血管周围间隙（PVS）和血脑屏障（BBB）破坏是脑小血管病（cSVD）和神经退行性疾病的两个关键特征，这些特征与认知障碍有关，并参与大脑废物清除系统。磁共振成像（MRI）提供了非侵入性在体研究这些病理生理过程的可能性。本文概述了用于评估PVS功能和BBB破坏的MRI技术。MRI可见的PVS可以通过结构图像上的（主观）计数或（自动）描绘来评分。我们重点介绍了用于测量血管周围液体及其运动的（扩散）技术，这些技术可能提供对PVS在疾病中作用的更全面理解。为了测量BBB破坏，我们解释了最常用的MRI技术，即动态增强对比（DCE）MRI，以及一种基于动脉自旋标记（ASL）的新开发的技术。DCE MRI和ASL被认为可以测量BBB的互补特征。此外，我们描述了利用这些MRI技术在cSVD和神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默病（AD）中的临床研究。这些研究展示了PVS和BBB功能障碍在这些疾病中的作用，并提供了关于cSVD和AD之间的巨大重叠以及差异的见解。总体而言，MRI技术可能为这些疾病的病理生理机制提供宝贵的见解，并有可能用作疾病进展和治疗反应的标志物。本文发表在Journal of Magnetic Resonance Imaging杂志。（可添加微信号19962074063或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，思影提供脑影像数据分析及课程，如感兴趣也可添加微信咨询)。
引言
脑小血管病（cSVD）和神经退行性疾病，尤其是阿尔茨海默病（AD），在老年人中高度流行，是全球最常见的痴呆症原因。它们常常同时发生，共享共同的风险因素，并且密切相关。cSVD可能促进蛋白质聚集物的积累，这些聚集物有助于神经退行，而这些蛋白质聚集物反过来可能增强血管损伤。磁共振成像（MRI）通常是确定脑组织体积损失或存在cSVD标志（如白质高信号（WMH）、腔隙性梗死、微出血和血管周围间隙（PVS））的首选成像方式，这些标志在两种疾病的临床诊断中都被考虑。由于许多微结构和生理MRI技术的最近发展和应用，关于这些疾病的基础病理生理过程的重大见解已经获得。PVS和血脑屏障（BBB）功能障碍被认为在这两种疾病的早期病理生理过程中起重要作用。
PVS，也称为Virchow–Robin间隙，是围绕小脑血管（包括小动脉、毛细血管和小静脉）的充满液体的腔隙。微血管周围的PVS网络促进脑脊液（CSF）和脑实质间质液（ISF）的交换，并促进废物的运输。这个废物清除系统的精确路径、液体清除的速度和方向以及背后的确切机制（被动扩散和/或由脑血管搏动驱动的总体流动）是正在进行的研究主题。
BBB（血脑屏障）是一个复杂的细胞门，由内皮细胞及其紧密连接、基底膜、星形胶质细胞末端和周细胞组成。它严格调节分子从血流进入中枢神经系统的运输，反之亦然。屏障功能是物理屏障、运输屏障和代谢屏障的组合。BBB对神经功能至关重要，因为它提供稳定的微环境，确保充足的营养和氧气供应，保护大脑免受血液中循环的神经毒性物质的侵害，并增加通过内皮的废物清除。
因此，PVS和BBB在防止由于神经毒性物质积累而导致的神经损伤方面发挥着重要的互补作用。例如，BBB被认为通过直接血管运输清除大部分的β淀粉样蛋白（Aβ）（60%-85%），而通过PVS的ISF（脑实质间质液）流动清除剩余部分的Aβ（15%-40%）。在神经退行性疾病和小血管疾病中，PVS功能障碍和BBB破坏已被多次描述。在PVS功能障碍的情况下，由于液体运动不足，ISF可能会被困，导致毒素排出受损和有害废物积累，反之亦然，废物积累可能会阻止ISF的运动及其排出。BBB破坏导致血管通透性增加，允许神经毒性血源性物质进入大脑，诱发血管性水肿，并与炎症反应相关，导致神经损伤。
