的其他变体比这更进一步，例如，选择与后扣带皮层(PCC) BOLD信号有强烈联系的时间点，并基于空间相似性将它们聚类，生成突出DMN静态空间模式周围变化的空间模式。然而，这需要通过使用空间自适应种子确保种子在不同时间内表示相同的源。例如，可以使用功能性种子，同时允许种子随着时间的推移重新配置。考虑到大脑的复杂性，重要的是要考虑到大脑的源可能是共存的，并允许源的时间模式重叠。例如，Zoller等人使用创新驱动CAP (iCAP)方法来估计源的空间模式，然后利用时空回归来估计源的时间模式，同时允许它们的时间活动的时间重叠。另一个潜在的解决方案是使用改良版的全脑CAP方法，它可以更好地捕捉与每个源相关的不同空间模式。一个例子是使用层次聚类代替k-means聚类来识别脑源的空间模式。

4.2 通过层次模型捕获空间动态

另一个有趣的方向是使用大脑功能的层次模型来编码不同层次内和不同层次之间的时空动态特性。在这些模型中，将大脑功能构建为基于功能同质性的层次结构。在这些模型中，层次结构的不同级别表示对源的不同估计。较低的层次具有较高的空间粒度和功能同质性(即较高的时间同步性)，被认为涉及较低的功能复杂性。因此，层次模型的最低级别的元素，称为功能单元(FUs)，是模型中最微小的源估计。对于功能磁共振成像，功能层次只能在宏观尺度上重建，每个FU被定义为随时间高度相似的功能活动区域的模式。将FUs定义为单个体素可能对fMRI研究很有吸引力，但这种解决方案受到几个因素的限制，如计算负载、信噪比和被试间的变量。

在最近的一项研究中，作者使用了功能层次模型来捕获功能域(FDs)的空间动态模式(图2A)。每个FD由一组空间上不同但功能上联系(时间上共变)的FUs组成，这些FUs与大规模的大脑网络密切相关。研究结果表明，功能层次模型能够捕获FD的空间动态模式。FD（功能域）随时间在空间上演变，每个FD的空间模式可以总结为一组不同的、重复的、高度可复制的空间模式，称为“空间域状态”。每个FD的空间模式随着时间的推移，从强关联到完全分离。图2B显示了刚刚的例子，其中暖色和冷色代表正关联和负关联，灰色代表不同状态的FD区域的完全分离。有趣的是，随着时间的推移，不同的FDs（功能域）表现出不同水平的空间变化，这与之前一项多任务fMRI研究的结果一致，该研究调查了不同任务中预定义解剖区域之间功能连通性的变化。例如，额顶域和注意力域随时间的变化表现出最大的空间映射水平，而皮质下区域随时间的变化表现出最低的空间变化(图2B)。分层时空动态模型可能为研究大脑疾病提供新的见解，特别是这些模型非常适合检查大脑整合信息能力的变化。结果表明，SZ患者在几个FDs的空间模式(例如，皮层下、注意力和语言域)上出现了短暂的减少，FDs之间的动态状态水平相互作用发生了改变。总的来说，研究结果表明，在功能层次模型中加入空间动力学可以更好地理解宏观功能层次和大脑活动。

图2 动态层次模型。

(A)用于评估功能域(FDs)的空间动态特性的层次模型的一个示例。研究结果表明，FD随时间的推移呈空间演化趋势，每个FD的空间模式可以归纳为一组重复出现的、高度可复制的空间模式，称为空间域状态。

(B)功能域随时间的空间变化实例。

提高FUs（功能单元）的估计也可以通过增加FUs的空间粒度来实现，例如使用超高独立成分分析。另一个重要的改进是跨功能层次模型的多个级别(一个多层的、时空动态的、功能层次结构)捕获空间和时间动态。允许在不同层次的元素之间随时间推移产生短暂的关联，也将实现更现实的、基于数据的空间流动性和时空动态特性的近似值。一种可能的实现方式是允许FUs随时间推移更改其身份为FD。最后，结合盲源和图理论建模将大大提高我们对大脑功能层次的时空动态的认识。

