白质变异、认知与疾病

个体差异对于指导治疗程序极为重要，如果这些差异被充分考虑，就有可能显著提高患者的治疗效果。然而，尽管已报告在粗略的解剖特征、横截面和连接解剖学中存在个体间的差异，但在研究大脑解剖结构时，这些个体差异常常被忽视。大脑连接对于促进功能组织极为关键，一旦损伤，可能导致功能障碍甚至功能完全丧失。因此，研究大脑白质可能是理解个体间在结构和功能变异的有效途径。我们回顾了众多研究，这些研究利用扩散张量成像技术将认知功能和临床症状与特定纤维束关联。我们的系统综述显示，纤维束追踪技术在神经学、精神病学和健康人群中已证明是一种敏感的方法，用于识别变异及其功能相关性。然而，文献可能存在偏见，因为最常研究的纤维束不必然是与认知功能和病理状态最为敏感的。此外，研究中常常未报告纤维束所在的脑半球，从而忽略了功能侧化和不对称性的重要性。我们还发现，正如我们所界定的，纤维束与多个认知领域或病理状态有关，而不仅限于一个。尽管我们的系统综述指出了一些方法学上的考虑，但也暗示了纤维束与功能之间的关联性可能是识别精准医疗生物标志物的有力工具。这些工具能够描绘大脑解剖学的变异、功能组织的差异，并预测患者的恢复能力及康复情况。本文发表在Brain Structure and Function杂志。（可添加微信号19962074063或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，另思影脑影像分析业务，如感兴趣也可咨询)

介绍：

      在繁忙的街道上停下来观察过往行人时，人们不难发现人与人之间在外表上有着明显的差异。这种在外观、观点、创造力和道德上的多样性促进了技术创新，帮助创建了一个丰富的社会。不同种族、民族、宗教信仰、社会经济地位、语言和地理来源的个体构成了这个多元社区。我们基因组中不断演变的变化和对环境因素的适应，促成了基因型（遗传代码的变异）和表型（可观察特征的变异，例如眼睛颜色）以及它们之间相互作用的多样性（White和Rabargo-Smith 2011）。在医学界，研究这些个体间差异已经导致了个性化医学和精准医学这些新学科的产生。个体差异可以帮助指导治疗程序，考虑这些差异已经改善了患者结果并挽救了生命。

       然而，当涉及到大脑解剖的差异时，这些个体间的变异相对较少被研究（Glasser等，2016）。人们通常假设我们分享相同的认知功能组织和底层大脑解剖（Caramazza 1986; Goldin等，2008; Greene等，2004; Johnson-Frey 2004; Treu等，2020; Linden 2020）。因此，脑映射研究的结果常常被描绘为模板大脑上的群体平均值，其中个体间的变异被认为是与平均值无关的偏差或病理变化。相反，神经解剖学研究常常报告大脑结构的个体差异（例如，Sachs 1892; Ono等，1990; Rademacher等，1993; Amunts等，1999; Caspers等，2006; Fornito等，2008），心理学家假设认知和行为呈高斯分布（Seghier和Price 2018），临床医生报告了对疾病的易感性和恢复的差异（Forkel等，2014a，b; Forkel等，2020）。尽管已知存在结构和功能的变异（例如，Hirsch 1963; Ono等，1990），但跨大型人群研究个体间变异的能力，以及将结构变异视为具有功能相关性，这一能力直到最近才出现。这一发展得益于具有关键样本大小的独特数据集的可用性和计算能力的进步（Braver等，2010; Kanai和Rees，2011; Dubois和Adolphs，2016）。大脑的结构和功能在个体间差异很大，而神经成像对于捕捉这两种变异源是敏感的（Lerch等，2017; Gordon等，2017; Grasby等，2020; Tavor等，2016）。在结构层面上，皮层表面积和厚度的测量显示了人群内存在的半球对称性差异（Kong等，2018）。大脑形态也具有变异性，例如，一半的人群在至少一个半球拥有额外的回，即副扣带回（Fornito等，2008）。即使是如运动、听觉和视觉皮层这样的主要皮层区域，也受到解剖学变异的影响（Uylings等，2005；Caulo等，2007；Leonard等，1998；Eichert等，2020），而联合皮层区域具有可变的细胞建筑边界（Amunts等，1999）。这些文献表明，主要皮层区域和联合皮层存在大量的结构变异。然而，目前尚不清楚可观察的行为和认知测量如何与这些结构变化相关联。

