髓鞘水成像（MWI）是髓鞘的MRI成像生物标志物。这种方法可以在大约10分钟内生成活体整个大脑的髓鞘水分数图。它已被应用于多种应用中，包括神经退行性疾病、神经发育和神经可塑性研究。在本文中，我们首先简要介绍髓鞘生物学，并讨论髓鞘在常规MRI对比中的贡献。接着，我们总结了髓鞘水的MRI特性和四种不同的MWI方法，这些方法被分类为T2-、T2*、T1-和基于稳态的MWI。之后，我们讨论了这些方法的可用性、解释和验证等更实际的问题。为了说明MWI作为临床研究工具的效用，我们介绍了两种疾病——多发性硬化症和视神经脊髓炎的MWI研究。此外，还包括了在灰质中成像髓鞘和非MWI方法进行髓鞘成像的其他话题。尽管存在技术和生理上的限制，MWI（髓鞘水成像）仍是髓鞘的强大替代生物标志物，携带有关髓鞘的有价值和有用的信息。本文发表在Journal of Magnetic Resonance Imaging杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。
介绍：
对髓鞘进行成像一直是神经影像学的目标。在多发性硬化症（MS）患者的流体衰减反转恢复（FLAIR）图像中MRI信号的丧失表明髓鞘浓度的变化对MRI图像有深远的影响。此外，这种信号丧失不仅仅反映脱髓鞘，还可能源于其他生物物理变化，如水肿和炎症，这促使了开发髓鞘特异性成像生物标志物的新技术动机。本文中，我们介绍了一个众所周知的髓鞘生物标志物，髓鞘水成像（MWI），它成像被困在髓鞘脂质双层之间的水分子。本文旨在为使用传统方法（如功能MRI、扩散张量成像等）进行神经影像学研究的潜在用户提供MWI的概述，并对应用像MWI这样的先进神经影像技术感兴趣。本文采用问答格式组织。问卷基于其他人和我们自己经常提出的问题。
我们将从髓鞘生物学的简要描述（问题和答案1）开始这篇文章，并讨论髓鞘对MRI信号的贡献（问题和答案2），然后讨论髓鞘水的信号特性（问题和答案3）和各种MWI( 髓鞘水成像)方法，重点是它们的优点和缺点（问题和答案4）。然后将提到诸如可用性、解释和验证等实际问题（问题和答案5-7）。之后，将介绍MWI的一些临床应用实例（问题和答案8）。最后，将讨论灰质髓鞘成像（问题和答案9）和其他与髓鞘相关的成像方法（问题和答案10）。顺便说一下，这不是这个话题的全面综述。我们鼓励您阅读一些讨论MWI不同方面的文章。
问题1：告诉我关于髓鞘的信息
答案1： 髓鞘是一种富含脂质的组织，它在神经纤维周围形成绝缘层（图1）。在中枢神经系统（CNS）中，髓鞘的水分含量约为40%。髓鞘的干重约为70%的脂质和30%的蛋白质。髓鞘的脂质成分包括胆固醇、脑苷脂和各种磷脂。对于蛋白质，脂质蛋白（PLP）和髓鞘基本蛋白（MBP）分别占髓鞘蛋白的50%和30%。 CNS中的髓鞘是由少突胶质细胞产生的。一个少突胶质细胞可以髓化多达50个轴突。每个髓鞘包裹轴突的一个段落多次。髓鞘包裹的这种独特超微结构已经使用电子显微镜进行了研究，并揭示了一个交替的电子致密层和轻层的层状结构。这个层片的周期性约为14纳米，夹在两个脂质双层（每个4.5纳米宽）之间的2纳米宽的细胞质水和4纳米宽的细胞外水（图1d）。在MWI( 髓鞘水成像)中，两层水中的水质子被称为髓鞘水，并被认为是髓鞘水信号的来源。层片的平均数量被报道为15。髓鞘鞘的长度在500和2000微米之间。在两个相邻的髓鞘鞘之间，存在一个1微米的小间隙，被称为Ranvier结。这个裸露的轴突膜允许离子交换，并在跳跃传导中起到关键作用，加速动作电位的信号传导。与传导速度为0.5-2.0米/秒的未髓化轴突相比，髓化轴突可以以传导速度高达70-120米/秒传递动作电位。除了这个重要的作用，髓鞘还被建议对神经可塑性（例如，活动依赖性髓鞘可塑性影响神经功能）和轴突的代谢支持。因此，髓鞘是大脑正常功能的关键物质。
