青春期大脑皮层的发育：皮质体积、表面积和厚度之间纵向相关变化的多样本研究

在评估和解释人类大脑结构的发育变化如何与认知、情感和动机相关，以及这些过程如何在临床或高危人群中受到干扰之前，我们必须首先准确了解典型大脑发育以及不同大脑结构成分之间相互关联的变化。我们使用四个独立的纵向样本（包括 388 名参与者和854次总扫描）进行了一项多样本磁共振成像研究来探索从儿童晚期到成年早期（7-29 岁）的皮质体积、表面积和厚度的发育以及相关关系的变化。这些独立的数据集使用相同的方法进行处理和质量控制，但单独分析以研究结果在样本和图像采集特征之间的可复制性。结果一致显示皮质体积和厚度的广泛和区域可变的非线性减少以及表面积的相对较小的稳定减少。此外，青春期皮质体积减少的主要因素是皮质变薄。最后，观察到表面积和厚度变化之间相关的的复杂区域模式和拓扑模式。前额叶和颞叶皮质的脑沟区域表现出正相关关系，而皮质后部的脑回区表现出负相关关系。总的来说，这些结果有助于解决以前关于从儿童期到成年期的大脑皮层结构发育的不一致问题，并为了解这一时期大脑皮层不同维度的变化是如何相互关联的提供新的见解。本文发表在The Journal of Neuroscience期刊上。

意义性声明

不同的大脑解剖学特征在整个青春期有着不同的发展。它们的精确轨迹以及它们在整个发育过程中如何相互关联对于我们充分了解典型大脑发育和涉及异常大脑发育的疾病非常重要。然而，我们对这种轨迹和关系的理解仍然不完整。为了准确描述皮质结构的不同特征如何发展，我们对四个独立的数据集进行了MRI研究，青春期皮质最明显的解剖变化是皮质变薄，在顶叶观察到最大的减少。表面积和厚度变化之间存在复杂的区域关联模式，在前额叶和颞叶皮质的脑沟区域呈现正相关关系，而在更后部皮质的脑回区域主要呈现负相关关系。

介绍

在过去的二十年中，通过使用成像方法，特别是磁共振成像，对出生后人类大脑发育的见解得到了极大的增强。然而，皮质体积及其不同成分、表面积和厚度的发育模式和精确轨迹的现有研究仍然存在根本分歧。为了解决这些不一致并提供驱动大脑皮层从儿童期到成年期在不同维度变化过程的线索，我们从四个独立的纵向样本中同时研究皮质结构的发展，并直接评估了不同皮质的变化是如何相互关联的。

先前的结果在皮质厚度的发展方面尤其矛盾，一些研究报告称皮层厚度一直增加到儿童晚期，而另一些研究则发现从儿童早期或中期开始持续变薄。皮质结构发育研究之间的不一致可能是由于不同的样本特征、图像采集、图像处理，包括质量控制 (QC) 和使用的软件，和/或统计分析和曲线拟合方法。试图澄清这些不一致的一种方法是按照当前的处理和分析标准和建议进行多样本研究。我们以最近的一项此类研究为基础，在该研究中，我们报告了儿童期和成年期大脑总体结构发育的可复制模型。

皮层体积由表面积和厚度决定，这些成分受不同的进化、遗传和细胞进程所影响，并在生命的不同阶段表现出独特的变化。了解表面积和厚度对发育皮层体积变化的相对贡献，以及青春期表面积和厚度变化之间的关系，可能为了解皮层结构发育的生物学过程提供重要的（尽管是间接的）线索。在产前和围产期，驱动表面积扩大和增厚的主要过程分别是皮质柱的生成和柱内神经元的生成。尽管我们知道人脑的长期发育涉及轴突的口径和髓鞘形成并且突触修剪发生在突触发生之后，但对整个童年和青春期皮层结构变化的过程了解较少。

为了增加我们对当前关于大脑皮层如何生长的解释的信心，并获得可能有助于我们了解推动其发展的过程的知识，本研究旨在阐述 (1) 表征皮质体积、表面积和厚度在四个独立的纵向样本中跨青春期的区域发育轨迹；（2）直接测试不同皮质成分的变化是如何相互关联的。每个独立的数据集都被单独分析，以检查跨样本和图像采集细节的结果的一致性和可复制性。