此外，PVS和BBB在解剖上是连接的，因为它们都是神经血管单元的一部分。神经血管单元是一个协调神经元与供氧血管之间相互作用的功能和结构单元。它通过血管扩张或血管收缩根据神经元放电的代谢需求来调节脑血流，维持BBB的完整性。血管运动（即血管直径的低频自发振荡）被认为是PVS中ISF（脑实质间质液）运动的驱动力之一，与脉动血流一起。神经血管单元的功能障碍与cSVD和神经退行性疾病的病理生理过程有关。
本文中，我们对cSVD和神经退行性疾病中PVS和BBB通透性的成像文献进行叙述性概述。由于MRI通常已包含在患者的临床工作中，可以轻松重复使用其非侵入性特性，且多种MRI序列可以提供对微结构和生理的互补见解，本综述范围仅限于MRI技术。我们首先描述可以用于可视化PVS和BBB通透性的MRI方法，然后检查显示PVS和BBB破坏的MRI研究。在涉及神经退行性疾病时，我们主要关注AD，因为它是最常见的神经退行性疾病，并且绝大多数关于PVS和BBB在神经退行性疾病中作用的研究都是在AD患者中进行的。随后，我们将讨论这些研究在不同疾病的病理生理学方面提供的新见解，提供临床视角，并提出应在未来研究中解决的剩余问题。通过关注BBB和PVS，我们旨在阐明更复杂的脑废物清除和神经血管单元受损概念中特定的新兴部分。
MRI方法
在本节中，我们解释和讨论了用于研究PVS和BBB细微病理改变的最常用MRI技术的原理，并重点介绍了一些新颖的、有前途的MRI技术来测量它们的生物特性。
用于可视化PVS的MRI方法
PVS的形态学和范围
当PVS扩张时，充满ISF（脑实质间质液）的PVS在MRI上变得形态可见（图1）。STRIVE计划将它们定义为沿着血管典型路径穿过灰质或白质的充液空间，呈现为线状、圆形或卵圆形，直径通常小于3毫米。这些空间的信号强度类似于CSF，例如，在T1加权图像上为低信号，在T2加权图像上为高信号。PVS必须与小腔隙区分开来。可视化PVS形态的能力在早期阶段依赖于扫描的空间分辨率。超高场MRI（如7特斯拉MRI）可以实现相对较高的空间分辨率（<0.4毫米），理论上可以在早期阶段检测（更小的）PVS。尽管随着场强的增加，SNR增加，但PVS内ISF的T2值缩短，可能抵消高场强带来的信号增强。目前，由于在3特斯拉的T2加权扫描优化方面投入更多，因此在PVS可视化方面，3特斯拉和7特斯拉之间的公平比较具有挑战性。
图1 使用不同PVS评分的BG（基底神经节）（橙色）和CSO（半卵圆中心）（蓝色）在3特斯拉获得的T2加权MRI图像的示例。
（a）一名健康受试者的低PVS评分（男性，69岁），（b）一名小血管病患者的高PVS评分（男性，69岁）。注意，这名患者在左侧BG（箭头）也有一个腔隙，显示为一个比PVS更大的亮圈。对于临床研究，通常在基底神经节（BG）和半卵圆中心（CSO）计数MRI可见的PVS数量。通常，应用半定量视觉评分量表对PVS最多的切片进行评分，将其分为少量、轻度和重度PVS。然而，随着空间分辨率的提高，视觉评分量表可能需要更新，以适应超高场。除了空间分辨率的影响，视觉评分量表依赖于PVS的主观计数，导致评分者之间和评分者自身的变异。视觉评分过程可能耗时且需要高度训练的经验丰富的评分者来确定准确的分数。最重要的是，视觉评分只提供PVS发生的分类，这可能比所需的连续测量对改变的敏感性更低。
近年来，其他量化PVS的方法已经开发出来。关于PVS自动分割的大量文献已经发表，从中可以导出PVS体积掩模。通过计算PVS体积占总脑体积或感兴趣区域的百分比，可以获得PVS的连续测量。尽管连续测量是该方法的一个强大优势，但自动分割PVS需要相对较高的各向同性空间分辨率，而视觉计数只需要高平面内分辨率。PVS体积和视觉评分提供了互补的信息，因为视觉计数专注于PVS的数量，而自动分割则提供了关于空间分布、PVS形状复杂性和扩张程度的额外信息。
图2 从Sepehrband等人的研究中调整的图像，显示增强的PVS对比（EPC）图像，用于PVS的自动分割。可以应用自动分割方法（如Frangi滤波器）来提取包含PVS的体素。从中可以导出3D PVS掩模。这个掩模可以用于计算整个大脑或特定脑区内的PVS体积。