图1：大脑中的髓鞘和髓鞘水图像。
(a) 大脑中髓鞘的概念图像。
(b) 髓化轴突的横截面（浅蓝色：轴突/细胞外水（AEW），绿色：髓鞘水，黄色：脂质）。
(c) 白质区室构成的一个例子。髓鞘水分数（MWF）被定义为髓鞘水信号与总水信号的比率，其中包括髓鞘水和AEW水信号。
(d) 髓鞘层片的放大视图。髓鞘具有高度规则的层状结构，有两个脂质双层（每个4.5纳米）和一个细胞质水层（2纳米）形成多个包裹。包裹之间存在一个细胞外水层（4纳米）。
(e) 带有髓化轴突的神经元的概念图。
问题2：髓鞘对MRI信号有贡献吗？
答案2 是的，髓鞘在各种MRI对比中都有关键作用。例如，髓鞘浓度的变化在T2加权或FLAIR图像中很容易反映出来，如在MS患者的脱髓鞘病变中所观察到的。这一观察表明髓鞘对T2对比有贡献。另一个受髓鞘重度影响的MRI对比是磁化转移（MT），它起源于大分子和自由水之间的磁化和/或质子交换。在白质中，髓鞘和水之间的交换引起了大的MT（磁化转移）对比。这种MT对比不仅存在于MT加权图像中，还存在于其他由重RF产生的图像中，如反转恢复或平衡稳态自由进动（bSSFP）序列。因此，这些图像也受到髓鞘浓度的影响。
尽管髓鞘对MRI对比有这些贡献，但对比对髓鞘的敏感性和特异性是变化的，因此很重要。例如，T2对比对髓鞘敏感，但不特异，因为T2也受到炎症和水肿等其他条件的影响。在MS中，这些病理条件与脱髓鞘共存，T2加权或FLAIR图像对所有这些条件都显示高强度。因此，在常规MRI中识别MS病变的病理条件是困难的。在MT（磁化转移）中，MT加权图像可能受到B1不均匀性的偏见，并受到非髓鞘大分子的影响。因此，建议MT不特异于髓鞘。另一方面，MWI，其目标是测量髓鞘水信号，已被建议可能是髓鞘的敏感和特异的替代生物标志物。
问题3：您如何区分髓鞘水信号和其他水信号？
答案3 这是一个非常重要的问题。让我们从白质中的氢原子所在的位置开始。大部分的氢原子，70%，位于轴突内部和细胞外空间（白质纤维外的间质空间）（图1c）。这些氢原子的MR信号在3T的T2为80毫秒的范围内具有相对较长的弛豫参数。我们将此后称为轴突/细胞外水（AEW）信号。与此相反的T2特性可以从被髓鞘和大分子束缚的氢原子中找到。这些原子的移动性有限，并且与周围组织强烈耦合，导致弛豫时间大大缩短（例如，T2小于1毫秒22）。这个T2的范围对于使用常规MRI序列来说太短了（详见问题和答案10中的超短回波时间成像）。最后，我们有第三个水分子储备，其T2范围在两个区室之间。这就是所谓的“髓鞘水”，被称为髓鞘双脂层之间的水分子（即，图1d中的细胞质水和细胞外水）。由于髓鞘水的间隙非常狭窄（<4纳米），水分子与其邻近的脂质发生强烈的相互作用，导致以下总结的独特信号特性（也见表1）。
横向弛豫：与髓鞘的强烈相互作用使髓鞘水的T2在3T时缩短到大约20毫秒。5这个T2的范围可以在常规MWI序列中检测到，并且明显短于AEW信号。因此，当测量T2弛豫时，它显示为双（或多）指数衰减，如图2a所示。与T2相似，髓鞘水的T2*也比AEW的短。髓鞘水的较短T2*来源于髓鞘水的短T2和髓鞘的磁化率效应（图2d-i；参见下面的共振频率移位以获取更多细节）。
纵向弛豫：已报道髓鞘水的T1弛豫时间比AEW的短（图2b 23）。与T2相似，髓鞘水与周围脂质的相互作用引起交叉弛豫，导致髓鞘水的纵向弛豫时间减少。然而，实验中测得的T1值取决于采集参数（例如，反转脉冲类型和重复时间[TR]），这是由于反转效率和隔室水交换的效果。尽管存在这种复杂性，人们可以利用这一特性选择性地获取髓鞘水信号（参见基于T1的MWI）。