      对于理解大脑的结构-功能关系，特别是在考虑个体间变异的情况下，越来越多的兴趣集中于此。最近的证据已经识别出与认知差异和临床结果相关的解剖学变异（Forkel等，2020；Harrison等，2020；Johnson等，2020；Taebi等，2020；Munsell等，2020；Wang等，2021）。神经外科文献通过在术前、术后和术中成像评估期间映射单例系列中的认知-解剖变异，也增加了我们的理解（例如，Vanderweyen等，2020）。这种多模态脑映射方法能够揭示变异，也能识别“非典型案例”，即那些不符合预期的大脑区域或连接与特定认知领域缺陷之间关联的患者。在外科设置中，跨颅磁刺激用于术前计划（例如，Giampiccolo等，2020；Mirchandani等，2020）、深脑刺激（例如，Calabrese 2016；Akram等，2017）和清醒手术期间的直接电皮层刺激（例如，Puglisi等，2019；Middlebrooks等，2020）已通过考虑用纤维束追踪估计的白质纤维束的个体间变异得到帮助。然而，尚未有系统性尝试捕获整个大脑连接中的这种变异，并将白质表型与认知剖面和临床维度相关联。因此，现在是时候我们纳入个体间变异，并重新审视神经学和精神病学的设计蓝图了。

       临床病例和个体间差异的映射开始解释观察到的认知和行为测量中的差异。因此，更好地理解变异对于解释人类能力和残疾的差异，改善我们的临床模型和预测至关重要（Seghier和Price 2018）。虽然大脑白质本身可能不是功能性代理（参见Innocenti等，2017；Rockland 2020），但它限制了大脑的功能组织（Bouhali等，2014；Thiebaut de Schotten等，2017；Takemura和Thiebaut de Schotten 2020）并在切断时导致认知障碍或完全功能丧失（Geschwind等，1965a，b）。因此，映射白质变异可能是捕获个体间结构和功能差异的有用替代测量。扩散纤维束追踪已成为过去15年来在活体人脑中研究连接解剖学的一种建立的无创定量方法（综述见Assaf等，2017；Jbabdi和Johanson-Berg 2011）。纤维束追踪被用作神经成像生物标志物，将白质表型（即白质网络的个体间变异）与认知联系起来。这些白质表型是环境-基因型相互作用的产物，已经在语言和边缘网络上得到证明（Su等，2020；Budisaljevic等，2015，2016）。因此，白质网络在一生中受到变化的影响，并且可以通过训练发生改变（Scholz等，2009；Thiebaut de Schotten等，2012；Lebel等，2019；Vanderauwera等，2018）。纤维束追踪已被证明在捕捉这些变化方面具有很高的敏感性，这些变化可以与健康人群（例如，Catani等，2007；Thiebaut de Schotten等，2011a，b；Howells等，2018）和临床群体（例如，Forkel等，2014a，b；Forkel等，2020；Thompson等，2017；Pacella等，2019；Alves等，2021）中神经心理学测量的个体间差异相关联。因此，纤维束追踪可以用来研究人脑的变异性，并映射功能性白质相关性。

      识别扩散纤维束追踪文献中一致的趋势可能是映射白质表型及其对认知影响的关键步骤，因此，进行系统综述是及时的。我们专注于描述健康成人以及精神病和神经病患者中结构和连续认知测量之间显著相关性的研究。对于结构，我们关注可以从纤维束追踪重建和体素级测量中提取的白质纤维束的体积或微观结构（例如，分数各向异性和平均扩散性）测量。我们专注于健康志愿者的神经心理测试和病理人群中的临床量表，以估计认知-行为测量和临床症状严重程度。在这篇综述中，我们总结了结构性白质连接（即，体积或微观结构）和认知之间的维度差异（即，相关性），作为支持在神经科学研究中考虑个体间变异的一步。

方法

      我们根据PRISMA指南（Liberati等，2009）进行了一项系统综述，回顾了与认知或临床症状相关的白质纤维束追踪测量的已发表期刊文章。

数据来源

      在MEDLINE和Scopus（包括EMBASE数据库的大部分，https://www.elsevier.com/solutions/embase-biomedical-research）进行了标题/摘要搜索。搜索词“tractography”在PubMed返回了5303个结果，在Scopus返回了7204个结果。因此，我们限制了我们的搜索（在2020年2月25日进行），到以下字符串：(predictor OR "correlat*" OR regression OR “assoc*”) AND (tractography)。额外的筛选条件被应用，以仅包括以英语发布的人类成人研究的最终阶段同行评审文章在科学期刊上。搜索在PubMed返回了1333个结果，在Scopus返回了2380个结果，共产生3713条记录。每个数据库内部没有重复项，我们排除了数据库间的1224个外部重复项。在移除这些列表中的重复项后，共有2489个结果被筛选。

