Nature Neuroscience：遗传性阿尔茨海默病网络(DIAN)中的正电子发射断层扫描和磁共振成像数据集

遗传性阿尔茨海默病网络(DIAN)是一个研究常染色体显性遗传阿尔茨海默病(ADAD)的国际合作项目。ADAD（常染色体显性遗传阿尔茨海默病）是由三个基因中发生的突变引起的。来自ADAD家族的后代有50%的概率遗传到其家族突变,因此可以招募非携带者兄弟姐妹进行病例-对照研究的比较。ADAD的发病年龄在家族内具有高度可预测性,使研究人员能够估计个体在疾病轨迹中的位置。这些特点允许在临床前阶段可靠地映射候选AD生物标志物的测量值。虽然ADAD只占AD病例的一小部分,但了解临床前期发生的基于神经影像学的变化可能会为"散发性"AD的早期阶段提供见解。此外,通过纳入非携带者对照组,该研究为健康老龄化研究提供了丰富的数据。在这里,我们介绍收集的神经影像数据集,并描述各类研究人员如何使用这一资源。本文发表在Nature Neuroscience杂志。（可添加微信号19962074063或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，思影提供脑影像数据分析及课程，如感兴趣也可添加微信咨询)。

主要内容：

       随着全球人口持续老龄化,阿尔茨海默病(AD)已成为一个紧迫的公共卫生优先事项,需要国际社会做出响应。因此,大规模的合作努力已经形成,专注于这种疾病,这一点并不令人惊讶。阿尔茨海默病神经影像学倡议(ADNI)和澳大利亚成像、生物标志物和生活方式(AIBL)研究是两个历史最悠久的研究网络,研究散发性AD队列中这种复杂疾病的进展和潜在的治疗方法。遗传性阿尔茨海默病网络(DIAN)汇集了来自亚洲、澳大利亚、欧洲和美洲的21个机构的研究人员,对常染色体显性阿尔茨海默病(ADAD)携带者及其健康的非携带者兄弟姐妹进行全面和纵向研究。 

      ADAD是AD的一种非常罕见的形式,约占所有病例的0.01%,是由三个基因中的致病突变引起的:APP(淀粉样β前体蛋白)、PSEN1(早老素1)和PSEN2(早老素2)。这些突变是常染色体显性遗传,具有几乎100%的外显率;因此,携带这些突变之一的个体的后代有50%的几率遗传它并发展成AD。从机制上讲,这些突变通过增加Aβ的总体产生和/或改变易聚集Aβ亚型的相对浓度,增加了大脑中淀粉样β(Aβ)的聚集。这种聚集Aβ的增加被广泛认为是导致个体发展出有症状的ADAD的一系列事件中的第一个,首次症状通常在30-50岁时报告。更具体地说,携带ADAD突变的个体首先积累形成斑块的Aβ的病理水平,然后形成神经原纤维缠结和神经变性,最终导致认知在数年到数十年的过程中出现特征性下降。考虑到受影响者相对较轻的年龄,ADAD中与年龄相关的并发症很少,但尸检研究确实报告,与散发性AD死亡的人相比,ADAD（常染色体显性遗传阿尔茨海默病）的人死亡时有更高的Aβ负荷和tau负荷。考虑到这种疾病的罕见性,来自全球的研究人员集中资源,组成DIAN观察性研究(DIAN-OBS),旨在使用统一的方案从具有ADAD家族史的大型队列中收集纵向数据。

      除了理解ADAD病理生理学的发病和进展的效用外,这种疾病的纵向研究还有几个显著的优势。与散发性AD相比,ADAD中与年龄相关的并发症相对缺乏,允许病理学与生物标志物和临床变化更直接地联系,而不受年龄的混杂影响。在ADAD中,在尸检前也更确定症状的致病病理学,允许就AD神经病理性变化如何导致认知症状做出推断。此外,ADAD中的症状发作年龄与突变类型直接相关,因此具有高度可预测性。与散发性AD不同,这一现象允许根据个体的预期发病年龄对其进行分期,而无需等待个体出现症状。这使研究人员能够实时评估无症状前的变化。最后,有ADAD家族史的个体有50%的几率遗传其父母携带的突变。招募多个家庭成员,包括那些没有遗传致病突变的人,专门为DIAN-OBS研究提供了匹配良好的对照;这些非携带者的参与还产生了丰富的对照数据集,具有超出ADAD的研究潜在价值。

      利用ADAD队列纵向研究的优势,DIAN-OBS成立的目的是利用神经影像学和其他生物标志物采样方法相结合来研究这种疾病。ADAD的独特特征使DIAN-OBS设计能够提供足够的能力来进行推断,同时招募的参与者人数远少于研究散发性AD所需的人数。此外,DIAN-OBS提供了一个急需的证据基础,可以从中得出试验设计,包括样本量估计。这些原则由DIAN试验单元(DIAN-TU)所体现,DIAN-TU是一个附属但独立的组织,成立目的是进行涉及ADAD家庭成员的临床试验,最近结束了前两个药物治疗组。尽管了解ADAD中认知症状发作前发生的临床前变化是DIAN-OBS的一个关键目标,但该研究的一个额外的信息潜力来自于ADAD和散发性AD中发生的临床前病理变化模式的惊人相似性。例如,与散发性AD个体一样,症状发作前发生的病理累积符合一个特征性的时间顺序:可溶性Aβ增加、大脑淀粉样变性、tau病变、大脑萎缩和代谢减低,然后是临床和认知障碍。虽然这些变化的原因对于ADAD个体是已知的,但在散发性AD中触发这一事件级联的机制尚不清楚,而且显然是多因素的。尽管如此,我们认为,结合上述研究ADAD队列的优势,这种重叠的病理生理学使得ADAD研究可能对理解散发性AD以及其他遗传性AD的原因具有潜在的指导意义,例如唐氏综合征个体。

      在这里,我们概述了通过DIAN-OBS可获得的神经影像数据。在整个研究中获得的数据可以免费获得,并且可以为不同领域的研究人员提供一个大型、表型丰富的ADAD数据集,其中还包括许多健康对照个体的数据。与其他以AD为重点的纵向研究相比,DIAN-OBS中个体的平均年龄相对较小,使其中包含的健康对照成为较年轻到中年个体纵向研究的理想数据资源,这些个体在可自由获得的神经影像数据集中相对代表性不足。为此,本文旨在描述通过这一合作收集的神经影像数据,概述采集和处理参数,从而为所有神经影像研究人员方便地访问这些数据提供便利。

方法

      DIAN-OBS的成像方案包含精心挑选的互补性采集,代表了检测和理解临床前AD相关病理的最敏感措施。在规划阶段,考虑了时间限制、普遍适用性和数据协调等方面的问题。一个主要的战略决策是不要求参与者知道他们的突变状态。因此,在整个DIAN-OBS过程中,对于那些没有选择知道这一信息的参与者,不无意中透露他们的突变状态一直是至关重要的。鉴于DIAN-OBS的一个主要目的是创建一个开放的科学资源,可通过申请获得原始数据和由此产生的预处理数据。本文的主要目的是为DIAN-OBS成像数据的使用提供一个明确的指南,并为研究人员提供有关数据采集、预处理和相关技术考虑的信息。所描述的数据代表DIAN-OBS数据版本,包括从2008年2月到2020年12月收集的数据。本资源中报告的任何测试都没有使用统计方法来预先确定样本量。所有图表、表格和分析的样本量都由数据的可用性决定,以便包括尽可能多的数据点。各模态之间的差异反映了完成各种扫描类型的差异,或特定数据点未能满足质量控制标准。展望未来,DIAN-OBS数据版本将每半年用新数据更新一次。