材料和方法

参与者

本研究使用了四个独立的数据集：儿童精神病学分支 (CPB)、匹兹堡 (PIT)、神经认知发展 (NCD) 和大脑时间 (BT)。每一项都包括在三个国家（美国、挪威、荷兰）的四个不同站点（国立卫生研究院、匹兹堡大学、奥斯陆大学、莱顿大学）收集的典型发育参与者的数据。所有数据集都是使用加速纵向设计收集的。每项单独的研究都得到当地审查委员会的批准。对于CPB数据集，参与者和扫描从1000多个扫描池中选择，以确保他们的质量和每个人的时间点数量。对于PIT、NCD和BT数据集，分别招募了126、111和299名参与者并在基线时进行了扫描。 其中20、26和45人在随访时退出，另外 33、9和45人根据 MRI 数据的QC被排除在外（见下文）。 最终的CPB、PIT、NCD 和BT数据集分别包括 30、73、76 和 209 名参与者。总的来说，本研究包括388名参与者（199 名女性）和854次扫描，覆盖7-29岁的年龄范围（表1）。有关参与者招募的详细信息之前已分别针对每个样本进行了描述。

表1：参与者人口学信息以及每个样本的MRI采集参数

图像采集和处理

使用不同的扫描仪和序列在四个不同的站点获得 T1 加权解剖扫描。此处仅总结了关键参数（表 1），因为之前详细描述了每个站点的图像采集细节 。在每个站点，放射科医生都会检查所有扫描异常。图像采用 FreeSurfer 5.3 (RRID: SCR_001847) 进行处理，该版本已记录并可在线免费获取 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)。流程的技术细节先前已有详细描述。处理流程包括头动校正，使用混合分水岭/表面变形程序去除非脑组织，自动Talairach空间变换，非参数非均匀强度归一化、灰白质边界细分、自动拓扑校正以及强度梯度后的表面变形，然后找到灰白质以及灰质与脑脊液边界的最佳位置，它被定义为过渡到其他组织类型的强度的最大变化，使用个体皮质折叠模式将每个皮质模型配准到球形图谱，以匹配受试者的皮质几何形状。

然后使用 FreeSurfer 5.3 的纵向流程处理图像。该过程包括使用稳健的逆向一致性配准方式创建无偏的被试内模板空间和图像。处理步骤包括头骨剥离、Talairach变换和图谱配准，以及生成球面图和分割，然后使用来自被试内模板的公共信息进行初始化，这显著提高了可靠性和统计能力。质量控制（QC）程序在各个站点之间保持一致，以便所有图像都由训练有素的操作员在后处理后进行目视检查以确保准确性，但未进行任何编辑。

生成皮质体积、表面积（白质表面）和厚度的皮层图，以及每个测量特征在所有可获得的时间点中对称的年百分比变化（APC；即，相对于所有可用时间点的平均体积/面积/厚度测量值的线性年变化率）并使用15 mm的半高全宽高斯核对其进行平滑处理。此外，我们计算了全脑皮质总体积、总表面积和 Desikan-Killiany 皮质分区中每个受试者在每个时间点的所有标签的加权平均厚度（每个标签根据其面积对平均值的贡献），以及每个测量值的APC，此外，类似变量在额叶（包括前扣带回）、颞叶（包括岛叶）、顶叶（包括后扣带回和压后扣带回）和枕叶以及两个半球的每个标签也进行了计算。

统计分析

首先，使用多模态成像实验室数据门户绘制细面图和纵向曲线拟合，它使用通过统计环境R语言免费提供的功能（http:// http://www.rproject.org/)。在调节年龄效应后，每个时间点的皮质体积、表面积和厚度测量值，作为预测变量引入广义加性混合模型 (GAMM) 分析中，其中预测因子为年龄，k个参数指定模型的刚度，曲线设置为五个（颞叶体积除外，使用四个以便模型收敛）。 通过线性混合效应调整性别的主效应。GAMM（广义加性混合模型）可以用以下公式进行表示：

其中G(*)是单调可微连接函数，α是是固定参数的回归系数向量；X*是固定效应矩阵；fj是协变量xj的平滑函数；Z是随机效应模型矩阵；b是随机效应系数向量；ε是残差向量。GAMM拟合可以在相应的细面图上进行可视化。跨性别的估计均值用作显示值。GAMM 提供了发展轨迹的准确描绘，因为它避免了全局多项式模型如二次和三次模型的一些固有弱点，比如其峰值的时间和轨迹的终点可能受到不相关因素的重大影响，例如抽样的年龄范围。