共振频率移位：这是髓鞘水信号与AEW信号不同的较少为人知的特性。关于髓鞘的磁化率的最近研究表明，髓鞘水的共振频率取决于白质纤维与B0之间的相对方向（图2d-i 15, 27）。当白质纤维垂直于B0时，髓鞘水频率移位显示出大的正频率移位，而轴突水产生相反的频率移位。这一独特特性的起源被归因于髓鞘水的磁化率各向异性。这种频率移位已被用于基于T2*的MWI以改进髓鞘水成像。
磁化转移：MT，起源于水分子池和大分子之间的磁化交换，是一个众所周知的现象。MT的效应大小（即，MT比率或MTR）受到大分子（例如，髓鞘）浓度的影响。已经证明髓鞘水信号的MT效应比AEW信号的高2-3倍（图2c 15, 16）。
表1：髓鞘水信号与AEW信号的特性对比
髓鞘水信号与AEW（轴突/细胞外水）信号显示出不同的特性。其中一些属性被用来生成髓鞘水图像。除非另有说明，否则所有值都是在3T下的近似值。
图2：髓鞘水信号的特性。
(a) 白质中的一个典型T2信号衰减曲线。髓鞘水信号（蓝色实点）的T2比轴突/细胞外水（AEW；红色开放点）短，显示出更快的信号衰减。插图显示了一个具有两个明显峰值的T2分布，每个峰值分别对应于髓鞘水（蓝色）和AEW（红色）。
(b) 一个T1分布，表明髓鞘水的T1较短。
(c) 在不同的RF频率偏移下，髓鞘水和AEW之间的MTR比较。髓鞘水的MTR明显高于AEW的。
从(d-i)，描绘了T2*和频率移位的特性。由于磁化率效应，三个隔室的T2*和频率移位取决于轴突和B0的相对方向。当轴突与B0平行时，只有髓鞘水获得一个小的负频率移位（e）。当轴突垂直于B0时，髓鞘水有一个广泛的频率移位分布（平均为大的正频率移位），而轴突水主要有相反的负频率移位（h）。这种频率移位导致非线性的相位演变（i；红色虚线）。
总之，由于髓鞘的紧密包裹，髓鞘水与髓鞘脂质之间的相互作用更强。这种相互作用赋予了髓鞘水独特的性质，帮助它与AEW（轴突/细胞外水）区分开来。现在，我们将解释如何利用这些性质将髓鞘水信号与AEW信号分开，并生成髓鞘水图像。
问题4：我如何获取髓鞘水图像？
答案4 在过去的三十年中，已经开发出了几种利用髓鞘水信号的独特特性来生成髓鞘水图像的技术。在这里，我们根据方法利用的髓鞘水特性对获取方法进行分类：基于T2的、基于T2*的、基于T1的和基于稳态的方法。这些技术的一些细节在最近的综述文章中进行了总结。在这里，我们提供了物理、采集和处理的简要总结，然后讨论了这些方法的优点和缺点。数据采集和处理是研究的活跃领域，因此，并非所有的方法都在这里讨论。
基于T2的髓鞘水成像：这是MWI的传统技术，利用髓鞘水的短T2特性来将髓鞘水信号与AEW信号序列分开。该方法获得了一个T2衰减曲线，该曲线既有髓鞘水又有AEW信号的贡献，并生成一个T2分布，区分每个T2隔室的信号贡献（图2a）。对于数据采集，常用的是多回波自旋回波序列及其变种，如多回波梯度和自旋回波（GRASE）读出序列和一个T2准备序列。为了从多回波数据中生成T2分布，已经应用了带有刺激回波校正的多指数函数拟合。但是，指数函数在数学上不是正交的，因此不能轻易区分。因此，拟合对噪声敏感。为了提高拟合的可靠性，常用的是Tikhonov正则化，它强制最小能量并生成平滑的T2分布（请参见补充图S1，了解正则化因子在T2分布和MWI( 髓鞘水成像)中的效果）。生成T2分布后，计算髓鞘水分数（MWF），这是髓鞘水信号与总水信号之比（图1c）作为该方法的定量测量。还建议T2的几何均值作为一个有用的参数。