DIAN研究中心

     DIAN-OBS于2008年启动,拥有10个研究中心。自成立以来,该研究已扩展到包括总共21个中心,分布在美洲、澳大利亚、亚洲和欧洲(图5)。所有研究中心的PET和MRI扫描仪都需要满足最低硬件规格要求,以最大限度地提高收集数据的一致性,并确保各研究中心的图像质量相当。所有MRI扫描都是在3T机器上进行的,PET扫描使用以下PET扫描仪型号之一:西门子HR+、西门子Biograph TruePoint PET/CT、西门子Biograph mCT PET/CT、西门子Biograph mMR、西门子Biograph Vision PET/CT、西门子高分辨率研究型断层扫描仪(HRRT)、西门子Biograph 1023/1024、GE Discovery PET/CT或飞利浦PET扫描仪。在每个研究中心招募任何参与者之前,通过使用一个移动水模通过成像方案来测试采集精度。随后,志愿者MRI扫描提交给梅奥诊所,志愿者PET扫描提交给密歇根大学团队进行审查,以确保每个研究中心的硬件能够按照ADNI常用方案生成足够质量的图像。

参与者

      最新的 DIAN-OBS 数据发布(数据发布15)中包含来自 534 名参与者的数据,这些参与者分布在 205 个携带 PSEN1、PSEN2 和 APP 基因中 108 种不同 ADAD 突变的家系中。这些参与者是通过 DIAN 合作站点招募的。DIAN-OBS 招募已知 ADAD 突变家系的第二代成员,参与者有 50% 的几率继承其家族内存在的突变。个人的突变状态通过基因分型确定,但不会自动向参与者透露。所有参与者均可获得独立的遗传咨询和检测。突变非携带者被用作突变携带者的良好匹配研究对照。参与者每 3 年接受一次认知和临床评估,除非参与者表现出认知症状或在其 EYO （预计发病年份）的 3 年内,在这种情况下,每年进行这些测试(图 6)。  

      所有参与者均提供知情同意,以纳入正在进行的 DIAN-OBS。此外,所有研究程序均得到华盛顿大学人类研究保护办公室的批准,该办公室担任中央机构审查委员会 (IRB)。参与站点的当地 IRB 也批准了所有研究程序。

临床评分

      使用 CDR 量表评估参与者,以确定其痴呆状态。通过评估记忆力、定向力、判断力、解决问题能力、社区事务、家庭和爱好以及个人护理方面的评分来确定总体 CDR 评分。使用得出的分数,将个人分为认知正常(CDR = 0)或轻度(CDR = 0.5)、中度(CDR = 1)或中重度损害(CDR > 1)。除了 CDR 之外,还对参与者进行了主要诊断,以确定任何损害的原因。

      在每次访视时评估 EYO（预计发病年份）。EYO 基于参与者当前年龄相对于其"突变特异性"估计痴呆发病年龄计算,并考虑了其父母出现症状的年龄。通过对具有相同突变类型的个体报告的痴呆发病年龄求平均值来计算突变特异性预期痴呆发病年龄。如果突变特异性估计痴呆发病年龄未知,则根据父母认知能力下降开始的年龄计算 EYO。通过半结构化访谈,使用参与者或其护理人员提供的所有可用历史数据来确定父母临床症状发作年龄。对突变携带者和非携带者以相同方式计算 EYO,并在突变携带者出现症状转化时更新。执行临床评估的所有研究人员均不知道参与者的突变状态。

协议设计和原理

       DIAN-OBS 神经影像协议由 DIAN 影像委员会成员与 AD 影像专家协商设计,旨在与 ADNI的影像协议紧密对齐。这一决定使 DIAN-OBS 影像核心能够利用 ADNI 在多个研究站点成功部署纵向影像协议方面获得的影像专业知识。与 ADNI 协议保持一致也使 DIAN-OBS 影像数据对于希望将 ADAD 相关结果与散发性 AD 进行比较的研究人员来说是可访问的。此外,DIAN 影像委员会还负责概述入组研究站点的流程、可接受的扫描仪型号、质量控制程序和数据预处理管道。主要考虑因素包括确保以最大限度地提高数据效用和参与者依从性的同时最小化参与者负担的方式收集影像数据。例如,T1w 图像的获取是在 MRI 会话的早期进行的,此时头部运动最少,因为它们对于几个其他 MRI 获取和 PET 获取图像的预处理至关重要。鉴于 DIAN-OBS 的纵向性质,DIAN 影像委员会还根据需要召开会议,讨论影像协议的潜在变化。

      DIAN-OBS 成像协议的第一个迭代(DIAN-1)包括三种互补的成像采集,旨在量化 Aβ 积累(PiB-PET)、葡萄糖代谢(FDG-PET)以及结构和功能(MRI)。在 DIAN-OBS 的过程中,成像协议经历了两次重大变化(DIAN-2 和 DIAN-3)。这些变化反映了扫描技术的进步、示踪剂开发和 ADNI 成像协议的变化。具体而言,2012 年 DIAN-2 协议的实施标志着动脉自旋标记 (ASL) 的引入,这是对 DIAN-1 的 MRI 协议的扩展。类似地,随后在 2018 年引入 DIAN-3 协议标志着从二维 (2D) 转向三维 (3D) ASL,将弥散加权序列升级为与弥散基谱成像 (DBSI) 兼容,并引入了 tau-PET。值得注意的是,这些变化是在 DIAN-OBS 影像委员会成员与外部领域专家仔细讨论后做出的。

图像采集:PET

      当 DIAN-OBS 首次启动时,使用 ADNI PET 采集协议的修改版本进行 PET 扫描以测量 Aβ 沉积和脑葡萄糖代谢。然而,为了支持对理解 tau 积累的作用的发展兴趣,最近对 DIAN 成像协议进行了更改以整合 tau-PET 扫描。下面详细介绍了这三种不同 PET 成像模式各自的采集参数。

PiB-PET

     为了量化 Aβ 沉积的空间模式和程度,使用单次静脉注射约 15 mCi 的 [11C]PiB 完成 PiB-PET 成像。随后在注射后立即收集 70 分钟的 PiB-PET 扫描,或在注射后 40 分钟延迟开始的 30 分钟时间窗内收集。对于分析,仅使用每个扫描变体的共同 30 分钟时期。图 6 显示了三种参与者组类型中每一种的 PiB-PET 图像示例。 

FDG-PET

     为了测量葡萄糖代谢的空间模式和速率,通过单次静脉注射给予约 5 mCi 的 [18F]FDG。一旦给予示踪剂,观察 30 分钟的延迟,然后获取 30 分钟的 PET 发射数据。对于分析,使用每次扫描的最后 20 分钟时期。图 3 显示了三种参与者组类型中每一种的 FDG-PET 图像示例。

Tau-PET 

      鉴于 tau 的积累也被描述为 AD 的特征性病理,tau-PET 成像目前正在被添加到 DIAN 成像协议中。为了适应全球范围内 tau 验证示踪剂的可用性差异,目前正在向 DIAN-OBS 添加三种 tau-PET 示踪剂:[18F]MK-6240、[18F]AV-1451(flortaucipir)和 [18F]PI-2620。在撰写本文时,DIAN-OBS 站点目前正在使用其中两种示踪剂进行数据收集:[18F]MK-6240 和 [18F]AV-1451,大部分数据是使用 [18F]AV-1451 获得的。对于 [18F]MK-6240,给予参与者 5 mCi 该示踪剂的单次静脉注射,在注射后 110 分钟内动态采集图像,而对于 [18F]AV-1451,给予参与者 10 mCi 该示踪剂的单次静脉注射,并在接下来的 105 分钟内动态采集图像。对于 [18F]AV-1451 和 [18F]MK-6240,SUVR 分别在注射后 80-100 分钟和 90-110 分钟的时间窗口内计算。图 3 显示了这两种示踪剂中每一种的 tau-PET 图像示例。

图像采集:MRI

     采用了几种MRI模式来可视化 DIAN 队列中的脑结构和功能。优化了扫描收集的顺序,以最大限度地提高参与者的依从性。所有扫描都在3T扫描仪上使用下述参数收集,尽管扫描仪型号和制造商因站点而异。