4.3 空间动力学与时间分辨分析

在最早发表的作品中，Kiviniemi等人使用了窗口长度相对较长的滑动窗口方法(108 s)，并随着时间运行了独立的ICA(即窗口ICA)。尽管大的窗口长度可以过滤掉高频变化，但结果显示DMN的空间模式随时间的变化(图3A)。接下来，Ma等人建议使用独立矢量分析(IVA)来捕获潜在源的空间变化。IVA最大化了跨数据集的底层源之间的独立性，同时也考虑了数据集之间每个源的依赖性。通过将来自每个时间窗口的数据作为IVA的独立数据集，Ma等人能够捕捉到每个数据源跨时间窗口和被试的空间依赖性(图3B)。与加窗ICA相比，加窗IVA不需要跨时间窗口的源匹配，并允许跟踪其随时间的空间变化。此外，使用完整的数据集提高了加窗IVA从数据短记录中估计源的能力，并缓解了加窗ICA低信噪比的问题。尽管IVA在联合捕获空间和时间变化方面很有吸引力，但由于维数的原因，随着数据集数量的增加，其性能越来越受到限制。Bhinge等人提出了一种自适应约束的IVA方法，该方法通过限制解空间的大小，同时仍然捕获大型数据集中的时空变化，缓解了这一问题。尽管这为在大型数据集研究中使用IVA捕获时变空间模式提供了改进，但它施加了可能导致低估数据中存在的空间动态属性的约束。

图3 单窗口ICA和窗口IVA。

(A)给定个体的单窗口独立成分分析(窗口ICA)的一个例子。(i)对不同时间点的单个窗口应用ICA计算出的默认模式网络(DMN)。(ii)同一受试者z得分图的均值和标准差(SD)。这一发现表明，DMN的空间图随着时间的推移而显著波动。

(B)估计时变空间模式和时间过程的窗口独立向量分析(IVA)示意图。每个个体的数据被划分到L个时间窗口中，作为IVA的一个输入数据集。给定源成分向量(SCV)的空间映射在时间窗口和跨个体之间是相关的，但可以与所有其他成分的空间映射不同。

在同一类别(空间动力学和时间分辨分析)中，最近提出了一种方法，该方法对跨时间窗口的空间变化有最大程度的敏感，同时不受空间变异性的任何约束。该方法不需要跨数据集的源匹配，而且计算成本低。该方法的一般步骤包括:

(i)从BOLD信号(x)估计源的时间模式(a)；(ii)使用a和x计算它们在任何给定时间窗口的空间模式(S)。在该方法的两个步骤中，可以使用各种数学方法来估计源的时间和空间模式。有的方法侧重于估计作为兴趣源的大规模网络的空间动态。还有的采用低阶空间ICA获取大规模网络的时间模式，利用时间相关性计算各时间窗下网络的空间模式。虽然每一步都有不同的方法选择，但选择方法应该基于自己的目标和假设，并考虑方法的假设和局限性。在第二步中，有研究使用时间相关性来完全捕获给定体素与每个个体大脑网络的关联，而不考虑它对其他网络的贡献。另一种方法可以使用多变量分析，如多元线性回归，来估计每个体素对给定源的贡献，同时控制其他源的贡献。然而，与Pearson相关相比，这种方法可能会使真实关联回归，从而需要更大的时间窗口来实现稳定性。

聚焦于空间流动的时间连接组的研究表明，大脑网络随着时间的推移在空间上进化。例如，在空间静态文献中观察到的DMN的不同空间模式被识别为DMN的不同空间状态，这表明在静态分析中仅识别出数据采集过程中DMN的整体模式(图4A)。空间动态分析也表明，大脑网络之间存在着严重的相互交织、短暂的融合与分离，突出了大脑内部的动态分离与整合。有发现进一步表明，通过评估健康对照组和SZ患者的大型数据集，空间动态分析可以提供关于大脑疾病的额外信息。空间动态分析识别了SZ大脑的稳健和细微的变化，这些变化是用以前的分析方法没有检测到的。总的来说，结果表明，与静态功能连通性相比，空间动态特性的临床相关改变更明显(图4B)，表明空间动态分析在检测与大脑障碍相关的大脑改变方面具有更高的敏感性。此外，Iraji等人介绍了空间动态度量(指标)的例子，以捕获大脑功能的信息，而这些信息只能通过将空间纳入动态分析中获得。例如，“时空转换矩阵”捕获并总结了每个大脑网络的空间动态的体素级信息，并揭示了不同大脑网络中两组之间的不同模式(图4C)。时空均匀性是另一个只有在动态分析中结合空间才能测量的独特特征。SZ患者在不同网络中的时空一致性显著不同，并显示出与认知领域得分的显著关联，突出了提出的空间动态测量的潜在认知相关性(图4D)。