血管周围间隙内的液体运动
除了关注 PVS 形态的 MRI 方法外，MRI 还可以用于成像 PVS 内液体运动的代理。为此，最常用的是扩散 MRI，因为它能够追踪水分子的运动。扩散 MRI 使用 b 值，表示对扩散运动的敏感性，其中低 b 值对受限较少（更快）的扩散更敏感。表 1 概述了对 PVS 内液体运动敏感的扩散技术。
表 1. 用于测量 PVS 内液体（运动）的 MRI 方法
缩写：DTI-ALPS，沿着血管周围间隙的扩散张量成像；FW，自由水；DWI，扩散加权成像；3C-IVIM，三成分体素内不相干运动；DTI，扩散张量成像；TE，回波时间；PVS，血管周围间隙；CSF，脑脊液；ISF，间质液；MD，平均扩散系数。
通过利用类 CSF 液体（长 T2 弛豫时间）的特性，可以使用超长回波时间（TE）隔离每个体素中的 PVS 液体信号，抑制血液和组织信号。超长 TE 可以与扩散序列结合生成反映 PVS 内液体方向和大小的图像，这在大鼠脑中得到了证明。
与通过超长 TE 抑制血液和组织信号不同，可以使用低 b 值扩散 MRI（0-1000 sec/mm2）基于扩散特性从液体中分离这两个成分。血管周围液体的扩散（即基本上自由水（FW）运动）介于缓慢的实质扩散（即组织结构限制的水运动）和快速的微血管伪扩散（即血液通过毛细血管网络的高运动性）之间。通过对低 b 值数据应用三成分体素内不相干运动（3C-IVIM）模型，可以获得实质、中间和微血管扩散成分的相对贡献。需要注意的是，除了 PVS 内的 ISF（脑实质间质液），中间成分（以扩散系数 Dint 和体积分数 fint 为特征）对实质细胞间的 ISF 也敏感。尽管如此，图 3 显示了一名 BG （基底神经节）中有大量 PVS 的 cSVD 患者在扩散加权信号中有相对强烈的中间成分存在。
图3（a）67 岁男性，BG （基底神经节）中 PVS 数量较少的受试者的 T2 加权图像和相应的 ISF 扩散分数（fint）图。（b）84 岁女性，PVS 数量较多的受试者的图像，其高 fint 的体素数量增加。
此外，对于多壳层扩散张量成像（DTI），提出了一种方法，通过假设张量扩散模型中的两个（各向异性）成分（即实质和 PVS 液体），将 PVS 内的 ISF 扩散与实质组织扩散分开。这种方法的一个巨大优势是，该模型不限制 PVS 内的液体运动为各向同性。然而，更常见的是，在扩散张量中加入一个各向同性成分来表示 FW(自由水)。尽管 FW 组件（各向同性扩散等于 FW（3 × 10−3 mm2/sec））最初是为了改善实质拟合而添加到张量模型中的，但 FW 成像现在广泛应用于导出各向同性 ISF 的定量测量。有人认为，由于其（狭窄的）管状结构，PVS 内的 ISF 具有各向异性扩散，指导水的运动。然而，扩大 PVS 中的水扩散可能不会受到血管或组织壁的阻碍，从而可能变为各向同性。因此，这些技术对 PVS 内水运动的敏感性可能取决于扩张的阶段和 PVS 直径，如图 4 所示。
图4 围绕血管的 BBB 和 PVS 示意图
(a) 完整的 BBB，由紧密连接的内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞末梢构成，其中 AQP4 通道位于其中。
(b) 破坏的 BBB。内皮功能障碍和紧密连接的丧失增加了 BBB 的渗透性，这增加了钆分子 (Ktrans) 和水 (kw) 从血管内到血管外空间的被动运输。与 (a) 相比，(b) 中 AQP4 通道的数量减少，这意味着通过 BBB 主动运输的水减少，从而降低 kw。PVS 变大，自由扩散的水量增加。
另一种被认为提供 PVS 液体运动代理的扩散方法是沿血管周围间隙的 DTI 分析 (DTI-ALPS)。DTI-ALPS 指数表示沿髓质静脉（横向方向）假定的 PVS 方向的扩散率，作为两个与组织中主要纤维垂直的扩散率值的比率。结构上，较高的 DTI-ALPS 指数反映了沿 PVS 较强的扩散率。然而，这种方法只能应用于侧脑室旁的区域，最多只能提供两个测量值（每个半球一个）作为沿 PVS 的扩散率假定代理。这种方法专门用于评估沿髓质静脉的 PVS 液体扩散，重点关注静脉 PVS。然而，该分析没有隔离可能来自静脉的血管效应，这可能会混淆 DTI-ALPS 指数。