T1w 结构扫描

      提供与脑容量和形态相关信息的高质量 T1w 扫描被整合到其他收集扫描(例如,静息状态 MRI(rsMRI))的预处理和配准中,并且对于 PET 数据的解剖配准至关重要。DIAN-OBS 中的 T1w 磁化准备快速获得梯度回波(MPRAGE)序列与 ADNI MRI 协议相匹配,具有以下参数:回波时间(TE)= 2.95 ms,重复时间(TR)= 2,300 ms,反转时间(TI)= 900 ms,视野(FOV)= 270 mm,翻转角度= 9°,层数 = 225,体素大小= 1.1 × 1.1 × 1.2 mm3,GRAPPA 加速因子 = 2,采集时间 = 5 分 12 秒。图 3 显示了三种参与者组类型中每一种的 T1w 图像示例。迄今为止,研究利用从这些高质量 T1w 图像中获得的信息来确定 ADAD 独特的结构模式。

弥散加权图像

       弥散加权扫描对水随时间的热运动特别敏感,因此可用于推断脑内生物结构的存在。鉴于大脑内白质的高度均匀性,水分子的运动在存在轴突的地方往往受到特别限制。这种特性在 CSF 或灰质结构中不能维持,在这些结构中,由于生物边界相对较少,水分子往往以更不受限制的方式扩散。水分子运动的这些特性使弥散加权图像(DWI)在测量大脑内白质微观结构的完整性方面具有独特的地位。为此,我们最初采用以下参数获得弥散加权扫描:TE = 81 ms,TR = 7,000 ms,FOV = 256 mm,切片数 = 60,体素大小 = 2 × 2 × 2 mm3,最大弥散加权 = 2,000 s mm-2,采集时间范围 = 2 分 43 秒至 3 分 4 秒。这些传统的弥散张量优化扫描在 2017 年被淘汰,转而在 DIAN-3 MRI 协议中优化用于 DBSI 的 DWI。

      DIAN-DBSI 序列包括三个弥散序列会话,分别具有西门子内置的 6、10 和 12 个弥散矢量。在每个会话中实现了多个 b 值。每个会话的最大 b 值分别为 2,000、1,500 和 1,000 s mm-2。通过组合所有三个会话,获得了 28 个独特的方向,具有 66 个独特的弥散加权。对于每次运行,有一个没有弥散加权(b = 0 s mm-2)的体积,占剩余体积。总的采集时间为 9 分 14 秒。这种独特的序列设计允许 DBSI 算法随后实现神经炎症成像,这是临床前 AD 弥散研究的一个重要分支。图 3 显示了三种参与者组类型中每一种的 DWI 示例。

T2 液体衰减反转恢复(FLAIR)图像

      T2 液体衰减反转恢复(FLAIR)图像是识别白质高信号的有用工具,这种现象在散发性和常染色体显性 AD 个体中已知会增加。这些扫描通过提供有关白质宏观结构完整性的信息来补充 DWI。根据 ADNI MRI 协议,使用以下参数获得轴向 T2-FLAIR 图像:TE = 91 ms,TR = 9,000 ms,TI = 2,500 ms,FOV = 220 mm,翻转角度 = 150°,切片 = 35,体素大小 = 0.9 × 0.9 × 5 mm,加速因子 = 2,采集时间 = 4 分 5 秒。图 3 显示了三种参与者组类型中每一种的 T2-FLAIR 图像示例。

基于梯度回波的序列

      T2-Star 梯度回波(GRE)序列以及磁敏感加权图像(SWI)可用于表征大脑内静脉血管发生的病理变化。更具体地说,GRE 序列对出血、钙化和铁沉积敏感,允许研究人员检测与 ADAD 相关的常见病理——脑微出血的存在和位置。遵循 ADNI MRI 协议,使用以下参数获得轴向 T2-Star 扫描:TE = 20 ms,TR = 650 ms,FOV = 200 mm,翻转角度 = 20°,切片 = 44,体素大小 = 0.8 × 0.8 × 4 mm3,采集时间 = 4 分 11 秒。图 3 显示了三种参与者组类型中每一种的 T2-Star 图像示例。由于扫描仪限制而无法收集 T2-Star 图像的站点最初也获得了 SWI(TE = 20 ms,TR = 28 ms,翻转角度 = 15°,切片 = 88,体素大小 = 0.7 × 0.7 × 2 mm3)。为了跨站点和供应商统一,所有站点现在都在获取 T2-Star GRE。

2D 或 3D 脉冲 ASL

     ASL 是一种 MRI 技术,可以在不使用外源性对比剂的情况下测量血流灌注,可用于评估定性或定量脑血流。以前使用 ASL 的研究报告了 AD 个体与健康对照相比,后扣带回、楔前叶和顶叶皮层的低灌注。然而,很少有研究使用 ASL 关注 ADAD,需要在这一人群中进行进一步的调查。 

     DIAN 的多站点和国际性质需要使用现成的、标准化的和供应商提供的 ASL 协议,因此协议与 ADNI 协调一致(https://adni.loni.usc.edu/)。图 3 显示了样本图像,序列参数在扩展数据表 2 中提供。

功能 MRI

      静息状态 fMRI(rsMRI)扫描测量血氧水平依赖(BOLD)信号的波动。这些自发的 BOLD 波动的相关性被认为反映了大脑网络内部和之间的内在功能连接。以前的研究表明,AD 个体在 rsMRI 连接中表现出异常模式,特别是在默认模式网络中。鉴于该网络包含已经与 AD 病理相关的区域,rsMRI 是研究 ADAD 进展引起的网络中断的一种有前景的工具。以下参数用于在采用西门子扫描仪的站点获取 rsMRI 扫描的子集(n = 394):TE = 30 ms,TR = 2,230 ms,翻转角度 = 80°,采集矩阵 = 64 × 58 × 36,体素大小 = 3.3 × 3.3 × 3.3 mm。图 3 显示了使用这些参数从 rsMRI 数据得出的三种参与者组类型中每一种的默认模式网络图像示例。使用各种扫描仪型号和成像参数收集了额外的 rsMRI 扫描。扩展数据表 3 提供了 rsMRI 序列参数的摘要。所有 rsMRI 扫描都是在参与者睁眼休息时使用单频带方案采集 5.13 分钟。

T2 快速自旋回波

       除了上述扫描之外,MRI 协议的一部分还获得了 T2 快速自旋回波(FSE)扫描。该扫描的主要目的是帮助收集的 rsMRI 扫描的配准工作。使用以下参数收集 T2-FSE 扫描:TE = 563 ms,TR = 3,200 ms,FOV = 270 mm,切片 = 225,体素大小 = 1 × 1 × 1.2 mm,GRAPPA 加速因子 = 2,采集时间 = 4 分 8 秒。图 3 显示了三种参与者组类型中每一种的 T2 FSE 图像示例。

质量控制和数据量化

     一旦获得数据,原始数据通过标准化协议从 DIAN-OBS 扫描仪传输到质量控制评估站点。MRI 图像由 Mayo Clinic 的 ADNI 成像核心专家评估,PET 扫描由密歇根大学的专家团队评估。这些站点中的每一个都负责支持、管理和对其相关成像模式进行主要质量控制(扩展数据图 4)。使用自动和手动过程的组合评估所有传入的成像文件是否符合协议、临床上有意义的医学异常和图像质量。一旦通过初始质量控制,MR 和 PET 数据就存储在 DIAN 中央存档中,这是一个基于 XNAT 的存档。图像处理在华盛顿大学的 DIAN 成像中心完成,数据发布的后处理数据提供给 DIAN 生物统计核心,以纳入正式的数据发布。

MRI 处理 

      使用 FreeSurfer 软件套件25 对 T1w 图像进行预处理。结构图像经过运动伪影校正,然后使用混合分水岭和表面变形程序去除颅骨。然后将图像配准到 Talairach 空间,以分割皮层下白质和灰质结构。然后采用镶嵌步骤来估计灰质和白质结构边界并应用任何必要的拓扑校正。使用表面归一化和强度梯度将所有交叉面边界放置在其最佳位置。最后,图像经过表面膨胀和配准到球面图谱。