已经证明，基于T2的MWI（髓鞘水成像）与髓鞘组织学高度相关，并已在从神经退行性疾病到神经可塑性的许多研究中应用，证明了该方法的实用性。此外，已经报道，感兴趣区域（ROI）（例如，genu）水平的重复性对于会话（session)内、会话间、多中心和多供应商研究都很高。然而，由于数据拟合过程的条件不良，MWF(髓鞘水分数)图像嘈杂（图3a），并且体素级的重复性不高。此外，分隔髓鞘水和AEW的阈值（例如，40毫秒）和正则化因子会影响MWF（补充图S1）。隔室水交换（即，髓鞘水和AEW之间的水交换）也可能导致MWF低估。为多回波自旋回波生成重复使用的再聚焦RF使数据采集效率低于基于T2*的MWI。RF的大量使用可能会在超高场MRI中达到特定吸收率（SAR）的限制。
基于T2*的髓鞘水成像：与T2技术类似，最初提出的基于T2*的MWI是为了利用水分子隔室之间的T2*差异（表1 43）。然而，随着对髓鞘磁化率的最近了解，基于T2的MWI的信号模型已经被修订，以包括不仅是T2*衰减，还有髓鞘水的信号特性中描述的频率偏移（参见问题与答案3，共振频率偏移）。为了包括频率偏移，复值MR图像的幅度和相位都被用于数据处理。这种频率偏移的结合有助于改进MWF的估计，特别是当白质纤维垂直于B0时。
基于T2*的髓鞘水成像（MWI）的数据采集使用多回波梯度回波（GRE）序列来获取信号衰减和频率偏移。这种序列与其T2对应物相比既有优点也有缺点。一些重要的优点包括高数据采集效率和低SAR，因为不需要反相射频脉冲。例如，在使用GRASE读出和3毫秒读出持续时间的基于T2*的MWI中，最小回波间隔是10毫秒，而在相同读出持续时间的基于T2*的MWI中，最小回波间隔只有3.1毫秒。换句话说，基于T2*-的MWI的数据采集效率高出三倍以上。此外，如最近所示，基于T2*的MWI的低SAR在7T时尤其有用。然而，GRE（多回波梯度回波）对B0不均匀性和稳定性的高敏感性在基于T2*的MWI中引入了一个主要的挑战。为了减轻B0引起的退化，已经提出了补偿技术。另一个重要的考虑是，髓鞘水的短T1在使用短TR和大翻转角时可能会导致MWF（髓鞘水分数）的高估。为了避免这种高估，需要仔细选择采集序列和参数（即，建议使用长TR的2D多切片成像）。
对于数据处理，已经开发了几种模型，如带有实系数或复系数的三（或两）指数函数，每个指数函数对应于髓鞘水、轴突水和细胞外水（或髓鞘水、AEW和脑脊液[CSF]）。这种三池拟合是与基于T2的MWI中使用的多指数拟合相比的简化方法，并限制一个水隔室具有单一的T2*（和频率偏移）。尽管简化了，但三池复系数模型有总共10个参数来拟合（每个池的T2、频率偏移和幅度以及全局相位偏移）。此外，复指数函数不是正交的。因此，基于T2*的MWI对模型、参数和噪声敏感（参见补充图S2）。此外，这些模型通常对每个池有一个预定的范围，因此，需要进一步调查拟合的有效性，特别是在疾病条件下。
因为基于T2*的MWI相对较新且并不广泛可用，所以关于其验证、重复性和应用的研究是有限的。一项研究展示了基于T2的MWI和基于T2*的MWI之间的MWF（髓鞘水分数）值的一致性。另一项研究展示了在MS中检测到的脱髓鞘。随着数据分析的进一步发展和方法的可用性，可能会进行临床研究。
基于T1的髓鞘水成像：获取髓鞘水信号的另一种方法是利用髓鞘水的短T1特性（参见问题和答案3，纵向弛豫）。可以获得多个反转恢复数据来生成T1弛豫图。然而，由于T1的恢复速度慢，这种方法需要较长的扫描时间。作为一种替代方法，已经提出了使用反转RF抑制非髓鞘水信号以获取仅髓鞘水信号的想法。这个想法在概念上与FLAIR类似，FLAIR抑制CSF信号，并基于CSF和组织之间的T1差异生成仅组织信号。由于白质T1具有区域变异以及受试者之间的变异，为了增加抑制的稳健性，抑制不是单一的T1而是一系列的T1是很重要的。为此，为3T人类MRI设计了一个精心计时的双反转RF序列，该序列几乎去除了所有AEW、灰质和CSF信号。在抑制后，已经显示剩余的信号主要是髓鞘水信号（>95%），证明可以在没有任何数据处理的情况下获得髓鞘水图像。这种新方法的信号特性，被称为ViSTa-MWI，已经被证明具有与髓鞘水匹配的T2*衰减，频率移位和MTR。