其次，作为测试皮质体积、表面积和厚度之间的相互关系之前的背景分析，计算每个样本的每个皮质特征测量的平均全脑和脑叶APC（年百分比变化）值，单样本t检验用于测试APC值是否与零显著不同，并且进行了具有Tukey’s HSD事后比较的方差分析以测试样本差异。对于每个样本，我们用FreeSurfer 5.3 进行逐顶点广义线性模型 (GLM)分析，测试在性别、平均年龄以及他们的交互作用作为协方差的条件下，是否每个特征测量值的APC与零显著不同。

第三，皮质体积、表面积和厚度变化之间的区域关系最初是通过每个特征测量值中全脑和脑叶APC之间的偏相关性来得到的，其中性别和平均年龄作为协变量。然后，在 FreeSurfer中执行了一系列 GLM，以测试皮质表面不同特征测量值之间的顶点变化-变化关系。每个皮层特征的APC图作为其他特征的逐顶点回归器输入，其中性别、平均年龄及其交互作用作为协变量。

第四，所有脑区（全脑和脑叶）结果均经过Bonferroni 5倍校正（反映脑区数量），对应校正后的p<0.01，对于所有的逐顶点分析，在FreeSurfer中实施Z蒙特卡洛模拟，与使用经过10,000 次迭代形成的最大集群（簇）尺寸的经验零分布进行对比测试，形成的生成簇阈值为p<0.05（双边），生成经过充分校正的簇，以便跨曲面进行多重比较，p<0.05的簇水平的校正被认为是显著的。

结果

描绘皮质发育轨迹

为了准确表征纵向发育轨迹，将全脑（图1）和脑叶（图2）的皮质体积、表面积和厚度测量值可视化为经GAMM处理后的细面图。在所有四个样本中，总皮质体积在整个年龄范围内都有所下降，与儿童晚期和成年早期相比，青少年时期的下降速度略有加快。四个样本的总皮质表面积几乎呈线性下降，但两个欧洲样本（NCD、BT）的总体皮质表面积似乎更大，而其中一个美国样本（CPB）的斜率略平。平均皮质厚度显示出高度重叠的非线性轨迹，青春期加速变薄。

脑叶发育轨迹总体上与全脑相似，然而一些区域差异也很明显。例如，儿童晚期额叶皮质体积呈现相对稳定的发育轨迹，青春期加速变薄在额叶最为明显，随着年龄的增长，在顶叶和枕叶的厚度呈现减速轨迹。

图1：全脑皮层特征测量的发展轨迹。

控制性别后平均皮质厚度、皮质总表面积和皮质总体积的细面图。彩色线表示GAMM拟合，而浅色区域对应95%置信区间。粉红色，CPB；紫色，PIT；蓝色，NCD；绿色，BT。

图2：脑叶皮质测量的发育轨迹。

控制性别的脑叶皮质厚度、表面积和体积的细面图。彩色线代表GAMM拟合，而浅色区域对应95%置信区间。粉红色，CPB；紫色，PIT；蓝色，NCD；绿色，BT。

绘制纵向皮质变化图

平均而言，对于每个样本，在全脑和脑叶水平上，皮质体积、厚度和表面积都表现出负变化率，即随着年龄的增长而减少（如表2所示，表3表示皮层分区所有标签的所有特征测量值的APCs（年百分比变化））。从全脑均值上看，四个样本的皮层体积呈现出最大的减少（APCs从-1.10到-1.87，样本均值为-1.43），接下来是皮层厚度（APC从-0.36到-0.71，样本均值为-0.55）；尽管四个样本中不同全脑特征测量值的APCs的排名相同，但这三个测量值也存在显著的样本差异（见表2）。

对于脑叶测量值，皮质体积在所有四个样本中始终显示出相同的APC排序，顶叶下降幅度最大，其次是额叶、颞叶，最后是枕叶。在所有四个样本中，顶叶的皮质表面积和厚度呈现出最大的减少，而枕叶始终呈现出皮质厚度的最小减少。除额叶体积和厚度以及枕叶厚度外，所有测量值的脑叶APC值均存在显著样本差异（表2）。