PET 处理

     使用 PET 统一管道(PUP) 分析 PET 数据。PUP 包括将扫描仪分辨率统一到共同的半高全宽度、使用加和图像作为参考进行帧间运动校正、PET 到 MRI 配准、从 Desikan 图谱中提取 FreeSurfer 定义的每个感兴趣区域的时间活动曲线、计算每个感兴趣区域的 SUVR 以及使用几何传递矩阵方法实现的计算区域扩散函数调整区域溢入和溢出的部分容积校正程序。如果可获得动态采集的 PET 数据(n = 324),PUP 将使用 Logan 图形分析方法额外计算非置换结合电位(BPs)。对于 PiB 和 FDG,分别在 40-70 分钟和 40-60 分钟的注射后时间窗内进行定量建模,选择小脑灰质作为参考区域。

      如果匹配的 MPRAGE 未通过质量控制检查,图像处理器将启动次级管道来手动分割 PET 图像,以允许 PET 处理继续进行。每当需要手动分割来处理 PET 数据时,图像处理技术人员还将使用手动分割来处理所有受试者内的纵向 PET 访视,以确保访视之间的一致性。不建议在单个分析中同时使用手动和 FreeSurfer 衍生的 PET 数据,但如果无法避免,最佳做法是使用未经部分容积效应校正的 FreeSurfer 值。

后处理质量检查

      华盛顿大学 DIAN 成像核心的科学家手动检查了 FreeSurfer 和 PUP 处理的所有输出。任何需要人工干预的图像都进行了校正,并重新运行处理以确保扫描之间的一致性。FreeSurfer 错误主要有两种类型:包含和排除。当 FreeSurfer 将非脑区域识别为脑物质时,会发生包含错误,而当 FreeSurfer 分割错误地忽略脑区域时,会发生排除错误。在干预后仍然存在的 FreeSurfer 错误最多尝试修复三次。如果在第三次尝试后错误仍然存在,则认为 FreeSurfer 未通过质量控制,数据将从发布中隔离。

      尽管许多 DIAN-OBS 图像不需要手动编辑,但数据中确实发生了需要这些干预的常见错误。例如,脑室萎缩、白质结构退化和低信号区域大大降低了 FreeSurfer 分割的准确性。虽然在大多数情况下编辑都纠正了这些问题,但它们确实优先影响了对 AD 研究很重要的区域——脑室、海马和杏仁核的估计。增加的病理和头部运动也与 FreeSurfer 失败率相关。值得注意的是,这些导致 FreeSurfer 错误的潜在驱动因素可能在有症状的个体中不成比例地存在。出于这个原因,已经进行了大量工作来检查和纠正这些错误,以确保大多数 DIAN-OBS 扫描都保留在整个数据集中,并尽可能少地进行编辑。扩展数据图 5 提供了 DIAN-OBS 编辑和失败的摘要。

处理后的图像计算

       除了提供源数据外,图像处理管道还会生成表示结构体积和厚度以及 PET 示踪剂摄取量化的输出。这些测量结果是按区域发布的,这些区域是通过处理过程中应用的 FreeSurfer 分割得出的。除了区域值之外,DIAN-OBS 数据发布中还提供了几个全局汇总变量。对于 MRI 数据发布,这些数据表示体积或厚度,而 PET 数据表示平均 BP 或 SUVR。下面,我们定义全局汇总测量,并为正确使用 DIAN-OBS 成像变量提供额外的背景信息。

皮层 Aβ 汇总

     DIAN-OBS 成像数据发布提供了一个皮层 Aβ 汇总测量,基于楔前叶、前额叶皮层、直回和外侧颞区的 SUVR(或 BP)的算术平均值。这个汇总测量以前已被定义和验证为临床前 AD 个体中 Aβ 的敏感测量。

皮层厚度汇总

     这个变量为研究人员提供了一个皮层厚度汇总测量,旨在捕获特定于 ADAD 病理的皮层萎缩,并已在先前得到验证。这个汇总指标是使用顶点分析创建的,以确定捕获与这种疾病个体变化最密切相关的皮层区域的掩模。粗略地说,这个测量捕获了左峡部扣带回、左右楔前叶以及右半球下顶叶、上顶叶和外侧枕叶区域的皮层萎缩(完整细节见 Dincer 等人研究)。

部分容积校正

      由于 PET 图像的空间分辨率较低,测量的信号会因部分容积效应而失真。这些效应影响 PET 输出的程度取决于感兴趣区域的大小和形状以及扫描的空间分辨率。为了解释这些效应引入的失真,我们的处理管道中实现了一种基于区域扩散函数的常见校正技术。先前的工作已经证实,使用这种技术能够提高 PET 定量和检测 Aβ 负荷的敏感性。在 DIAN-OBS 成像数据发布中,提供了未校正和校正后的数据,以允许研究人员独立判断是否在其特定分析中采用这种校正。

Centiloid （百分位数）转换

      DIAN-OBS 不以 centiloid 单位发布 Aβ-PET 数据。Centiloid 单位允许研究人员通过将平均皮层 SUVR(或 BP)转换为全局 Aβ 沉积的测量来比较通过各种 Aβ-PET 示踪剂和采集参数收集的数据。值得注意的是,为 PET 分析选择的参考区域极大地影响平均 centiloid （百分位数）值的估计。尽管已经使用小脑皮层、整个小脑和脑干作为参考区域验证了 PiB-PET centiloid 方程,但小脑皮层被认为在年轻个体中具有最低的变异性。DIAN-OBS 处理管道使用小脑灰质作为参考区域,之前的工作已经说明,在这些数据上实施标准 centiloid 分析会产生与已发表的 centiloid 测量值高度对应的输出。总之,发布的 DIAN-OBS 适合使用相关方程(扩展数据表 4)转换为 centiloid 单位,尽管目前仅针对我们的汇总测量进行了验证。

体积标准化

      最后,强烈建议校正 MRI 区域体积以适应个体的颅内体积,以确保可以从参与者或组之间的比较中得出有效的推论。为了执行此校正,应进行以下计算:

    其中 B-权重来自建模特定区域体积(regionalVol)与个体颅内体积(iICV)之间关系的回归,mICV 是研究样本的平均 ICV。必须针对每个特定的 FreeSurfer 区域单独应用此校正,因为头部大小以区域方式差异影响体积。值得注意的是,皮层厚度的区域测量不需要这种对 ICV 的标准化,因为这不会随头部大小而显著变化。

数据可用性

      在当前资源手稿中描述的所有数据都可在完成 DIAN-OBS 数据请求表后免费获得。这个请求程序允许 DIAN 在最大限度地保护参与者受保护的个人信息的机密性和安全性的同时,实施透明和包容的数据共享实践。每份提交材料都由 DIAN 主要研究员以及相关 DIAN 核心负责人(即成像核心负责人)审查。数据请求根据科学价值和可行性、研究目标的适当性以及是否拥有足够的资源来保护数据而获得批准。成像变量可以作为提取的汇总值(.csv)或最小处理的源文件(DICOM)请求。原始图像也将在 2024 年可用。感兴趣的研究人员还可以搜索以前批准的数据请求。

具体请求示例

      为了访问(或生成)本资源中特别描述的数据,研究人员将请求以下内容:

     (i) 成像变量:对 PiB 汇总指标(淀粉样蛋白)、FDG 峡部扣带回和下顶叶区域(代谢减低)以及 MRI 衍生的颅内体积和海马体积(海马萎缩)和皮层厚度汇总测量(皮层萎缩)进行部分容积校正后计算的标准摄取比值。

     (ii) 人口统计学和描述性变量:年龄、性别、种族、ADAD 突变携带状态、ADAD 突变类型、临床痴呆评分、EYO（预计发病年份）、家族 ID 和 APOE 携带者状态。

结果

      DIAN-OBS 的数据版本 15 整理了 583 名确认有 ADAD 家族史的个人的数据。这里我们描述了这些个人中完成成像访视的子集。DIAN-OBS 数据版本 15 包含了 205 个家族的 534 名参与者的成像数据。在这些个体中,23 人携带与脑淀粉样血管病(CAA)相关的突变(Glu693Gln 和 Ala692Gly)。在本报告中,参与者被分为突变非携带者(n = 216)、无症状突变携带者(n = 214)和有症状突变携带者(n = 104),以评估在基线成像访视中获得的数据。使用临床痴呆评定量表(CDR)确定症状状态,得分高于零的被认为受损。使用 R(版本 4.2.2)19 完成了所有概述的分析。