数据筛选和资格

图1 PRISMA流程图

      图1概述了以下工作流程。在筛选过程中，我们应用了进一步的排除标准，导致排除了儿科研究、非人类研究、纯方法论论文（没有行为相关）、纤维束追踪与生理测量（例如，心率）而非行为测量之间的相关性、非大脑研究（例如，颅神经、脊柱、肌肉）、图论和基于纤维束的空间统计（TBSS）研究，以及病例研究或小系列（少于10名参与者/患者）和没有报告显著相关性的论文。所有报告使用纤维束追踪的白质纤维束变异，且描述了与连续认知测量、临床症状严重程度和/或连续恢复有显著关联的研究都被包括在内。在摘要筛选后，我们保留了466篇研究论文的列表。全文筛选进一步识别了符合上述排除标准的研究。这导致共有326项研究被纳入最终分析。

研究质量

     适用于综述的QUADAS质量评估工具（Whiting等，2003）被用来记录每篇论文采取的措施以避免偏差，并证明及验证协议。评价出版物的以下标准被使用：（1）提供了足够的细节以复制协议，（2）明确定义了白质纤维束，以及（3）报告了组别、认知测量或临床特征。

数据提取 

      从记录中收集了以下信息：出版年份，群体（例如，健康参与者 vs. 退化性 vs. 精神疾病 vs. 神经疾病 vs. 神经发育性）、样本大小、左/右/未指定半球、纤维束追踪指数、白质纤维束标签、临床症状、行为和/或认知领域、差异性神经心理测量（例如，追踪制作测试），以及白质纤维束与神经心理评估之间的相互作用。群体的标记（健康参与者 vs. 退化性 vs. 精神疾病 vs. 神经疾病 vs. 神经发育性）与当前的诊断标准和疾病类别（DSM-5，IDC-11）保持一致。参数的编码可以从在线补充材料中获得（https://github.com/StephForkel/PhenotypesReview）。例如，一项在神经疾病患者中测量运动功能和左侧皮质脊髓束的研究将被编码为：neurological*motor*CST_lh。

数据综合与分析 

      在这个数据集的综合中，我们将退化性、神经外科和常见神经症状归为神经组。同样，精神病组包括成人神经发育和精神病研究。我们还使用以下术语综合了临床症状、行为和/或认知领域：我们将认知领域的分类限制在目前文献中广泛接受的术语，包括注意力、执行功能、语言、记忆和奖励。定义行为领域的术语包括成瘾、听觉、视觉和运动行为、睡眠、情绪和社交措施（例如，心理理论）。为了评估纤维束对临床测量的敏感性，我们还包括了一个对应于神经和精神病重症测量的“症状”维度。

       根据领域，相关性的分类由SJF、PF和HH复制三次，如有分歧，则达成共识。从这些术语中，我们可以提取感兴趣的变量，如每个纤维束的相关性数量（即，敏感性或纤维束相关的可能性），以及报告该纤维束有显著相关性的研究数量（即，流行度或研究报告该纤维束有显著相关性的频率）。因为许多研究测试了纤维束与几种认知测量之间的多重关联，所以敏感性和流行度之间进行了区分。因此，如果一项研究调查了一个纤维束与多种功能之间的关系，每个显著相关性都会增加敏感性测量；然而，该研究对于流行值只会被计算一次。随后，我们还调查了根据感兴趣的领域报告的相关性数量（即，对认知领域的特异性：注意力、执行功能、语言、记忆和奖励；行为领域：成瘾、听觉、视觉和运动行为、睡眠、情绪、社交；以及症状严重程度）。

结果 

每个纤维束的相关性和研究数量 

     共有25个独立的白质纤维束被报告与神经心理测试表现和临床症状相关（图2）。在这些纤维束中，某些纤维束更常与认知-行为测量相关联（图2A）。我们在此报告描述相关性的研究数量（图2A）和每个纤维束的相关性数量（图2B）。展示这种差异至关重要，因为一些研究报告了不止一种纤维束相关性。值得注意的是，常见报告的纤维束（即，敏感性）并不总是那些最系统研究的纤维束（即，流行度），由每个纤维束的不同研究数量所示（图2B）。

图2 每个群体（即，健康参与者、神经学和精神病学）中每个纤维束的报告相关性频率（A）和研究数量（B）。高数量的相关性表明纤维束的高敏感性，而研究的数量代表纤维束的流行度。