可视化 BBB 破坏的 MRI 方法
基于对比剂的技术
人类 BBB 破坏最常见的研究方法是量化对比剂分子动态渗入脑实质。动态对比增强 (DCE) MRI 通过随时间获取一系列 T1 加权图像，目前是测量对比剂渗漏的首选方法。通常使用钆螯合物作为对比剂，并在 DCE MRI 测量期间将其注入外周静脉。钆浓度增强了 T1 加权信号。如果物理 BBB 被破坏，小的钆分子从血管渗入大脑，导致组织的 MRI 信号强度增加。在将信号增强转换为对比剂浓度后，对比剂摄取和清除的动力学特性可用于计算各种 DCE MRI 参数，例如 BBB 转运常数 Ktrans（或血细胞比容校正的 Ki），反映对比剂从血液（血浆）转运到脑组织的过程，每个体素内的相对血浆量（vp）以及代表对比剂渗漏的血管外细胞外体积分数（ve）。通过将血液和组织中对比剂浓度的时间曲线拟合到描述对比剂通过 BBB 转运的药代动力学模型，可以量化这些参数。除了区域平均的 Ktrans 之外，一些研究还推导出渗漏脑组织的体积分数或 BBB 热点体积，这两者都提供了脑组织区域内 Ktrans 分布上部的信息。
神经退行性和小血管疾病与非常微妙的渗漏率相关，这些渗漏率比（高级）脑肿瘤或非神经组织的渗漏率低一个或两个数量级。在微妙的BBB渗漏情况下，Ktrans不依赖于血流量（即对比剂的供应），接近BBB渗透性和血管表面积的乘积(PS产出物，在此文中的全称为"permeability-surface area product"，即"渗透性-表面积乘积")。因此，Ktrans的变化可以归因于BBB渗透性和血管表面积的改变。血管壁渗透性的增加（例如，由于紧密连接蛋白的丧失）可能会被微血管表面积的减少（例如，由于微血管稀疏化）所抵消，使Ktrans保持不变。这种微妙的BBB渗漏率很难通过DCE MRI检测到。组织中的对比剂摄取缓慢，并且在测量过程中对比剂从组织中的清除可忽略不计，因此ve通常被假定为无限大（Patlak模型）。因此，建议长扫描时间（>15分钟）以允许足够的对比剂摄取以检测组织中的信号增加。
非对比剂技术
动脉自旋标记（ASL）已被提议作为一种相对较新的 MRI 技术来测量 BBB 对水的渗透性。该方法涉及在动脉血水进入大脑之前对其进行标记。标记的水通过紧密连接的内皮细胞层和主动运输蛋白（如星形胶质细胞末梢上的水通道蛋白 4 (AQP4) 通道）被动扩散穿过 BBB 进入脑组织。标记的水可以基于其不同的 T2 弛豫时间与血管外标记的水区分开来。使用这些水分布，生理运输模型量化水通过 BBB 的转运率 (kw)。已经提出了几种 ASL 方法，以更好地分离细胞内和细胞外标记的水，包括扩散加权 ASL 和多回波 ASL，这些方法在其他地方进行了更详细的讨论。
基于磁化率的 (T2* 加权) MRI 技术也已被提议通过检测铁含量血源性物质的渗漏或沉积来捕捉 BBB 的破坏。虽然这不是直接或特异性测量 BBB 完整性的方法，但它预计与 DCE MRI 评估的 BBB 破坏相关。
DCE MRI 和 ASL 的比较
需要注意的是，ASL 和 DCE MRI 测量 BBB 完整性的互补特性（表 2），如图 4 所示。DCE MRI 的 Ktrans 代表了对比剂分子在浓度梯度和扩散驱动下，通过内皮细胞及其紧密连接和周细胞形成的物理屏障的被动渗漏。相比之下，ASL 的 kw 主要反映了水从 PVS 到大脑间质空间的主动运输和通过 BBB 的被动运输，这由星形胶质细胞末梢上 AQP4 通道的位置和表达（即 AQP4 极化）决定。在某些大脑区域，发现 Ktrans 和 kw 正相关，因为它们（部分地）反映了被动运输，而在其他大脑区域，这种相关性缺失，可能是因为 Ktrans 和 kw 代表的不同运输机制。