基线访视的人口统计学描述

     DIAN-OBS 队列的成员主要是女性(n = 301,56%)、右利手(n = 469,88%)和非 APOE(载脂蛋白 E)变异等位基因(ε4)携带者(n = 378,71%),但这些特征在我们的三个组中以相似的比例分布:男性和女性(χ2(2) = 0.05,P = 0.97,φ = 0.01)、左利手和右利手(χ2(4) = 1.01,P = 0.90,φ = 0.05)以及 APOE-ε4 频率(χ2(2) = 0.73,P = 0.70,φ = 0.04)。然而,在这些组中,平均年龄(F(2,530) = 44.88,P = 9.88 × 10−19,偏η2 = 0.15)和平均受教育年限(F(2,530) = 7.56,P = 5.8×10−4,偏η2=0.03)存在差异。更具体地说,在调整了家族的影响并校正了多重比较(Bonferroni)后,有症状突变携带者的平均年龄显著更高(平均值(M)= 45.14,标准误(s.e.)= 0.97,95% 置信区间(CI):43.20-47.10),受教育年限更少(M = 13.41,s.e. = 0.34,95% CI:12.90-14.10),与无症状突变携带者(年龄:M = 33.75,s.e. = 0.61,95% CI:32.40-35.10,F(530)=-9.47,PADJ = 2.82×10−19;教育:M = 14.78,s.e. = 0.19,95% CI:14.40-15.30,F(530)= 3.59,PADJ = 1.10×10−3)和非携带者(年龄:M = 37.10,s.e. = 0.75,95% CI:35.80-38.40,F(530)=-6.69,PADJ = 1.76×10−10;教育:M = 14.77,s.e. = 0.20,95% CI:14.30-15.10,F(530)= 3.53,PADJ = 1.34×10−3)相比。此外,尽管非携带者和无症状突变携带者在受教育年限上没有差异,但这些组在年龄上存在显著差异(F(530)= 3.47,PADJ = 1.71×10−3)。这些年龄和教育差异可能反映了队列效应以及通过症状状态分割突变携带者而产生的人为年龄划分的组合。鉴于这些差异,这两个变量将与家族一起作为协变量包含在所有剩余分析中。表 1 总结了这些人口统计学详情,图 1 进行了说明。

图1 DIAN-OBS中有影像学数据的参与者(n = 534)的基本人口统计学特征示意图。

图1的左侧面板显示了突变携带者和临床状态,每个细分代表了属于每个组的参与者的比例(分别为 40%、40% 和 20%)。中间面板表示属于每个年龄段的总参与者的比例(M = 38.7,s.d. = 0.78),而右侧面板表示 DIAN-OBS 中总参与者中女性(56%)和男性(44%)的比例。该图中的颜色与突变携带者和症状状态相关。这些颜色可用于直观地链接每个面板中每个其他面板子组的比例。有关更多人口统计信息,包括统计指标,请参见表 1。

表 1 DIAN-OBS 数据版本 15 中包含的参与者(n = 534)的基线人口统计学信息

所有的 P 值都是相对于最高水平的模型计算的,其中 α = 0.05。对于年龄,在 Bonferroni 校正多重比较后,所有的后续成对比较都是显著的;对于教育年限、MMSE 和一般认知能力,在 Bonferroni 校正多重比较后,只有包括有症状突变携带者的对比的 P 值仍然显著。**Pre-codon 200 值表示 PSEN1 突变发生在 PSEN1 第 200 个密码子之前的 PSEN1 突变携带者的百分比。***一般认知能力表示在四项认知测试中的平均 z 分数,这些分数是相对于 EYO（预计发病年份） 在 -10 到 0 之间的未受损突变非携带者计算得出的。在这里,参与者被分为三组,分别代表 ADAD 突变携带状态和认知损伤程度。所有列出的变量都表示平均值,括号中为标准误差或百分比。统计检验用于比较这三组之间这些特征的分布,在适当的情况下使用单因素方差分析或卡方检验。效应量分别用 partial η2 或 φ 表示。有关自我认定种族的更详细信息见扩展数据图1。

参与者的基线认知能力

      尽管参与者作为 DIAN-OBS 的一部分完成了大量认知和临床任务,但本文使用简易精神状态检查(MMSE)和由以下任务得出的一般认知综合得分总结了每组的基线临床和认知特征:韦氏成人智力量表-修订版的数字符号任务、修订版韦氏记忆量表 的延迟逻辑记忆子任务、动物命名测试和 MMSE。所有任务得分都相对于预期症状发作前 10 年至 0 年之间的未受损突变非携带者进行了标准化,考虑到他们特定的家族史(n = 61)。然后对分数进行平均以得出认知综合分,前提是个体具有所有必需测试的值。为该综合指标选择的测试范围包括语言流畅性、执行功能和陈述性记忆,这些过程在早期 AD 中很脆弱。

       两个单独的协方差分析模型,以认知(MMSE 或一般分数)作为自变量,参与者组作为预测变量,年龄、受教育年限和家族作为协变量,揭示了三个参与者组在基线研究访视时认知能力的差异(MMSE F(2,528)= 23.29,P = 2.03×10−10,偏η2 = 0.11;一般分数 F(2,528)= 24.22,P = 8.65×10−11,偏η2 = 0.12)。在调整了协变量的影响以及多重比较后,有症状突变携带者在 MMSE 上的表现显著较差(M = 23.68,s.e. = 0.95,95% CI:22.70-25.40),与无症状突变携带者(M = 29.36,s.e. = 0.32,95% CI:28.30-30;F(529)= 5.93,PADJ = 3.36×10−10)和非携带者(M = 29.63,s.e. = 0.45,95% CI:28.70-30;F(529)= 6.58,PADJ = 1.60×10−8)相比(表 1)。类似地,有症状突变携带者的平均一般认知得分较差(M =−1.01,s.e. = 0.19,95% CI:−1.22 至 0.71),与无症状突变携带者(M = 0.11,s.e. = 0.08,95% CI:−0.11 至 0.23;F(529)= 6.38,PADJ = 1.15×10−9)和非携带者(M = 0.04,s.e. = 0.06,95% CI:−0.14 至 0.19;F(529)= 6.43,PADJ = 8.42×10−10)相比(表 1)。人口统计学变量在图 1 中可视化。

AD 中常见的感兴趣的成像变量

       对基线成像访视的分析揭示了非携带者、无症状突变携带者和有症状突变携带者之间的几个结构和功能差异。使用正电子发射断层扫描(PET),分别使用[11C]-匹兹堡复合物-B(PiB)和[18F]-氟脱氧葡萄糖(FDG)示踪剂测量 Aβ 沉积和葡萄糖代谢。PiB-PET 汇总指标计算为在 FreeSurfer Desikan atlas 衍生的外侧眶额、内侧眶额、喙侧内侧额、上额、上颞、内侧颞和楔前叶区域测量的平均标准摄取值比(SUVR)。使用单因素方差分析,我们观察到淀粉样蛋白沉积的差异(F(2,478)= 149.15,P = 4.62×10−51,偏η2 = 0.43)。后续对比显示,在校正了偏体积效应并使用 Bonferroni 调整进行多重比较后,有症状突变携带者的平均 SUVR 显著更高,表明 Aβ 沉积增加(M = 2.71,s.e. = 0.13,95% CI:2.46-2.76),与无症状突变携带者(M = 1.57,s.e. = 0.05,95% CI:1.52-1.71;F(479)=−10.5,PADJ = 5.43×10−23)和非携带者(M = 1.06,s.e. = 0.01,95% CI:0.96-1.15;F(529)=−17.0,PADJ = 9.67×10−51)相比。非携带者和无症状突变携带者之间的 PiB 摄取也存在显著差异(F(529)=−8.28,PADJ = 3.65×10−15)。