为了有效地获取3D体积（volume），ViSTa-MWI读出使用3D分段回波平面成像实现，覆盖整个大脑，在8分钟内得到2毫米等距体素（表2）。因为这种方法不需要任何条件不良的数据拟合，与传统方法相比，ViSTa-MWI提供了显著改善的图像质量和重复性（图3c）。为了量化髓鞘水信号，已经提出使用相同读出的质子密度加权图像进行图像标准化。然而，这种标准化需要标称值校正，这可能是错误的来源（补充图S3）。此外，双反转RF不仅抑制AEW信号，而且部分抑制髓鞘水信号。由于抑制时间长，这种部分抑制以及隔室水交换可能很大，导致MWF（髓鞘水分数）被低估。因此，ViSTa的测量MWF大约是传统MWI中MWF值的三分之一。由于这种差异，ViSTa-MWI的MWF被称为表观MWF，以避免混淆。当需要髓鞘水的绝对量化时（例如，g-ratio），这种限制可能是潜在的重要性。尽管如此，ViSTa-MWI的表观MWF可以用于受试者内或受试者间比较以及横断面和纵向研究。该方法已成功应用于MS、神经脊髓炎和创伤性脑损伤研究。
基于稳态的髓鞘水成像：已知为mcDESPOT的基于稳态的MWI，采集多个不同翻转角度的稳态图像（例如，从2°到18°的九个SPGR图像和从6°到70°的九个bSSFP图像）以及一个额外的反转恢复SPGR图像。然后将多隔室模型拟合到图像上，以估计隔室T1、T2和其他模型参数（例如，交换）。例如，一个假设髓鞘水、AEW和CSF的三隔室模型估计九个参数（髓鞘水的T1和T2、AEW的T1和T2、CSF的T1和T2、髓鞘水的驻留时间以及髓鞘水和自由水的体积分数）。
尽管需要获取的数据集数量众多，但每次扫描时间都很短，总扫描时间是合理的（例如，1.7毫米的分辨率需要10分钟；表2）。然而，已经显示，来自稳态方法的典型MWF明显高于其他方法的MWF，无论模型如何。此外，由于高翻转角RF，可能存在来自MT效应的潜在偏见。模型拟合因容易受到扫描和拟合参数的影响而受到批评。已经提出了先进的拟合方法来提高准确性。关于重复性的先前研究显示了可能取决于模型的混合结果。
基于稳态的MWI已经应用于许多应用中。特别是，该方法已经应用于发育中的大脑和脊髓成像的研究。
图3：基于T2、T2*和T1的MWI的样本MWF图。所有数据都是以2毫米等距体素大小（名义分辨率）获得的。
表2：四种髓鞘水成像方法的典型扫描协议摘要
[*] 切片过采样被忽略。 [†] 值按照SPGR、bSSFP和IR-SPGR的顺序列出。 [†] 参考扫描时间。参考扫描是计算表观MWF所必需的。 在表2中，总结了近期研究中四种方法的扫描参数。
问题5：那么我应该为我的研究选择哪种方法呢？
答案5 这是一个难以回答的问题。如前面的问题所述，每种方法都有不同的优点和缺点，并处于不同的技术开发和验证阶段。因此，用户了解方法的细节是很重要的。在某些情况下，根据其应用，一种方法可能比其他方法更受欢迎。例如，如果需要绝对量化MWF，如g-ratio映射研究中，基于T2或T2*的MWI可能更受欢迎，因为ViSTa-MWI或mcDESPOT生成的MWF是低估或高估的。尽管如此，后两者对于横断面或纵向研究都是有用的。此外，ViSTa-MWI提供高信噪比（SNR）图像，因此可能产生可靠的结果。当应用于具有大B0场均匀性的区域（例如，脊髓）时，基于T2*的MWI或mcDESPOT可能比ViSTa-MWI或基于T2*的MWI产生更稳健的结果，因为ViSTa-MWI中的分段EPI读出和基于T2的MWI的GRE都对B0不均匀性敏感。如果您对方法之间的比较研究感兴趣，参考文献是张等人，针对基于T2的MWI与mcDESPOT，崔等人，针对基于T2的MWI与ViSTa-MWI，以及Alonso-Ortiz等人，针对基于T2的MWI与基于T2*的MWI。