表 2. MRI 测量 BBB 破坏的方法
| MRI 方法 | 敏感于 | BBB 相关测量 |
|---|---|---|
| DCE MRI | 钆螯合物在 BBB 上的外渗 | BBB 渗漏率 Ktrans 或 Ki（分钟−1）；渗漏脑组织的体积分数 (%)；BBB 热点体积分数 (%) |
| ASL | BBB 上的水交换 | 水交换率 kw（分钟−1） |
缩略语：BBB，血脑屏障；DCE，动态对比增强；MRI，磁共振成像；ASL，动脉自旋标记。
与 DCE MRI 相比，ASL 的一个显著优势是不需要对比剂给药。此外，水的分子量远小于钆螯合物（分别为 18 Da 和 550 Da），因此可以更容易地通过 BBB。因此，理论上，水通过 BBB 的改变运输应比钆的渗漏更早检测到。然而，由于增加的被动水渗漏和减少的主动水运输都可能反映 BBB 损伤，因此 kw 的解释可能是模糊的。
应用于临床研究中的 MRI 方法：PVS 和 BBB 破坏
血管周围间隙 (PVS)
PVS 与衰老和心血管风险因素随着年龄的增长，基底神经节（BG）、半卵圆中心（CSO）和海马中的 MRI 可见 PVS 数量显著增加，其中在 BG 中关联最强。尽管 PVS 扩大是正常衰老的典型特征，但在老年人群中，高度 PVS 与认知能力下降和全因痴呆的风险增加相关。高血压与 BG 中 PVS 评分增加有关，但与 CSO 无关。糖尿病、吸烟和肥胖与 PVS 负担无关，尽管研究表明，具有三个或更多心血管风险因素的个体在 BG （基底神经节）中的 PVS 视觉评分高于具有一个或更少风险因素的个体，这表明多种心血管风险因素可能具有协同效应。
PVS 与脑小血管病 (cSVD)
PVS 是 cSVD 的公认 MRI 标志，与其他 cSVD 影像特征相关。特别是，风险因素调整后的荟萃分析显示，BG（基底神经节） 中的 PVS 评分（但 CSO(半卵圆中心) 中的 PVS 评分除外）与腔隙性脑梗死和微出血的存在相关。尽管大多数研究表明 MRI 可见的 PVS 与 WMH 存在正相关，但 PVS 与 WMH 之间的关联未达显著性。此外，3C-IVIM 衍生的脑实质和 PVS 内的 ISF 组分也与 WMH 体积相关。研究还表明，DTI-ALPS 指数较低（解释为静脉 PVS 中液体扩散减少）与 cSVD 总负担增加以及 WMH 负担、腔隙性脑梗死和脑萎缩的风险增加有关。
PVS 功能障碍也与 cSVD 的临床表现（如认知功能障碍和腔隙性中风）有关。BG （基底神经节）中 PVS 的数量和 DTI-ALPS 指数都与血管性认知障碍的存在有关。此外，FW（自由水） 与 cSVD 患者的处理速度较慢有关。关于 PVS 与中风亚型之间关联的研究结果不一致。一些研究确实显示 BG 中 PVS 视觉评分与腔隙性中风之间存在关联，而其他研究则无法复制这一发现。
主要位于颞叶白质和 BG （基底神经节）的 MRI 可见 PVS 也与遗传性 cSVD 相关，特别是脑动脉遗传性主导性伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL），这是最常见的单基因类型。与对照组相比，CADASIL 患者的 FW(自由水） 增加，并且 FW 量与 CADASIL 患者的临床缺陷（认知障碍和残疾）有关。
此外，CSO (半卵圆中心) 中的 PVS 评分较高和 DTI-ALPS 指数较低与脑淀粉样血管病（CAA）有关，这是 cSVD 的一种特定亚型，特点是小动脉壁内进行性淀粉样蛋白（Aβ）沉积。CSO 中高 PVS 评分还与死后脑组织中的 Aβ 负荷和 CAA （脑淀粉样血管病）患者中复发性脑出血有关。