      类似地,我们报告了 FreeSurfer Desikan atlas 衍生的峡部扣带回和下顶叶区域的平均 FDG-PET 衍生 SUVR 的差异(F(2,488)= 51.44,P = 5.34×10−21,偏η2 = 0.23)。随后的后续对比表明,在校正了偏体积效应并使用 Bonferroni 调整进行多重比较后,有症状突变携带者的 SUVR 显著较低(M = 1.47,s.e. = 0.02,95% CI:1.46-1.53),表明与无症状突变携带者(M = 1.68,s.e. = 0.01,95% CI:1.65-1.70;F(489)= 8.22,PADJ = 5.60×10−15)和非携带者(M = 1.71,s.e. = 0.01,95% CI:1.69-1.73;F(489)= 10.0,PADJ = 3.04×10−21)相比,葡萄糖代谢水平较低。非携带者和无症状突变携带者之间的 SUVR 没有差异(扩展数据表 1 和图 2 和 3)。

图2 | 对PiB-PET(n = 484)、FDG-PET(n = 494)和T1w MRI(n = 534)图像进行分析的结果总结。

      分布代表了基线访视时各组中存在的每种主要病理的平均累积量。所有z分数都是相对于未受损的突变非携带者计算的。虚线表示平均分数。图中没有描述统计检验,但在结果部分以及扩展数据表1和扩展数据图2中详细介绍了这些指标的差异。在所有情况下,这些分布表明有症状的突变携带者(红色)比无症状携带者(黄色)和非携带者(蓝色)具有更高水平的病理。Aβ沉积代表从外侧眶额、内侧眶额、喙侧内侧额、上额、上颞、内侧颞和楔前叶提取的平均PiB-SUVR;低代谢表示从峡部扣带回和下顶叶区域提取的平均FDG-SUVR;皮层变薄来自外侧眶额、内侧眶额、喙侧内侧额、上额、上颞、内侧颞和楔前叶的平均皮层厚度值;海马萎缩代表平均海马体积。图表人口统计学:平均年龄= 38.7岁;女性比例= 56%。

图 3:DIAN-OBS 中每种 PET 和 MRI 模态的示例图像

      这些图像描绘了我们每个参与者组的代表:非携带者、突变携带者-无症状和突变携带者-有症状(n = 3)。在 PiB-PET 图像中,PiB 示踪剂摄取的增加反映了淀粉样蛋白沉积的增加。在 FDGPET 中,示踪剂摄取的减少表明葡萄糖代谢降低(低代谢)。对于 tau-PET 成像,示踪剂摄取的增加代表 tau 沉积的增加。这三种 PET 测量一起显示,与无症状突变携带者和对照相比,这名有症状的突变携带者具有更大的 AD 病理(淀粉样斑块沉积、低代谢和 tau 沉积)。相比之下,我们的 MRI 协议不测量示踪剂摄取,每种 MR 模态都经过定制以提供有关特定脑结构或功能的信息。收集 T1w 图像以评估结构形态学,例如灰质厚度和体积。值得注意的是,与我们的代表性无症状突变携带者和对照相比,有症状突变携带者似乎具有更大的脑室和更大的皮质带萎缩。收集 DWI 以评估白质完整性。红色、绿色和蓝色描绘了每个体素内纤维取向的主要方向,允许评估白质的微结构变化。收集 T2-FLAIR 图像以评估白质高信号和水肿。在这里,在有症状的突变携带者中可以看到几个亮白色病变。T2-Star 或磁敏感加权图像可用于评估出血性病变,例如存在和位置大脑微出血,这在 ADAD 中很常见。这些可以在有症状突变携带者的示例中被可视化为小黑点。rsMRI 来自功能 MRI 扫描,可用于测量功能脑网络的完整性。据认为,这些网络与 ADAD 疾病阶段相关而中断。在这里,默认模式网络被表征,在有症状的突变携带者中显示出高度一致的活动波动的区域更少。收集 T2-FSE 图像以快速评估预期结构形态学的大偏差(即肿瘤)。最后,收集 ASL 图像以评估大脑灌注。得出灌注图可以量化脑血流速率,业内认为,随着 ADAD 疾病阶段的进展,脑血流速率会降低。

      最后,对使用 FreeSurfer(5.3 版(参考文献 25))预处理的 T1 加权(T1w)磁共振成像(MRI)数据进行两个独立的方差分析,结果显示海马体积(F(2,528)= 75.89,P = 1.07×10−29,偏η2 = 0.30)和皮质厚度(F(2,528)= 89.32,P = 2.53×10−1,偏η2 = 0.36)存在显著差异。后续双尾对比显示,在考虑了颅内体积和协变量后,有症状突变携带者在基线访视时记录的总海马体积显著较小(M = 7,440.18,s.e. = 132.84,95% CI:7,398-7,754),与无症状突变携带者(M = 8,881.26,s.e. = 53.37,95% CI:8,700-8,939;F(529)= 11.0,PADJ = 4.86×10−25)和非携带者(M = 8848.97,s.e. = 45.57,95% CI:8,729-8,961;F(529)= 11.7,PADJ = 1.15×10−25)相比,在使用 Bonferroni 调整进行多重比较后。无症状突变携带者和非携带者之间没有发现海马体积的差异。此外,皮质厚度测量使用了 AD 特异性的左侧峡部扣带回、左右楔前叶以及右半球下顶叶、上顶叶和外侧枕叶区域的AD 特异性特征掩模。后续成对双尾对比发现,在使用 Bonferroni 调整进行多重比较后,有症状突变携带者的总厚度减少(M = 2.07,s.e. = 0.02,95% CI:2.08-2.13),与无症状突变携带者(M = 2.33,s.e. = 0.01,95% CI:2.30-2.33;F(529)= 11.4,PADJ = 1.42×10−33)和非携带者(M = 2.34,s.e. = 0.01,95% CI:2.32-2.36;F(529)= 13.0,PADJ = 2.51×10−26)相比。无症状突变携带者和非携带者之间没有发现皮质厚度的差异(扩展数据表 1 和扩展数据图 2 和 3)。

DIAN-OBS 中的扫描可用性 

     个体完成了三个独立的基线神经影像学扫描会话,包括:MRI、PiB-PET 和 FDG-PET。考虑到有些个体可能没有完成所有会话,或者他们的扫描可能未通过质量控制评估,表 2 总结了 DIAN-OBS 数据发布 15 中可用的可用扫描数量,同时也概述了完成多次成像访视的个体数量。请注意,尽管 tau-PET 扫描在当前 DIAN-OBS 数据发布 15 中不可用,但目前正在收集和处理这些扫描,为未来的 DIAN-OBS 数据发布做准备。在未来一年中,我们预计获得的 tau-PET 图像数量将大大增加。

表 2 按扫描类型和每组扫描总数列出的纵向图像可用性

使用 DIAN-OBS 数据的关键变量和建议

预计症状发作年份

      认知症状发作年龄的高度可预测性允许研究人员根据突变携带者的预计症状发作年份(EYO)对其进行分期。可以根据个体的点突变、与其突变相关基因的平均发病年龄或其受影响父母的症状发作年龄来估计 EYO（预计发病年份）。尽管所有这些个体估计值都可在 DIAN-OBS 发布中获得,但也发布了一个独特的 EYO,基于对这三个方面的联合考虑。在这种情况下,EYO 以数字表示,代表年份,其中零是预计转换为有症状状态的时间点,负数表示转换前的时间,正数表示转换后的年数。在突变携带者中,EYO 也会在达到有症状状态时更新,以确保准确性。在检查 DIAN-OBS 中的横断面数据时,考虑 EYO 的全部效用显而易见(图 4a)。在临床前散发性 AD 队列中,如果不等待数年以确认认知未受损的参与者是否会发展为 AD,就不可能根据他们的转换点对个体进行分期。然而,当使用 EYO 可视化病理累积时,一个清晰的时间模式出现了,描述了 ADAD 进展过程中发生的变化的幅度和顺序,第一阶段以 Aβ 沉积为标志,随后是萎缩和低代谢,最后是认知下降。相比之下,按年龄排列的相同横断面数据没有显示出如此显著的模式,清楚地表明,与 EYO 不同,年龄不是整个 DIAN-OBS 队列疾病阶段的有用代理(图 4b)。