另一个重要的考虑是，这些方法都不是MRI供应商的产品，因此用户通常受到可访问性的限制。对于大多数MWI，MRI序列和后处理工具都是必需的。特别是，一个序列是特定于MRI扫描仪软件版本的。这使得研究人员难以跟上软件的升级。因此，并不是所有的方法都适用于用户。用户可以联系软件作者了解软件的可用性。
问题6：MWI是否已被验证为髓鞘的生物标志物？
答案6 有几项研究已经显示MWF与髓鞘组织学之间存在强烈的相关性。Laule等人进行了两项研究，一项使用了半个MS大脑的切片，另一项使用了MS大脑的一个小部分的切片，并报告了MWF与Luxol快速蓝染色的光密度在几个ROI上的高相关值。使用大鼠脊髓的额外研究报告了类似的趋势，尽管另一项研究中建议水交换可能会产生错误。这些研究提供了证据，表明MWF反映了髓鞘浓度，支持将MWI作为髓鞘的生物标志物。这些工作是使用基于T2的MWI进行的，而其他方法已经显示了健康志愿者中基于T2的MWI与基于T2*的MWI或ViSTa-MWI之间的空间相关性。
组织学结果并没有完全验证MWI作为髓鞘的生物标志物，因为需要证明MWI在包括病理学在内的各种条件下对髓鞘的特异性。例如，一个理想的髓鞘生物标志物应该只反映髓鞘浓度，而不受其他条件的影响。Stanisz等人的一项研究建议，与MT相比，炎症对基于T2的MWI的影响有限，这表明MWI的特异性。另一方面，髓鞘内水肿，改变了髓鞘鞘中的水隙，已被证明会影响MWI。改变MWF而不影响髓鞘水信号的一种方法是改变总水含量，因为MWF是髓鞘水信号与总水信号的比值。在某些病理条件下，这种总水含量可能会发生变化，从而影响MWF。通过独立测量总水含量可以减少这种影响。其他错误来源，如间隔水交换，也需要注意。在临床上，髓鞘碎片的效应可能会使MWF的解释变得复杂，因为短T2信号不仅在完整的髓鞘中观察到，而且在髓鞘碎片中也观察到。考虑到所有这些限制，研究人员在解释MWI的结果时需要小心。将MWF等同于髓鞘浓度可能并不总是有效的。
问题7：是否存在可以作为参考的髓鞘模型或人脑髓鞘图？
答案7 据我们所知，没有可以作为参考的髓鞘或髓鞘水模型。这可能是由于髓鞘鞘的复杂结构，尽管存在生成体外髓鞘鞘的技术。然而，使用这种技术开发髓鞘模型可能是具有挑战性的，因为MRI需要相对较大的髓鞘鞘体积来产生可测量的信号。从大脑中提取的脂质可以用作模型，尽管它们不形成髓鞘鞘，也不产生髓鞘水信号。缺乏参考模型进行验证使得客观地比较方法变得困难。此外，没有报告大脑中髓鞘浓度变化的人类整个大脑髓鞘图。此外，体外大脑样本受到伴随样本制备的变化的显著影响（例如，T1的显著降低和某些样本中MWF的潜在增加）。因此，有必要开发髓鞘模型并生成整个大脑髓鞘图。数字模型可能会提供帮助。
问题8：您能告诉我MWI在临床研究中的一些应用吗？
答案8 已经为中枢神经系统的脱髓鞘疾病开发了经过深入研究的MWI应用。传统的MRI，如T2加权、FLAIR和T1加权图像，是识别疾病的敏感成像生物标志物。然而，不能获得对脱髓鞘病理的更加选择性和定量的观察。MWI的先前研究已经证明了MWI作为额外成像生物标志物的好处。在此，我们总结了MWI在多发性硬化症和视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）中的应用。