     我们的综述显示，大多数结果是针对神经病（45%）或精神病（29%）患者报告的，而不是对照组（25%）（图2）。此外，被报告与认知测量相关的最常研究的纤维束对每个群体来说各不相同。例如，在健康参与者中，大部分相关性报告涉及下纵束、弧状束和纹状体纤维（图3A）。在神经学群体中，主要报告与皮质脊髓束、胼胝体和扣带束的相关性（图3B）。扣带束、弧状束和钩状束是与精神病症状最密切相关的纤维束（图3C）。最具相关性的（即敏感性）并不意味着最常研究的纤维束（即流行度），这可能指向文献中存在的偏见，即侧重于“目标”纤维束，而不是系统地研究整个白质。在健康参与者中，最“流行”的纤维束是弧状束、下纵束和钩状束（图3D）。对于神经学群体，最常研究的纤维束也是最敏感的纤维束，即皮质脊髓束、胼胝体和扣带束（图3E）。在精神病群体中，最敏感和最流行的纤维束是扣带束、弧状束和钩状束（图3F）。

图3 文献中的“纤维束偏见”。

健康参与者、神经学群体和精神病群体中的纤维束敏感性（A–C）和纤维束流行度（D–F）。每个纤维束的相关性数量被定义为“敏感性”，即纤维束相关的可能性，而“流行度”则被定义为报告该纤维束有显著相关性的研究数量。（数据显示与图2相同，按群体分开）

每个认知领域的相关性数量      对纤维束与认知领域之间的相关性分析显示，没有一个白质纤维束与某个领域之间存在一对一的对应关系（图4）。与一个领域有最高数量相关性（即，选择性）的纤维束是皮质脊髓束与运动领域和扣带束与执行功能（图4）。显示所有纤维束对所有领域的所有相关性的额外图表可在补充材料中找到（https://github.com/StephForkel/PhenotypesReview.git）。这个总结还显示，纤维束对某一领域的选择性程度通常与纤维束投射的多样性有关。例如，胼胝体，其投射到大脑表面的大部分区域（Karolis等，2019），与大多数领域都有关联。弧状束等联合纤维束也被报告涉及多个领域，但对于这个通路最常见的关联是与语言测量。当将弧状束分成其子部分时（Catani 2005），显示其额颞段是推动弧状束与语言的领域特异性的因素。相比之下，与弧状束的前部和后部段的相关性通常与记忆和注意领域的方面有关（图4）。

图4 纤维束与领域相关性的特异性。

    认知、行为或临床评估与白质纤维束之间的相关性数量表明，“一纤维束一功能”的概念并不成立。该图展示了本研究识别的最常研究的纤维束。其他纤维束-领域相关性作为额外图表提供（见附加文件1）。

大脑半球特化      在这一文献中，大脑半球特化的报告并不一致，多达14%的研究未指明其相关性是针对左半球还是右半球纤维束（图5A）。在评估的326篇论文中，共提取了674个纤维束-功能相关性，报告的p值为0.05或以下。在这个数据池中，相等数量的研究指定了其结果针对左半球（37.38%）和右半球（35.01%），而剩余的结果（n = 186）未指定（14%）或描述了胼胝体连接（19%），这些连接不能归因于任一半球。当查看与认知测量的显著相关性分布时，很明显报告或更常研究的是与左半球的相关性（图5A）。当研究联合或投射纤维时，这一点至关重要，考虑到大脑对某些纤维束和认知功能具有强烈的结构和功能侧化（例如，Thiebaut de Schotten等，2011a，b；Koralis等，2019）。

图5 大脑每个半球的纤维束-领域相关性报告摘要（A）和扩散指数（B）。

      结果显示，文献中左半球的纤维束追踪结果与认知-行为测量之间存在更多的相关性，且具有显著相关性的研究最常使用分数各向异性（FA）。MD表示平均扩散性，RD表示径向扩散性，AD表示轴向扩散性，ADC表示表观扩散系数，HMOA表示障碍调制定向各向异性。

扩散指数

      已经开发并应用于活体大脑的扩散成像方法有很多种。首个被广泛应用于健康活体大脑和病理群体研究的模型是扩散张量成像（DTI）。使用这种模型，可以通过扩散指数描述每个体素内组织的各种平均特性，包括分数各向异性（FA）、平均扩散性（MD）、流线数目，以及作为体积代理的流线交叉体素（mm³或cm³）。体积测量占研究文献中纤维束-领域相关性的11%（图5）。这些指数是根据每个体素的扩散性计算的，已与微观结构特性相关联，用来指示轴突损伤或退行性变（Le Bihan和Breton 1985; Le Bihan 1995; Pierpaoli和Basser 1996; Beaulieu 2002a, b; Ciccarelli等，2008; Afzali等，2021）。每个指数都从326项研究中提取，结果突出显示某些测量比其他测量更常被报告（图5）。下面我们简要讨论这些指数的含义及其在文献中的普遍性。