图 4:在 DIAN-OBS 分析中使用 EYO （预计发病年份）变量的效用可视化。 

a,曲线表示突变携带者(n = 318)相对于非携带者对照(n = 216)的基线生物标志物水平。这些绘制在 EYO 上,以描述这些标志物的水平如何相对于症状发作(黑色虚线)增加,在那些突变携带者中。Aβ 累积在 EYO 前很多年就开始了,而神经退行性病理发生在更接近 EYO 时间点。值得注意的是,临床症状和认知症状出现在 EYO 之前。相比之下,b 按参与者年龄对齐这些相同的值。在使用年龄评估轨迹时,这些生物标志物的相对时间顺序被掩盖了。在 ADAD 的情况下,年龄不是疾病阶段的良好代理。

图表人口统计学:n = 318,平均年龄 = 39.4 岁,女性比例 = 56%。

遗传信息

      DIAN-OBS 中的参与者进行基因分型以确认其 ADAD 突变状态,并对常见研究的单核苷酸多态性(SNP)进行测序。使用这些信息,DIAN-OBS 参与者被分类为突变携带者或非携带对照。通常,研究人员将这种分类与个体的 CDR 值结合起来,将突变携带者分为无症状和有症状两类。这使研究人员能够将处于 ADAD 临床前期(即无症状期)的突变携带者与处于有症状期的突变携带者进行比较。研究人员还常常根据个体的 ADAD 突变所链接的基因(PSEN1、PSEN2 或 APP)对其进行分类(扩展数据图 2),认识到这些基因中的每一个都通过相似但不同的生物过程影响 Aβ 的异常累积。然而,重要的是要注意,即使在 PSEN1 组 ADAD 突变中,皮质 Aβ 的表型表达也存在异质性,这与受影响密码子的特定位置有关。因此,这种基于 ADAD 基因的分类方法可能受益于更大的改进。

    在 DIAN-OBS 样本中,23 名个体携带与 CAA 相关的突变变体(Glu693Gln 和 Ala692Gly),这是一种不同于 ADAD 的疾病。这些突变发生在 APP 基因中,与存在(Ala692Gly)和不存在(Glu693Gln)AD 病理的脑出血有关。尽管 ADAD 和 CAA 病理都是由 Aβ 清除受损驱动的,但它们表型表达的机制是独特的。

     除了考虑 ADAD 突变外,许多研究人员还对编码 APOE 和脑源性神经营养因子(BDNF)等蛋白质的基因中常见变异的影响感兴趣。这些基因中的 SNP 先前已与散发性 AD 相关,代表了可能与 ADAD 突变一起对 AD 病理累积产生调节影响的次要遗传影响。考虑到这种形式的 AD 的多方面原因,研究这些等位基因在散发性 AD 中的影响可能非常复杂。然而,ADAD 突变固有的症状发作时间的精确性使研究人员有可能使用全面的遗传数据来检验关于次要因素如何调节 Aβ 累积或其他早期临床前 AD 变化发作的假设。

需要考虑的重要协变量

      如前所述,DIAN-OBS 队列中的非携带对照、无症状突变携带者和有症状突变携带者在年龄和教育年限方面存在显著差异(表 1)。在分析中使用年龄时,重要的是要认识到,年龄和 EYO 都与突变携带者中的症状状态混杂,因为无症状阶段本质上必须在时间上先于有症状阶段。由于 EYO 和年龄都是时间相关的,它们解释了数据中的重叠方差。如前所示(图 4),EYO 是疾病进展的更精确指标,因为它与疾病阶段紧密一致,而年龄则不然。正因为如此,我们不建议在同一模型中同时使用年龄和 EYO。

      考虑到 DIAN 队列中个体的家庭结构,研究人员在分析中将家庭识别作为协变量以解释来自家庭共享文化、遗传和环境背景的共享方差也很重要。通过结合这种聚集的人口结构,研究人员可以通过减少与回归系数估计相关的误差,从他们的统计结果中得出更强有力的推论。

      最后,多站点数据收集的一个主要挑战是管理硬件相关方差。当在各个全球站点的数据采集中包括多个扫描仪类型时,就会引入这种噪声。尽管 DIAN-OBS 研究通过采用少量不同的扫描仪型号和实施统一的质量控制和预处理措施,努力将这种方差降至最低,但研究人员在分析中控制不同扫描仪型号可能很重要。

使用 DIAN-OBS 的数据进行 AD 以外的研究

     除了明显有助于理解 ADAD 的发展外,DIAN-OBS 还招募了认知未受损的突变非携带者。考虑到与每次研究访视相关的丰富表型数据,DIAN 队列的这个子样本是理解健康个体中广泛生物过程的理想资源。此外,DIAN-OBS 的纵向性质有助于这些数据用于监测成人生命周期中过程的变化。这些数据还代表了来自全球各地中心的不同个体,并跨越了相对较少在开放神经影像数据集中出现的中年范围,这些数据集主要由年轻人和/或老年人组成29。对这些个体感兴趣的关键人口统计学变量的汇总可视化如扩展数据图 3 所示。

     最近的研究使用 DIAN-OBS 数据集来补充更常见的年轻成人和老年成人对照样本,以形成成人生命周期数据集。这种数据集可能有助于连续地检查成人生命周期中的健康年龄差异,并训练规范的机器学习模型来预测生物学年龄。事实上,即使只考虑对照子样本,为每个参与者收集的大量数据也使 DIAN-OBS 成为一个真正独特和宝贵的数据资源。例如,DIAN 对照队列在发现脑脊液(CSF)神经丝轻链水平的年龄相关大幅增加方面起到了重要作用,而这一水平此前被认为是一个强有力的疾病标志物。考虑到 DIAN 对照队列具有丰富的影像学、遗传学、认知、生物液体和临床样本表型,这些个体的数据可以用作基线参考,以回答各种研究问题。

讨论

      DIAN-OBS 通过促进对已知患有这种罕见疾病家族史的个体进行全球研究,为我们日益增长的对 ADAD 的理解做出了贡献(图 5)。鉴于症状发作年龄在家族内和个体突变中具有高度遗传性,DIAN-OBS 独特地允许研究人员根据参与者的 EYO （预计发病年份）对其进行分期,从而研究 ADAD 的临床前阶段。症状发作年龄相对较轻和已知的疾病病理致病机制是研究 ADAD 队列的固有优势。未继承其家族突变的个体也作为匹配良好的对照组纳入 DIAN-OBS。这些个体也可以作为 ADAD 以外研究的表征良好的对照样本。总之,研究 ADAD 的独特优势,以及在许多模式下收集的丰富数据,使 DIAN-OBS 能够以比研究散发性 AD 更高的置信度调查 ADAD 的各个方面。为此,已经发表了超过 200 项使用 DIAN-OBS 数据的研究,突出了这些数据对我们对 ADAD 的科学理解已经做出的巨大贡献。作为 DIAN-OBS 的一部分获得的数据可根据要求免费获得,代表了这一规模的首个资源,涵盖了广泛的 ADAD 生物标志物数据。在这里,我们概述了作为本研究的一部分提供的广泛神经影像数据,深入了解这些数据的获取及其广泛实用性(图 6)。

      从 DIAN-OBS 得出的数据对于理解 ADAD 中认知症状发作前二十年发生的病理变化的时间顺序至关重要。通过使用队列突变携带者的 EYO 对齐数据,已经证明了病理的明确演变,表明 Aβ 病理首先发生,随后是 tau 病理、神经退行性变和低代谢,最终是认知下降。尽管这项开创性工作是使用来自 ADAD 个体的数据进行的,但在代表散发性 AD 发展的队列中也观察到了相同的生物标志物变化层次。值得注意的是,支撑这两种 AD 形式的生物学机制是不同的。尽管 ADAD 是遗传决定的病理性 Aβ 增加的直接结果,但散发性 AD 的病因是多方面的,可能是生活方式、遗传和环境因素的综合结果。尽管如此,直接导致这些不同群体认知下降发作的事件级联是非常相似的。利用这种相似性,研究人员可以假设 ADAD 对理解其他形式的 AD 是有益的,这种共享的病理生物学构建表明,在 ADAD 中成功的基于机制的干预措施可用于治疗其他形式的 AD。值得注意的是,已知的 ADAD 突变的致病性质进一步允许研究人员在个体没有出现症状或不必招募大量参与者的情况下观察 AD 的临床前期,就像散发性 AD 的情况一样。研究 ADAD 队列的这些固有优势将 DIAN-OBS 定位为测试有关次要影响对 AD 结果轨迹的调节影响的理论的潜在模型。