多发性硬化症：多发性硬化症是中枢神经系统的一种炎症性脱髓鞘疾病，髓鞘损伤是其关键的病理学发现。因此，大部分早期的体内MWI研究都是在多发性硬化症患者身上进行的。研究报告显示，与正常外观的白质（NAWM）相比，病变处的整体MWF减少了约50%，尽管病变的状态相当异质。此外，与健康对照组相比，多发性硬化症患者的NAWM的MWF减少了6-37%。除了病变和NAWM，后续研究关注了弥漫性异常白质（DAWM），该病变被定义为具有轻度MRI高信号和边界不清晰的非斑块区域，并报告与多发性硬化症患者的相邻NAWM（正常外观的白质）相比，DAWM（弥漫性异常白质）的MWF减少了23%（体内）或30%（尸体解剖）。所有这些结果都清楚地表明，多发性硬化症大脑的白质中MWF都减少了（参见图4，显示了多发性硬化症的样本MWF图）。除了横断面研究，还有一些研究表明，MWF的纵向分析反映了大脑和脊髓中髓鞘损伤和修复的进行过程。88, 89例如，对接受alemtuzumab治疗的多发性硬化症患者进行的2年纵向MWF评估显示，NAWM中的MWF得到了保留。90这一发现可能为MWI作为特定治疗方案的潜在成像生物标志物提供了实际意义的证据。
另一项研究表明，手部灵巧性与大脑/脊髓MWF和步行功能与脊髓MWF之间存在相关性。此外，还证明MWF的减少与大脑前部的认知恶化和与感觉皮层接近的后部区域的感觉功能恶化显著相关。这些研究支持MWI可能作为多发性硬化症中功能障碍的替代生物标志物。
在其他几项研究中，基线MWF被建议作为多发性硬化症患者的预后生物标志物。例如，中位数6个月的随访研究中，较高的基线MWF与随后的MWF相关。另一项工作表明，从临床孤立综合症（CIS）转化为1年随访后的临床明确的多发性硬化症，与MS病变中的低基线MWF预测。这些结果表明，基线MWI的发现可能是多发性硬化症患者的潜在预后生物标志物候选者。
视神经脊髓炎谱系障碍：NMOSD以前被认为是多发性硬化症的一个变种。然而，在识别出致病性水通道蛋白-4抗体后， NMOSD被认为是与多发性硬化症不同的实体。此外，用于多发性硬化症的疾病修饰治疗可能会恶化NMOSD患者的临床病程。因此，区分这两种疾病对于制定治疗策略是很重要的。最近已经建立了区分MS和NMOSD的常规MRI特征。然而，仍然存在一个灰色地带，MWI可能是填补这一空白的候选者之一。
一些研究提出了MS和NMOSD之间的区域MWF差异。Jeong等人显示，多发性硬化症患者的脑室周围白质病变中的MWF低于NMOSD患者。Combes等人检查了脊髓，并报告在1年的病程中，只有在MS中，而不是在NMOSD中，正常外观区域的MWF都减少了。这些发现可以解释为MS（即，原发性脱髓鞘）和NMOSD（即，原发性星形胶质细胞病伴随的继发性脱髓鞘）之间的潜在病理差异。然而，第三项研究报告称，与多发性硬化症患者相比，NMOSD患者的皮质脊髓束中的MWF较低，这可能是由于与多发性硬化症相比，NMOSD更倾向于涉及皮质脊髓束。未来这两种疾病之间的横断面和纵向比较研究可能为MWI的临床应用提供实用性。
最近，有两项MWI研究探讨了NMOSD中视觉通路的退化。Manogaran等人的研究表明，MS和NMOSD患者的视放射中的MWF明显低于健康对照组。Jeong等人的工作进一步证明，与没有视神经炎的患者相比，有视神经炎的NMOSD患者在视放射中的MWF明显降低。此外，还报道了MWF与视觉障碍功能评分之间的负相关。这些发现可能为这些疾病提供了新的见解，因为关于这个话题没有组织学研究。然而，正如前面提到的，由于限制（见问题和答案6），直接将MWF解释为髓鞘浓度需要小心。因此，需要组织学证实来验证结果。尽管如此，只要MWI的结果可以用来协助临床决策或为新的科学和临床发现提供有价值的信息，无论是否有组织学发现，MWI的结果都是有用的。
图 4：健康对照（上排）和多发性硬化症患者（下排）的样本图像。