      量化的表观扩散系数图（ADC）是急性中风成像的主要序列，因为它对早期缺血变化敏感。损伤级联通常引发细胞毒性水肿，导致ADC迅速下降30-50%（Moseley 1990）。ADC约占相关性扩散纤维束追踪文献的3%。另一个在临床上有用的扩散缺陷代理测量是平均扩散性（MD = (λ1 + λ2 + λ3)/3），这是一个独立于组织方向性的测量，在文献中更为突出地使用，占16%（图5）。这个图并不提供解剖细节，但对扩散异常敏感，如急性缺血性病变（Lythgoe等，1997）。沿主轴测量的扩散性（λ1）被称为轴向扩散性（也称为纵向或平行扩散性，因为扩散性与轴突纤维平行，AD = λ1）。而垂直于纤维的扩散性是从两个垂直方向的平均值计算得出。

       这两个正交轴的扩散性平均值（λ2, λ3）被标记为垂直或径向扩散性（RD = (λ2 + λ3)/2）。轴向和径向指数共占文献的18%（图5）。然而，这些测量的应用仍在讨论中，因为特征值/特征向量系统的方向和大小依赖于对噪声敏感的物理测量，并可能受到估计的张量椭球体和潜在病理的影响（Wheeler-Kingshott和Cercignani 2009）。例如，轴向扩散性测量的变化可能与轴突内组成有关，而径向扩散性可能对膜透性和髓磷脂密度的变化更敏感（Song等，2002）。最突出使用的扩散测量是分数各向异性（FA），占文献的48%（图5）。所有三个特征向量（ν1-3）关于其平均值的方差通过张量的总大小归一化，并被称为分数各向异性：

（Jones 2008, 2009）。得到的FA指数代表了可以归因于各向异性扩散（即，沿不同方向的不等扩散性）的张量部分，作为与各向同性（即，所有方向上扩散性相等）的偏差。FA指定了自由扩散性（即，无阻碍的各向同性）的值为0，和限制扩散（即，仅沿一个轴的各向异性）的值为1。尽管在健康和临床文献中被广泛采用，DTI及其体素级测量有其局限性（Dell’Acqua和Tournier 2019; Schilling等，2019; Meiher-Hein等，2017）。近年来，先进的扩散模型已向扩散和纤维方向密度函数（fODF）发展，以使用特定于纤维束的测量捕捉白质组织的复杂性。其中一个测量是表观纤维密度，也被称为障碍调制定向各向异性（HMOA）（Dell’Acqua等，2013; Dell’Acqua和Tournier，2019），目前约占相关性扩散纤维束追踪文献的1%。

       这些活体内基于扩散的测量一起允许在健康和疾病状态下以不同的尺度定义连接解剖。然而，鉴于这些扩散指数对组织特性和脑损伤（例如，在水肿存在时）的敏感性，必须谨慎解释它们。

讨论 

      在过去的15年中，有300多项研究在成人中显示了白质纤维束与认知测量之间的显著相关性。这些相关性展示了考虑健康参与者和脑病理（例如，神经和精神疾病）中的个体间差异的重要性。我们对这些文献的系统综述表明，纤维束追踪通常用于研究个体间变异，并且是测试神经学、精神病学和健康志愿者的敏感方法。其次，文献中可能存在“纤维束偏见”，即常被研究的纤维束（高流行度）不一定是对给定认知功能或临床症状有最高数量显著相关性的纤维束（高特异性）。最后，我们的综述清楚地显示，就我们所定义的纤维束，它们从未仅与一个认知领域相关联。

        我们的调查整理了神经学、精神病学和健康人群中的纤维束-功能相关性。文献中大多数纤维束-领域相关性是在病理群体的研究中识别的，而不是健康参与者（图3）。对此有几种可能的解释。这种优势可能源于与病理相关的数据点更广泛的分散（即，更多的变异性）。由于病理的存在导致解剖学和认知/临床测试成绩的变异性更高，这些变化更有可能通过线性相关性被检测到。在临床群体中发现高数量的纤维束-领域相关性的另一个解释是，健康参与者之间的差异通常被视为噪声，在数据处理期间可能被减少（Kanai和Rees 2011）。虽然噪声可能贡献于对照组观察到的差异，但现在已经明确地建立，扩散纤维束追踪能够捕捉反映大脑解剖学和功能变异的个体间差异（例如，Powell等，2006；Vernooij等，2007；Lazari等，预印本）。另一种假设可能是，当前的神经成像或认知和行为测试不足以系统地区分健康参与者中真实变异性与噪声（Braver等，2010；Rousselet和Pernet 2012）。后者可能通过使用更细致的认知测量、更高分辨率的数据和更好的解剖纤维束定义而得到改善。