PVS 与阿尔茨海默病 (AD)越来越多的证据支持 PVS 在 AD 发病机制中的潜在作用。然而，目前尚不清楚 MRI 可见的 PVS 是蛋白质积累的结果还是驱动因素。与对照组相比，AD 痴呆患者的 PVS 程度更高，特别是在 CSO(半卵圆中心) 和海马中。此外，较低的 DTI-ALPS 指数与 AD 痴呆诊断相关，MCI 患者海马中的 FW 增高。评估的 3C-IVIM 显示，正常外观白质中与 ISF 相关的较强扩散与海马体积较小（AD 神经变性经典标志）相关。CSO（半卵圆中心） 中较高的 PVS 评分也与 AD 痴呆患者较低的认知表现以及认知能力的纵向下降有关。此外，较低的 DTI-ALPS 指数与 AD 患者的认知功能较差相关。
多项研究调查了 PVS 与典型 AD 生物标志物之间的关联。组织学死后研究表明，增加的 PVS 负担与 tau 和 Aβ 病理的存在相关。一些研究显示，CSO (半卵圆中心) 中较高的 PVS 评分与 PET 成像中的 Aβ 和 tau 阳性相关。同样，白质中的 FW 被发现与 AD CSF 生物标志物相关，海马 FW （自由水）与低 Aβ-42 CSF 水平和高淀粉样蛋白 PET 值相关。另一项研究显示，DTI-ALPS 指数与 PET 中的 Aβ 和 tau 沉积呈负相关，表明 Aβ 和 tau 沉积与静脉 PVS 中的液体扩散减少有关。然而，另一项研究只能证明 CSO 中的 PVS 评分与 CSF 中的 tau 水平之间存在关联，而与 Aβ42 无关。其他几项研究未能确认 PVS 数量与 CSF 或 PET 水平的 Aβ 和 tau 之间的任何关联。
载脂蛋白 E（APOE）等位基因是 AD 风险的最常见遗传决定因素。具体来说，携带 APOE-ε4 等位基因的人 AD 风险增加。有研究表明，APOE-ε4 增强了 Aβ 沉积，从而可能增强 PVS 功能障碍。因此，进行了几项关于 APOE-ε4 与 PVS 之间关系的研究。尽管一项死后研究表明，与杂合或非携带者相比，纯合 APOE-ε4 携带者的 PVS 扩大，但 MRI 研究未能证实 APOE-ε4 与 PVS 评分较高之间的显著关联。
PVS 与其他神经退行性疾病MRI
研究也在其他神经退行性疾病（如帕金森病（PD））中进行了 PVS 研究。PD 的主要病理特征是多巴胺能神经元变性和黑质中的异常 α-突触核蛋白沉积。假设 PVS 参与了异常 α-突触核蛋白的清除，PVS 功能障碍可能加重 PD 病理。确实，多项研究显示 PD 与较高的 PVS 评分相关。关联主要描述在 BG（基底神经节） 中的 PVS，但也存在于中脑和 CSO (半卵圆中心) 的白质中。此外，PD 患者在黑质中的 FW （自由水）水平增加，且随着疾病进展进一步增加，与对照组相比 DTI-ALPS 指数降低。在 PD 中，PVS 评分与运动症状的严重程度和特征性不对称以及认知能力下降相关。FW 的纵向变化也与临床症状的严重程度相关。
关于 PVS 在其他神经退行性疾病中的研究较少。一项关于亨廷顿病的研究报告称，与对照组相比，亨廷顿病患者在 BG（基底神经节） 和 CSO (半卵圆中心) 中的 PVS 负担较高，并与尾状核体积评估的疾病严重程度相关。一项关于额颞叶变性综合征中 PVS 扩大的研究表明，进行性核上性麻痹患者和皮质基底综合征患者在 BG 中的 PVS 数量多于对照组。PVS 与原发性进行性失语症（无论是非流利型还是语义型）诊断无关。关于额颞叶痴呆的研究结果不一致。
血脑屏障 (BBB) 破坏
衰老和心血管风险因素中的 BBB 破坏通过 DCE MRI 测量，灰质和白质中的 BBB 渗漏率在非疾病受试者中随年龄增加而增加。同时，ASL 测得的水交换率在认知正常的受试者中随年龄增加而减少，并且与性别和血管风险因素无关。
DCE MRI 的 BBB 渗透性参数已被发现与接受抗高血压治疗的健康受试者和 cSVD 患者的动态血压测量相关。在 MCI 患者中，研究发现心血管风险因素与 BBB 破坏之间没有关系。ASL 测得的水交换率受心血管风险因素影响的结果具有争议。研究发现，糖尿病或高胆固醇血症患者的水交换率增加。然而，另一项研究发现，具有血管风险因素的认知正常受试者的水交换率低于没有这些因素的受试者。