       尽管 ADAD 和散发性 AD 病理的层次顺序相似,但 DIAN-OBS 神经影像数据对于理解这两种疾病形式的表型表达差异至关重要。使用来自这项研究的数据,研究人员发现了病理累积的空间模式的差异,以及与散发性 AD 相比,ADAD 中 AD 相关病理的程度差异。更具体地说,与 Aβ、tau、低代谢和萎缩相关的病理首先在楔前叶中报告,这是一个在 ADAD 整个疾病过程中受影响最显著的区域之一。相比之下,内侧颞叶皮层与散发性 AD 的病理关系最大。与先前的神经病理学工作一致,MRI 和 PET 成像还发现,通常与散发性 AD 无关的区域,如丘脑和壳核,是 ADAD 相关病理的常见部位。Tau-PET 成像最近观察到,与散发性 AD 相比,ADAD 与更高的皮质 tau 病理与皮层下 tau 病理比率相关。血管相关病理,如脑微出血和白质高信号,在这一组中也显示出不同的模式。还有报告称,ADAD 中存在与年龄无关的路易体和 TDP-43 蛋白病。功能 MRI 分析显示,ADAD 与认知网络相对于感觉运动网络的优先退化有关,这种选择性模式与散发性 AD 一致,与健康年龄差异不同。最后,神经影像研究表明,ADAD 个体的这些病理负担似乎更大,尽管累积速率在大脑中并不均匀。ADAD 的尸检研究已经独立证实了这些独特的空间模式以及这些个体 tau 负担和 Aβ 负担的增加。通过 DIAN-OBS 收集的此类数据极大地扩展了我们对这些 AD 形式中 Aβ 累积、tau 病理、低代谢和神经退行性模式的相似性和差异的理解。

       至关重要的是,DIAN-OBS 为 DIAN-TU 的形成提供了科学框架。从 2012 年开始,DIAN-TU 是世界上首批专注于预防 ADAD 的合作之一。DIAN-TU 招募携带 ADAD 基因突变的家族中的个体,其中许多人可能参与了 DIAN-OBS。DIAN-TU 的主要目标是评估可能改善 AD 风险人群或 AD 患者生活质量的药物的安全性、耐受性和有效性。这些研究将帮助研究人员了解这些药物是否可用于预防、延缓甚至逆转 ADAD 中发生的神经病理变化。DIAN-TU 在其前两个评估针对 Aβ 药物的药物臂中招募了来自全球的 194 名个体(参考文献 11)。DIAN-TU 还将在即将开展的一个药物臂中招募来自 16 个国家 40 个中心的 168 名个体,该药物臂针对大脑中的 Aβ 和 tau 沉积(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT05269394)。DIAN-OBS 对于这些试验的开始至关重要,因为它允许研究人员证明这一队列固有的统计学强大设计。使用 EYO 推断出的精确时间允许 DIAN-TU 在受控环境中精确监测一级和二级影响机制的影响。最后,最近的工作表明 ADAD 与散发性 AD 具有一致的病理生理学模式,这突出了 DIAN-TU 的重要性。

       展望未来,最近的 DIAN 资助续期明确侧重于阐明 ADAD 突变对 Aβ 和 tau 的蛋白质形式特征以及它们引发的随后神经炎症反应以及在疾病过程中出现的神经元和突触损伤模式的影响。为了实现这些目标,神经影像学将与质谱和其他分子技术结合使用,以量化每种蛋白质异构体的存在和含量,确定它们与 PET 测量的 Aβ 和 tau 在体内、尸检脑组织中以及 ADAD 突变衍生的多能干细胞中的关系。DIAN-OBS 数据的不断丰富也反映在针对理解 ADAD 特异性神经炎症和神经退行性的靶向蛋白质组学方法中,导致神经丝轻链、几丁质酶样蛋白 1/YKL-40、类视黄醇蛋白(VLIP-1)和突触体相关蛋白等蛋白质的定量(参考文献 49)。根据这些资助目标,许多正在进行的 DIAN 相关项目进一步侧重于理解 ADAD 突变产生的表型异质性。例如,最近的工作强调,ADAD 突变沿 PSEN1 的位置以系统的方式调节 Aβ 表达。研究这种变异的驱动因素允许研究人员更好地理解无数不同的突变如何汇聚在一起触发导致有症状 AD 的事件级联。上述研究方向只是共同构成 DIAN 合作的七个主要核心的当前和未来工作的一部分。与本文描述的神经影像数据一样,这些跨模态数据中的大部分也可根据要求获得。

       尽管 DIAN-OBS 数据集具有明显的实用性,但必须承认数据异质性是所有国际、纵向神经影像研究固有的挑战。造成这种差异的两个主要因素是:各地点可用的扫描仪硬件以及随着时间推移技术改进而产生的数据采集协议的变化。为了最大限度地减少这些因素的影响,DIAN 影像核心已实施了几项重要措施。首先,所有图像采集协议都根据 ADNI 研究建立的 AD 成像协议进行集中设计。这些协议在部署之前经过仔细测试,所有站点都接受了正确实施协议的培训。潜在站点要经过严格的质量控制检查,包括对全研究范围内的模体进行扫描,以确保协议得到准确运行。采集后,对所有图像进行逐层检查,以确保不存在协议偏差或主要运动伪影,必要时可能要求站点重复扫描。最后,图像通过标准化的预处理管道运行,再加上严格的质量控制制度,产生的成像数据几乎没有差异。尽管如此,成像数据中可能存在潜在的残留效应,一些研究人员可能有兴趣考虑应用统计协调程序。值得注意的是,DIAN 影像核心提供预处理和原始源图像数据以及扫描仪型号信息,允许研究人员单独决定对任何给定分析的数据应用何种方法(如果有的话)。

       DIAN-OBS 的一个主要目标是创建一个广泛的数据资源,与世界各地的各种研究人员共享。为此,本文概述的数据可根据要求自由获得,并以保护参与者隐私的方式组织共享。虽然 DIAN-OBS 直接与研究 ADAD 的人有关,但多种 AD 形式的共同病理生理学使该资源与更广泛的 AD 网络高度相关。此外,从大量健康对照收集的数据进一步扩大了该数据资源的广泛实用性。该数据集中广泛表型的个体代表了一个相对多样化的队列,数据来自全球 21 个站点。在撰写本文时,数据发布 15 已可用,计划每半年发布一次额外的数据。鉴于 DIAN-OBS 已整理并继续生成丰富的数据,作者希望这篇资源论文将有助于概述可请求的神经影像数据。

图 5:DIAN-OBS 和 DIAN-TU 研究的全球贡献。

a, DIAN 相关数据的全球研究人员网络描述。蓝色表示仅参与 DIAN-TU 的站点,而红色表示参与 DIAN-TU 和 DIAN-OBS 的站点。

b, 描述 DIAN-OBS 各站点对成像数据相对贡献的堆积面积图。该图进一步说明了 DIAN-OBS 作为一项全球性研究的发展,最初只有 10 个站点,发展到 21 个活跃站点。

图 6:DIAN-OBS 研究和影像核心贡献的总体示意图。

      DIAN-OBS 包括七个核心中心,每个中心协同工作以收集、分析和准备数据以进行定期数据发布。在最初的资助周期中,这些访问对于无症状参与者每 3 年完成一次,对于有症状参与者每年完成一次。在 DIAN 资助周期续签后,访问频率更新为无症状参与者每 2 年完成一次,有症状参与者每年完成一次。鉴于大多数参与者居住在距研究地点很远的地方,他们通常会前往该地点并在 3 天内完成所有部分。如果参与者居住在研究地点城市,他们能够在 3 个月内完成访问的各个组成部分。随着 DIAN-OBS 开始在适用站点实施 tau-PET 扫描,这些扫描将代替 FDG-PET 扫描收集。无症状非携带者在超过其父母发病年龄 5 年后停止现场访问。