       我们的综述识别了总共二十五个与健康参与者的认知测量或患者的症状严重度显著相关的已研究纤维束。人脑中白质纤维束的确切数量仍然未知，且根据使用的不同方法有不同的估计。大多数图谱表明，大部分纤维束追踪方法可以可靠地识别出二十六个纤维束（Mori等，2005，2009；Lawes等，2008；Catani和Thiebaut de Schotten 2008；Thiebaut de Schotten等，2011a，b；Rojkova等，2016）。一些最近的图谱进一步识别了额外的叶内连接（Catani等，2012，2017；Guevara等，2012，2020）。这次综述报告了一些尚未纳入图谱的额外纤维束，包括伏隔额叶束和垂直枕叶束（Martínez-Molina等，2019；Rigoard等，2011；Vergani等，2014，2016；Yeatman等，2013），而其他纤维束在文献中尚未广泛使用，因此不在本综述中（例如，内侧枕叶纵束；Beyh等，2021）。我们的结果还强调了文献中倾向于研究具有非常确定功能的特定纤维束（例如，皮质脊髓束）或在临床群体中易于解剖的偏见（例如，扣带束）。当然，忽略其他纤维束并不意味着它们在功能上无关，正如我们的敏感性测量所示。例如，如预期的那样，皮质脊髓束和运动功能之间识别出大量相关性。然而，也有一些与通常不与运动功能相关联的其他纤维束的显著相关性（例如，弧状束和钩状束）。因此，一些纤维束-功能关系可能仍然理解不足。一些可能与功能有非线性或间接关系，对于这些关系，相关性方法不适用。此外，由于有限的解剖指南或可用算法（例如，U形纤维，Attar等，2020；Mandelstam 2012；Maffei等，2019a，b），未被充分研究的纤维束可能更难以重建。

       对于最敏感或常见相关的纤维束，报告了多种功能。我们的结果显示，即使是主要在运动领域研究的皮质脊髓束（62.21%的相关性，图4）也显示了非均匀的功能特征。例如，一些研究报告了皮质脊髓束与执行功能（8.11%）和语言/言语过程（5.4%）之间的相关性。对于其他纤维束，相关性更为多样化。例如，扣带束与精神症状严重性（20.29%）、记忆（14.49%）和语言测量（10.14%）相关。这些结果强调了大脑功能的层级组织，一些纤维束被招募用于许多功能，而其他纤维束可能具有更具体的功能角色（Pandya和Yeterian 1990）。尽管关联的数量可能会受到包括先前假设某个纤维束参与特定功能在内的几个因素的偏见，但最近一项研究将来自fMRI范式激活的元分析定义的590种认知功能映射到一个白质图谱上（Thiebaut de Schotten等，2020）。这个白质的功能图谱证明一个纤维束与多个功能相关。对这一发现的另一种可能解释是，人类赋予的白质纤维束定义对于只与一个给定功能相关来说太粗糙了。例如，按照早期工作（Catani等，2005）将弧状束分割成三个组成部分，显示出与整个弧状束的相关性相比，与更多领域特异性的相关性。这可能需要对白质进行更细致的划分或采用数据驱动的方法来识别可能与特定功能相关的白质段（例如，见Foulon等，2018；Nozais等，2021）。

       我们还展示了健康参与者和病理群体之间的差异模式。其中一个例子是钩状束的大小，它主要与健康老化中的记忆相关联（Sasson等，2013），在精神病学研究中与精神病态相关（例如，Craig等，2009），以及在神经学研究中与语言相关（例如，D’Anna等，2016）。同样，弧状束的大小与健康参与者中学习新单词有关（Lopez-Barroso等，2013），这支持了弧状束作为颞-顶-额皮层之间的中介者以及语音回路神经底物的角色（Baddley等，1998；Catani等，2005；Baddley 2007；Buchsbaum和D’Eposito 2008；参见Baddeley和Hitch 2019对语音回路的最新综述）。最近，这一假设得到了神经外科患者术中直接皮层刺激的支持（Duffau等，2008；Papagano等，2017）。在精神病和神经病患者中，弧状束的损伤与精神分裂症中的听觉幻觉（Catani等，2011）、中风中的失语症严重程度（Forkel等，2014a，b），以及初级进行性失语症患者中的重复缺陷相关（Forkel等，2020）。因此，与纤维束相关的功能可能不仅仅是由白质连接的皮层区域的产物，而是取决于一个区域与另一个区域的相互作用。当病理学引入这个微妙的网络时，症状的差异模式可能反映了对这样一个网络内大脑区域的不同影响。此外，病理生理机制在不同病理中有所不同，并对连接区域有不同的远程效应（例如，Catani等，2005；Catani和Ffytche 2005）。