cSVD 中的 BBB 破坏DCE MRI 研究反复证明，cSVD 患者的 BBB 破坏增加。然而，不同研究组的 DCE MRI 方法各不相同，例如评估 BBB 渗漏的感兴趣区域和 BBB渗漏量化的方法。Zhang 等人得出渗漏脑组织的体积分数，在散发性 cSVD 患者中，该体积分数在正常外观的白质、皮质灰质和 WMH 区域内增加，而区域平均 BBB 渗漏率在两组之间没有差异。这表明 BBB 渗漏在大脑中广泛存在，但在 cSVD 中渗漏率仍然很微妙。
Walsh 等人计算了所谓的 BBB 渗透热点，发现散发性 cSVD 患者的热点体积和白质平均 BBB 渗漏率均高于对照组，但 CADASIL 患者中没有。相反，Uchida 等人在 CSO (半卵圆中心) 中发现 CADASIL 患者的 BBB 渗漏率高于对照组。一些研究发现 BBB 渗漏率增加，而其他研究则没有，可能是由于 cSVD 中 BBB 渗漏的微妙性质，因为增加的渗透性可能被灌注血管数量的减少（表面积减少）所抵消。
BBB 破坏可能也在 cSVD 的进展中起作用。研究发现，BG （基底神经节） 中的 BBB 渗漏与 cSVD 患者的长期功能结果较差相关。此外，一项纵向研究发现，基线时正常外观的白质邻近 WMH（白质高信号）（即 WMH 半暗带）的 BBB 渗透性与组织微结构损伤的增加有关，表明 BBB 破坏是 WMH 出现前的早期失效机制。
关于水运输，cSVD 中对 BBB 完整性的研究较少。在 cSVD 风险患者中，整个大脑跨 BBB 的水交换与 WMH 负荷正相关。在遗传性 cSVD 中也评估了跨 BBB 的水运输。研究发现，CADASIL 患者和异质 HTRA1 突变患者的水交换率低于对照组。水交换率的降低与 CADASIL 组中的 cSVD 评分较高和两个遗传性 cSVD 组中较差的神经心理表现相关。另一项研究包括两个时间点测量的不同 WMH 负荷的患者，并引入水交换率的方差（kw-var）作为 BBB 完整性测量，定义为患者的 kw 与对照组平均 kw 之间的绝对差异，因为 kw 的增加和减少（AQP4 通道去极化和 BBB 更渗漏）均可能表明病理。进展性 WMH 组在 2 年随访测量中 kw-var 较高。此外，在具有血管风险因素的人群中，WMH 内的 kw 低于正常外观的白质，并且两个大脑区域内较低的 kw 值与较大的 WMH 体积相关。这一发现表明，AQP4 通道的去极化在水交换测量 kw 中超过了 BBB 更渗漏的影响。
AD 中的 BBB 破坏
使用 DCE MRI 显示，与认知正常的受试者相比，因 AD 引起的 MCI 或早期 AD 痴呆患者在正常外观的白质和灰质中的 BBB 渗漏体积增加。在这些早期 AD 患者中发现皮质灰质的平均渗漏率增加，而其他区域平均渗漏率在患者和对照组之间没有差异，这表明早期 AD 患者的大脑中广泛存在微妙的 BBB 渗漏。
图5：在轻度阿尔茨海默病（AD）患者（男性，68岁）和健康对照组（女性，80岁）的液体衰减反转恢复（FLAIR）图像上叠加显示的血脑屏障（BBB）渗漏率（Ki = Ktrans/[1 − 血细胞比容]）。与对照组相比，轻度AD患者的BBB破坏更加广泛。改编自van de Haar等人研究。
由于海马萎缩是 AD 的确立标志，DCE MRI 特别评估了该区域的 BBB 渗漏率。研究发现，与年龄匹配的认知正常对照组相比，MCI 患者的海马 BBB 渗漏增加，但在其他脑区没有，无论是否存在 Aβ 和/或 tau。APOE-ε4 携带者的海马 BBB 破坏也被证明，但在海马中的 BBB 渗漏率与 CSF 或 PET 衍生的 Aβ 或 tau 浓度之间没有关系。相反，在记忆诊所样本中，海马 BBB 渗漏与海马体积无关，也与出生队列中 10 年期间的海马萎缩无关。这些研究还发现，海马 BBB 渗漏与认知之间没有关系。Moon 等人获得的类似阴性结果显示，MCI 患者和对照组之间海马渗漏率无差异，而他们确实发现 MCI 组的尾状核渗漏率较高。