创建每个样本顶点表面图以可视化统计显著性（控制性别和平均年龄）和APC（年百分比变化）在皮质体积（图3）、表面积（图4）和厚度（图5）中的变化速率。校正后所有的三个测量值在四个样本中大脑皮层的广泛部分都呈现出显著负向变化。注意到有一些例外或样本差异。对于体积，在中央沟周围、岛叶、内侧颞叶和内侧枕叶皮质中观察到显着增加或没有年龄效应。

与其他两个测量值相比，皮层表面积在更多区域没有显示出显著的APC，尤其是三个较小样本中的脑回区域。对于皮层厚度，年龄范围较窄的青少年样本（PIT）在大多数区域的下降率大于其他三个样本。 请注意，APC（年百分比变化）变化率的范围因不同的测量值而异。

表2：每个样本的皮质体积、表面积和厚度的全脑和脑叶变化

显示的值是每个测量值的均值对称APC。所有APC的值均显著不同于零 (p = 0.001)。使用方差分析（p = 0.05，Bonferroni校正，因子5）和 Tukey’s HSD事后比较（p = 0.05）测试样本之间的差异，并且将具有显著差异的样本列在最右列。
表3：每个样本的皮质体积、表面积和厚度的区域变化

显示值为每个测量值的平均对称 APC

图3：皮质体积的纵向变化。

GLM 用于测试APC在每个样本中脑体积的统计显著性，其中性别和平均年龄作为协变量。使用集群大小推断对结果进行了多重比较校正。左侧，已校正的显著集群（簇）的未校正p值。右侧，变化率。

图4：皮质表面积的纵向变化。

GLM 用于测试APC在每个样本中皮层表面积的统计显著性，其中性别和平均年龄作为协变量。使用集群大小推断对结果进行了多重比较校正。左侧，已校正的显著集群（簇）的未校正p值。右侧，变化率。

图5：皮质厚度的纵向变化。

GLM 用于测试APC在每个样本中皮层厚度的统计显著性，其中性别和平均年龄作为协变量。使用集群大小推断对结果进行了多重比较校正。左侧，已校正的显著集群（簇）的未校正 p 值。右侧，变化率

测试不同皮质成分的相关性变化

在控制了性别和平均年龄（表 4）的条件下，首先用偏相关测试了表面积和体积以及厚度和体积的全脑以及脑叶变化之间的关系。对于所有的全脑以及脑叶测量值，所有的样本均表现出较大的厚度APCs和体积APCs的正相关（r=0.72-0.95）。

对于全脑测量值，皮层表面积APC和体积APC之间的相关性从小到大不等（r=0.16-0.55），对于脑叶测量，三个样本（PIT、NCD、BT）中的额叶，两个样本（NCD、BT）中的颞叶和一个样本（PIT）中的顶叶呈现出中等到较大的正向相关（r=0.51-0.76），

表面积APC和体积APC以及厚度APC和体积APC的逐顶点回归模型（控制性别和平均年龄）的结果分别证实了这些一般模式（图 6），在所有四个样本中，几乎整个大脑皮层都观察到厚度变化和体积变化之间的高度显著正相关。相比之下，面积变化和体积变化之间的相关性并不那么强烈或广泛，并且在两个样本（NCD、BT）的几个区域中，甚至呈现相反的关联方向（即负向）。

在控制了性别和平均年龄的条件下，首先用偏相关测试皮质表面积中的 APC 和皮质厚度中的APC在全脑水平以及脑叶水平上的关系（表 5）。对于全脑测量值，在大样本（BT）中发现了显著较小的正相关性（r=0.22），对于脑叶测量，三个样本（PIT、NCD、BT）的额叶和两个样本（NCD、BT）的颞叶存在显著的的小到中等范围的正相关（r= 0.21-0.52），而在两个样本（PIT，BT）中，枕叶出现显着的中等负相关（r =0.46 -0.48）。与其他样本不一致的是，CPB 样本表现出与额叶和颞叶测量值的负相关（尽管不显著），这可能与该样本的较年轻平均基线年龄有关。