       与纤维束追踪相关的限制可能影响了当前工作总结的研究。我们旨在系统地回顾纤维束-功能相关性，不考虑这些限制，以识别广泛模式；然而，阐明纤维束追踪可以和不能做什么在解释结果时是必要的。尽管纤维束追踪对研究和临床应用有用，但解释给予体素的指数存在挑战（Dell’Acqua和Tournier 2019）。例如，在考虑扩散数据的分辨率时，扩散指数是跨体素和体素内平均的，这可能掩盖有意义的变化。对于研究目的，体素大小通常为222 mm，而临床采集的体素大小通常更大，导致空间分辨率更低。因此，一个8mm³的体素可能包含不均匀的组织类别、细胞内和细胞外空间、不同密度和直径的轴突样本。体素内的多组织组成可能为投射和胼胝体纤维的研究带来挑战，并使纤维束追踪重建受到假阳性和假阴性重建的影响。最近学者还研究了常报告的FA指数，并证明多模态方法可以帮助检测仅用FA无法检测到的白质行为关系（Lazari等，2020）。这项研究还提出了检测与行为相关的髓鞘变化需要足够大的样本量的概念。

      扩散信号本身在大脑中也是不均匀的。结果，像眶额皮层和前颞皮层这样的区域经常会产生扭曲。方法学上的进步部分纠正了这些扭曲（例如，TOPUP，Andersson等人，2003）并分离出一些成分以重建交叉纤维并提取特定于纤维束的测量（参见Dell’Acqua和Tournier 2019）。然而，本综述中包括的大多数研究使用了扩散张量算法而不是高级算法和指数（见图5，HMOA研究中的1%）。虽然近期的研究具有方法学手段来减轻这类扭曲（例如，Andersson等人，2003），但大多数当前的临床研究仍然受到这些限制的影响，这可能解释了缺乏纤维束-领域特异性的原因。

       不一致的另一个来源来自于解剖学报告的不连贯性。例如，许多研究没有指定研究的是哪个半球，或者将他们的白质数据合并在两个半球中，并将平均解剖学与认知和行为测量相关联。将解剖学特征的测量从两个半球中合并可能对于那些受到更大个体间变异性影响的白质纤维束来说是有问题的，并且随后可能在每个半球中被过度和低估表示（例如，Catani等，2007；Thiebaut de Schotten等，2011a，b；Rojkova等，2016；Croxson等，2018；Howells等，2018，2020）。此外，尽管严格的半球二分法概念可能被视为过于简单化（例如，Vingerhoets 2019），但按半球分开测量可能揭示有用的见解和更高的特异性，进而了解每侧对测量的认知行为或疾病的贡献（Floris和Howells 2018）。来自白质纤维束分类中的不一致性是另一个限制。例如，经常将上纵束（SLF）整体考虑，而没有指定研究的是哪个分支。当指定分支时，使用了多种术语，包括三个分支（SLFI-III，Thiebaut de Schotten等，2011a，b），或者基于叶的分段为SLFtp（颞部投射）和SLFpt（顶部投射）（例如，Nakajima等，2019）。另一个例子是弧状束，有时被整体考虑，有时被分成几个分支（例如，Catani等，2005；Kaplan等，2010）。也许是由于早期解剖描述中术语被交替和错误使用，我们仍然面对一批将SLF和弧状束混用的文献。这种混淆可能是因为SLF系统不容易通过尸检方法或纤维束追踪，由于交叉纤维的存在。事实上，这个额顶网络最初在猴脑中被描述，随后才通过扩散成像（Makris等，2005）和扩散纤维束追踪（Thiebaut de Schotten等，2011a，b）在人脑中被识别。尽管两个网络之间存在一些重叠，如SLF-III和弧状束的前段，其他分支和段是不同的。从解剖和词源的角度来看，上纵束应该仅归因于额-顶连接（即，“上方和纵向”；Thiebaut de Schotten等，2011a，b），而弧状束应该被认为是额-颞连接（即，“围绕希尔维氏裂弯曲”；Catani等，2005）。最近的尝试综合了这些文献，建议使用上纵系统（SLS）这一术语来包括弧状束严格意义上和SLF的三个分支在一个多叶纤维系统中（Mandonnet等，2018；Vavassori等，2021）。文献中的另一个争议是弧状束的后段和垂直枕叶束之间的区分（Martino和Garcia-Porrero 2013；Bartsch等，2013；Bullock等，2019；Weiner等，2017）。VOF的解剖学已通过纤维束追踪（Yeatman等，2014；Keser等，2016；Briggs等，2018；Schurr等，2019；Panesar等，2019）、尸检解剖（Vergani等，2014；Gungor等，2017；Palejwala等，2020）和比较解剖学（Takemura等，2017）得到验证。这些描述与Wernicke（Yeatman等，2014）、Sachs（Vergani等，2014）和Dejerine夫妇（Bugain等，2021）的历史尸检描述进行了对比。从解剖学和词源学的角度来看，垂直枕叶纤维系统和弧状束的后段是在轨迹和皮层终点方面不同的束。更确切地说，垂直枕叶束的投射位于枕叶，而弧状束的后段投射位于后颞叶和顶叶（Weiner等，2017）。另一个例子是外囊（Rilling等，2012）、外部/极端纤维复合体（Mars等，2016）、下额-枕叶束（Forkel等，2014a，b；Hau等，2016）和下枕额前束（Kier等，2004）术语的差异和同义使用。术语的差异主要归因于使用不同方法描述这些纤维束（Forkel等，2014a，b），一些共识当然是需要的，以提高文献中的一致性（Maier-Hein等，2017；Mandonnet等，2018；Vavassori等，2021）。另一个在文献中出现两种术语的纤维束是与视空间处理相关的内侧枕叶纵束（MOLT）（Beyh等，2021）。这个纤维束之前被称为“雪橇跑道”（Vergani等，2014）。