ViSTa-MWI ((b) 和 (e)) 和基于T2的MWI ((c) 和 (f)) 都与FLAIR图像 ((a) 和 (d)) 一起显示。MWI图像显示多发性硬化症患者的MWF减少。
问题9：我可以使用MWI测量灰质髓鞘吗？
答案9 灰质中的髓鞘浓度很小，因此使用MWI在活体人脑中可靠地测量它是困难的。最近，一些方法，如定量R1成像、T1加权超T2加权成像和T2*成像，已被提议作为皮层灰质中髓鞘浓度的替代成像生物标志物，并已证明在生成活体脑细胞分裂的髓鞘结构方面具有用途。但是，白质中T1加权超T2加权图像和MWF图的空间相关性被报道为较差。因为R1或T1加权超T2加权或T2*不是特异性的髓鞘，所以结果需要谨慎解释。关于髓鞘的MR弛豫成像，我们建议您阅读Does最近的评论。
问题10：有没有针对髓鞘成像的非MWI技术？
答案10 有一些方法，如MT成像、超短回波时间髓鞘质子成像、磁化率成像和扩散张量成像（DTI）被建议作为髓鞘的生物标志物。例如，DTI的分数各向异性被认为是髓鞘化的间接测量。然而，髓鞘对分数各向异性的贡献被证明是有限的，而分数各向异性可以被非髓鞘来源（例如，纤维弥散）显著影响。因此，将分数各向异性解释为髓鞘生物标志物可能导致对结果的错误解释。另一个DTI参数，径向扩散性，已经被证明在啮齿动物研究中报告髓鞘变化，这可能是由于啮齿动物白质的简单纤维几何形状，并且可能不被推广到人脑（补充图S4 112）。
另一种作为髓鞘生物标志物的流行的非MWI技术是MT成像，它已经应用于许多研究中。但是，该方法对大分子总体敏感，而不是特异性的髓鞘。此外，技术问题，如对B1不均匀性的依赖性，导致结果偏见。已经提出并证明了先进的MT方法（例如，MT饱和和定量MT成像；补充图S4）在增加模型复杂性和延长扫描时间的代价下有改进的结果。最近，另一种MT成像，非均匀MT，已经被提议，针对髓鞘。 特别是，一种新的非均匀MT过滤方法，提高了对长T1D髓鞘结构的特异性，显示出潜力。
另一种针对髓鞘质子成像的技术已经使用超短回波时间成像开发。 在超短回波时间成像中，激励RF和采集之间的时间几乎为零，获取快速衰减的髓鞘质子信号。然而，需要排除其他质子（例如，髓鞘水和AEW水）或非髓鞘细胞的信号贡献。
最近，一个多对比成像方法，它获取多个多回波自旋回波数据，已经被建议通过将四池模型拟合到数据来生成髓鞘体积图像。髓鞘体积对比度被提到包括来自髓鞘水和髓鞘的信号，因此，被建议对髓鞘敏感。已经显示髓鞘体积对比度与MT饱和度和T1加权超T2加权图像相关。
最后，磁敏感成像或定量磁敏感映射被建议用于报告白质中的髓鞘。 由于该方法以ppm生成磁敏感的定量值，如果髓鞘是磁敏感的唯一来源，人们可能能够将其转化为髓鞘浓度。然而，来自其他磁敏感源的并发症，特别是铁，铁是生成髓鞘所必需的，并且已被证明在某些区域与髓鞘共定位，需要解决以独立测量髓鞘浓度。最近有一种技术建议分离正和负的磁敏感性，这有可能用于髓鞘成像。
在补充图S4中，显示了基于T2*-MWI、ViSTa-MWI、定量MT、MT饱和、MTR、分数各向异性和DTI的径向扩散性的白质图。MWI与这些方法的更详细比较超出了本评论的范围。
结论
随着对髓鞘在大脑发育、老化、可塑性和退化中的作用的日益了解，髓鞘成像在基础科学和临床上都具有很大的价值。作为髓鞘的体内成像生物标志物，MWI是人类大脑和脊髓研究的实用解决方案。然而，由于技术和生理限制（问题和答案4和6），MWI可能无法完全报告髓鞘浓度，因此，结果需要仔细解释。尽管有这个限制，我们相信MWI是一个有效的髓鞘替代生物标志物，它携带了关于髓鞘的有价值和有用的信息。
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