为了更详细地研究这些区域差异，我们进行了表面积APC（年百分比变化）和厚度APC的逐顶点回归模型（控制性别和平均年龄）（图 7）。在所有四个样本中，在外侧前额叶和颞叶皮质中观察到正相关，而在中央沟周围和中央旁、岛叶以及外侧和内侧枕叶皮质中观察到负相关。一般来说，负面关联比正面关联更广泛。重要的是，顶点结果还揭示了正负关联的复杂拓扑模式，正相关主要表现在脑沟区域而负相关表现在脑回以及脑岛区域。然而，表面积 APCs 和厚度 APCs 之间某些关系的确切位置确实因样本而异，例如，三个样本（CPB、NCD、BT）在颞上沟表现出正相关，PIT样本在颞中皮层以及颞叶内侧皮层表现出正相关。此外，正负关联的程度似乎与样本量有关，在CPB样本中看到空间上最有限的影响和在 BT 样本中看到的最广泛的影响，尤其是负关联。 在三个小样本（CPB、PIT、NCD）中，大多数顶点没有显示出显著的关联。

表4：每个样本的表面积和体积变化之间以及厚度和体积变化之间的关系

显示的值为不同皮质测量中的对称APC之间的偏相关，已控制了性别和年龄，括号中的数值为 p 值。P< 0.05（Bonferroni 校正，因子5）

表5：每个样本的皮质表面积和厚度变化之间的全脑及脑叶关系

显示的值为皮质表面积和厚度的对称APC之间的偏相关，控制了性别和年龄，括号中为 p 值。P< 0.05（Bonferroni 校正，因子5）

图6：表面积体积变化以及和厚度变化与体积变化之间的关系。

经过GLM的逐顶点p值图测试了不同皮质测量中对称APC之间的关系，其中性别和平均年龄作为协变量。使用集群大小推断对结果进行了多重比较校正。 显示值为已校正的显著簇内未校正的p值。 红黄色反映了一种正相关关系，其中一个指标的相对较大的下降与另一指标的相对较大的下降相关。 蓝色-青色反映了一种负相关关系，其中一个指标的相对较大的下降与另一指标的相对较小的下降或上升相关。

经过GLM的逐顶点p值图测试了不同皮质测量中对称APC之间的关系，其中性别和平均年龄作为协变量。使用集群大小推断对结果进行了多重比较校正。显示了已校正显著集群（簇）的未校正的p值。红黄色反映了一种正相关关系，其中一个指标的相对较大的下降与另一个指标的相对较大的下降相关。蓝色-青色反映了一种负相关关系，其中一个指标的相对较大的下降与另一指标的相对较小的下降或上升相关。

讨论

本文进行的多样本神经影像学研究旨在利用四个独立纵向样本研究人类大脑皮层在青春期的发育。各样本的结果基本一致，表现如下：(1) 随着年龄的增长，大脑皮层的体积和厚度经历了广泛的、区域可变的非线性减小，而表面积经历了相对较小的稳定减小；(2) 青春期皮质体积减少的主要因素是皮质变薄；(3) 皮层面积纵向变化与厚度的关系存在复杂的区域和拓扑模式。总之，这些结果增加了对皮层结构发育的结论的信心，并为不同皮层成分的变化有何关联提供了新的见解。

在生命的前2年，皮质体积、表面积和厚度都会随着时间的推移而增加。由于头部运动相关的MRI伪影，几乎没有关于儿童早期以下几年的数据，并且从儿童中期到成年的不同结构特征测量的发育模式和轨迹的研究之间存在不一致。早期纵向研究表明皮质体积持续增加，直到儿童晚期或青春期早期，而后来的纵向研究以及目前的结果表明，皮质体积在儿童早期处于最高水平并在儿童后期和整个青春期减少。先前的纵向研究在皮质厚度方面特别矛盾，其中一些发现从儿童期到成年期的倒U形轨迹，皮层厚度在儿童晚期存在峰值，而其他人则发现在儿童期和青春期表现出广泛的单调下降。我们的研究结果支持在儿童晚期和整个青春期随着年龄的增长皮质厚度减少的结论。除了最近的一篇论文表明青春期皮层表面积增加外，很少有纵向研究关注皮质表面积，前人研究和目前的结果共同支持儿童期皮层表面积增加，青春期轻微减少的结论。