       此外，为了收集个体间变异性的结果，本综述专注于从相关性中获得的连续认知和临床测量，将它们与白质表型相关联。因此，我们没有区分不同的结构亚型（例如，Ferreira等，2020；Forkel等，2020），也没有考虑不同的扩散矩阵（例如，分数各向异性与平均扩散性）或纤维束追踪算法（例如，张量与HARDI）。正如上面讨论的，一些参数可能比其他参数更敏感和特异。

      然而，一些测量在我们的系统综述中被低估，这阻止了任何有效的比较（图5）。最后，虽然相关性研究表明两个变量之间可能存在关系（例如，结构和功能），但它不能假设因果关系，证明一个变量导致另一个变量的变化（例如，Rousselet和Pernet 2012）。这意味着从本研究中回顾的相关性数据来看，无法确定是解剖学变异性驱动行为，还是解剖学结果来自于表达的行为（即，方向性问题）。此外，也无法知道是否有第三个因素介导了两个变量的变化，而这两个变量实际上并不相关（即，第三变量问题）。使用相关性纤维束追踪的未来研究可能会从探索其他统计框架（如贝叶斯方法）中受益，以更接近于建立变量之间的因果关系（Pacella等，2019）。系统综述无法回答所有临床相关问题，因为它们是回顾性研究项目，因此容易受到偏见。我们无法在这篇综述中减轻的一个偏见是正面出版偏见。我们没有报告负面相关性，因为它们在文献中没有连贯地报告。本综述旨在系统评估和总结当前知识，并且新的举措，如注册报告，应有助于减少与临床-解剖相关方法相关的正面出版偏见（例如，参见Lazari等，2020）。功能性白质图谱（Thiebaut de Schotten等，2020）也可以帮助解码认知网络（Talozzi等，2021）。

        总之，承认并客观量化我们每个人之间的变异性的幅度，特别是在大脑解剖学（即神经变异性）方面，将可能对临床实践产生深远影响。虽然白质纤维束追踪领域需要一些方法学上的改进（例如，Dell'Acqua和Catani 2012；Wasserthal等，2018；Maier-Hein等，2017；Grisot等，2021），但初步证据表明，白质表型的差异开始解释疾病进展和不同症状表现（Forkel等，2020）。结构性大脑连接的变异性也可以揭示为什么当前的侵入性和非侵入性治疗和疗法帮助了一些而不是所有患者（Lunven等，2019；Parlatini等，2021；Sanefuji等，2017）。

        这些发现令人鼓舞，因为我们正朝着医学领域更加个性化的方法迈进。通过本系统综述建议的改进，纤维束-功能相关性可能成为预测患者的恢复力和康复中有用的辅助工具。

补充材料：纤维束-领域相关性