图4 空间流体时间连接组研究的发现。

(A)默认模式网络(DMN)的空间状态，每种状态代表DMN的不同空间模式。结果还揭示了DMN不同的反相关模式。热色和冷色分别代表与DMN的正相关和负相关。状态2时感觉运动区与DMN反相关，状态4时显著网络与DMN反相关。重要的是，状态1和3不表现出与DMN的反相关关系。

(B)健康对照(HC)和精神分裂症患者(SZ)之间体素统计比较的例子。热色和冷色分别代表SZ患者相对于HC的神经网络的高和低关联区域。

(C)躯体运动网络的时空转换矩阵和统计分析实例。 (i)每个网络(源)的时空跃迁矩阵汇总其体素级空间动态信息。在每个时间窗口，给定源的空间模式计算为动态耦合映射(dCM)。dCM的值被离散到十个盒子中，对于每个体素，盒子之间的转换数量被记录下来。 (ii)诊断组间比较的t统计量。与HC相比，蓝色（冷）和红色（热）颜色分别代表SZ患者较低和较高的过渡值。

(D)计算一个能量指数来评估时空均匀性，朝向图中心的时空均匀性更大。测量时空过渡矩阵的能量指数，并比较健康受试者和SZ患者之间的能量指数。蓝色和红色分别代表健康受试者和SZ患者。绿色星号表示两组间的差异有统计学意义。

5. 未来展望

神经影像学研究，特别是功能磁共振成像研究，已经迅速转向从大脑功能连接的时间重构角度研究大脑活动。我们认为，将空间动力学纳入脑功能分析是理解脑动力学机制和临床意义的一个有前途的途径。空间动态分析中一个重要的因素是分析工具使用空间信息和属性的程度。动态方法可以在识别动态模式时直接利用距离或方向等空间属性，也可以利用空间统计量评价空间动态行为。在所有的空间动态特性中，空间耦合和体素耦合的时间变化可能是最直接的特性。空间耦合定义为两个空间模式之间的相似性，体素耦合描述两个体素对源的贡献的相似性。

空间研究的另一个有趣方向是在基于图的和连接组分析中包含空间变化的节点。基于图的方法可以使用一系列图测量和数学工具来描述大脑连通性剖面，例如测量相互连接的局部沟通能力和整体沟通效率，以评估功能整合和分离。然而，基于图的模型的有效性取决于节点和边代表真正底层源的程度。特别是，节点的正确识别是至关重要的。换句话说，如果节点不表示相同的源，基于图的模型的结果是无效的。结合空间变化的节点也使我们能够利用先进的数学工具和网络科学和图论的概念来研究大脑的空间动态特性。该框架用于对时间同步的不同动态行为进行分类，也可扩展到从神经活动的角度研究丰富的大脑动力学。

此外，考虑到邻近时间点不是完全独立的，测量之间的依赖性的模型可以提供关于大脑活动的额外信息。虽然ICA在以前的研究中经常用于评估空间动态特性，但未来的工作将显著受益于其他分析方法的应用，包括神经元场模型、图分析、时频分析和深度学习方法。人们应该意识到每种技术的不同假设和限制。另一种研究空间动态行为的最新方法是多重分形分析。最后，评估空间动态测量和多模态数据(如结构MRI)之间的联系是另一个有前途和研究不足的领域。一个有趣的方向是结构信息动态建模方法，利用动态建模中的结构连通性剖面来研究大脑动力学。