在应用类似的处理和分析技术后，本文的多样本研究的结果显示，尽管具有具有不同的样本和图像采集特征，在四个纵向数据集中，皮质结构的发育模式和发展轨迹是一致的。在任意一个样本中，我们没有观察到从7岁到29岁皮质体积、表面积或厚度的任何整体增加或“峰值”。脑叶测量也是如此（除了两个样本中额叶体积的早期小幅增加）。我们的结果表明，以前的不一致主要不是由样本或图像采集差异造成的。相反，我们推测它们来自图像处理差异的综合影响，包括质量控制程序（QC）和/或统计分析和曲线拟合。本研究中的所有数据集均使用经过广泛使用且经过充分验证的开源软件套件进行处理，并进行了后处理QC。 此外，使用了避免全局多项式的一些弱点的模型进行曲线拟合。

在成人和发育样本中，即使在排除低质量扫描后，头部运动也会对皮质体积和厚度的估计产生负面影响。由于年轻参与者通常在数据采集过程中头动更多，头动通常与年龄或时间点混淆。Ducharme等人证明了后处理QC的重要性。他们表明排除定义为QC失败的扫描对确定的皮质厚度发育模式有很大影响，当包括较低质量的扫描时，会形成更复杂的发育轨迹。虽然我们试图通过目视检查所有重建图像来限制头动的影响，并且只包含被认为具有足够质量的扫描，但未来的研究可能会受益于在数据采集期间限制头动的进一步努力，例如通过进一步开发流行软件包的在线头动校正程序和定量头动评估。此外，统计分析的差异可能会导致不一致，我们最近的文章表明，是否以及如何控制颅内体积或脑总体积会影响脑体积的发育模型。与此相关，未来的研究需要使用原始和校正措施，探索大脑结构和发育性别差异的一致性。

除了提供对皮质结构的发育模式和轨迹的详细描述外，我们的结果还表明，皮质厚度变化与几乎整个皮质的体积变化之间存在一致且非常强的正相关关系，因此相对较大的厚度减少与相对较大的体积减少相关。相比之下，表面积变化和体积变化之间的关系不那么强烈或广泛，对于大多数枕叶来说，要么不显著，要么为负。因此，尽管成人皮质体积的大多数个体差异是由于表面积的变化而不是厚度的变化。我们的结果表明，7-29岁，体积减少的最大原因是皮层变薄。正如整个成年期（23-87岁）表现的那样。

最后，我们观察到表面积变化和厚度变化之间关系的复杂区域和拓扑模式。在样本中，均发现了正相关和负相关，正相关主要见于前额叶和颞叶皮质的脑沟区，负相关主要见于枕叶皮质、中央旁皮质和岛叶的脑回区以及中央沟周围。我们的结果主要表明表面积和厚度随着年龄的增加而减小。因此，正关系表明表面积的较大减少与厚度的较大减少有关，而负关系表明表面积的较大减少与厚度的较小减少有关，反之亦然。最近的一项大型横断面研究证明了局部拓扑结构对皮质发育的重要性，该研究发现与年龄相关的厚度减少在脑沟中最为明显，但之前没有研究检查在儿童和青少年顶点水平的不同皮质指标纵向变化之间的关系。

观察到的大脑皮层不同维度发育变化背后的细胞和分子变化及其相互关系仍然未知。 它们可能包括多个相互作用的过程，这些过程的相对重要性因脑区和年龄而异。最近的一项影像学研究表明，皮质内髓鞘的增加是青春期皮质变化的重要驱动因素。关于发育过程中面积变化和厚度变化之间关系的假设是，白质以增加髓鞘和轴突口径的形式生长导致大脑皮层 切向拉伸到表面，扩大其面积并变薄，并提高其区分传入信号的能力。然而，这并不能完全解释青春期许多地区的表面积减少。 第二个假设是由于轴突张力的释放，突触修剪和树突化导致青少年时期皮质的回旋和扁平化减少。这些假设的组合很可能可以解释在表面积变化和厚度变化之间的关系中观察到的复杂模式。

结论

目前来自四个独立纵向数据集的结果显示了青少年时期一致的发育轨迹和皮质体积、表面积和厚度的变化模式。从7-29岁观察到皮质体积和厚度的区域可变非线性减少，以及表面积相对较小的稳定减少。此外，对皮质这些不同维度变化之间的相互关系的分析揭示了体积减少和变薄之间的紧密联系，以及表面积变化和厚度变化之间关系的区域和拓扑模式。