水运输在 AD 的病理生理过程中也被认为受到影响。在认知正常的老年人群中，多脑区降低的水交换率与较低的 CSF Aβ42 浓度水平相关（即高大脑 Aβ 沉积）。水交换率与 Aβ42 之间的因果关系可能是相互的。Aβ 斑块可以局部减少 AQP4 通道的表达，从而减少跨 BBB 的水运输。然而，动物研究也表明，通过基因删除 AQP4 通道导致 Aβ 积累和认知障碍。除了包括认知正常参与者的上述研究之外，还研究了更广泛 AD 病理谱系中的受试者的水交换。Uchida 等人展示了较低的水交换率与 AD 病理的神经影像学特征（如通过定量敏感性映射和 PET 成像评估的大脑铁和 Aβ 负荷）之间的关系。他们还发现，APOE-ε4 携带者的水交换率低于非携带者。研究者将降低的水交换率解释为跨 BBB 的废物清除功能受损，这反过来可能加剧 AD 病理。
图6示例显示了APOE ɛ4非携带者（ε3/ε3）、杂合子（ε3/ε4）和纯合子（ε4/ε4）APOE ɛ4携带者的BBB水交换（kw）图像。随着APOE ɛ4基因表达的增加，全脑BBB水交换逐渐减少。图片来自Uchida等人。
其他神经退行性疾病中的BBB破坏MRI研究表明，BBB破坏在其他神经退行性疾病中也起作用。与对照组相比，PD患者在几个脑区（包括黑质）中显示出更高的BBB渗漏率，而黑质是PD特别受影响的区域。同一研究发现，PD患者和脑血管疾病患者之间的BBB渗漏率相当，尽管PD患者的血管风险因素较少。此外，在亨廷顿病患者中，DCE MRI显示尾状核和壳核的BBB渗漏率高于对照组。亨廷顿病患者脑组织的尸检研究表明，紧密连接蛋白减少（增加BBB渗透性）和毛细血管表面积增加，这两者都可以导致BBB渗漏率增加。
病理生理学见解
AD和cSVD在BBB和PVS方面的相似性和差异
AD和cSVD都可能导致认知障碍，尽管AD最典型地影响记忆功能，而cSVD主要影响信息处理速度、注意力和执行功能领域。它们具有共同的风险因素，如高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇，最重要的是年龄。尽管AD和cSVD通常被研究为独立的疾病，但认知障碍往往与AD和cSVD的结合有关，这是在记忆诊所患者中常见的混合病理。明确区分这两种病理可能具有挑战性，并且临床研究人群在AD和cSVD方面通常定义不明确。在大多数cSVD研究中，由于需要侵入性测量（如腰椎穿刺或PET扫描），通常不评估AD特异性标志物如Aβ和tau。这使得确定AD病理对研究结果和结论的潜在贡献变得具有挑战性。反之，关于AD病理生理学的研究中只有少数考虑了同时存在的cSVD病理，如WMH。
MRI研究表明，PVS和BBB破坏在cSVD和AD的病理生理学中都起作用，这表明两种疾病之间存在共同且相互作用的机制。此外，建议受损的BBB可能先于并刺激大脑中的Aβ积累，从而加速AD临床症状的出现。
临床研究对PVS的见解
然而，研究发现cSVD和AD在PVS的位置上存在差异。CSO（半卵圆中心）中的PVS反复被发现与AD和CAA(脑淀粉样血管病)相关，而BG（基底神经节） 中的PVS则与心血管风险因素和cSVD相关。这表明CSO中的PVS可能与淀粉样病理有关，而BG中的PVS可能是由小动脉硬化引起的。研究发现BG中的PVS和CSO中的PVS高度相关，这可能再次指出了混合性血管病变和阿尔茨海默病病理的复杂性。
临床研究对BBB破坏的见解
尽管最初认为BBB破坏是cSVD的早期失效机制，但它也与AD相关。目前尚不清楚AD和cSVD之间的BBB破坏是否存在差异，例如BBB渗漏的位置差异。使用DCE MRI，一些研究表明在前驱AD（MCI患者和APOE-ε4携带者）海马体局部BBB渗漏率增加。由于cSVD在大脑中更为广泛，因此这些特定区域未在cSVD中研究，因为cSVD的BBB渗漏评估在相对大的区域（如整个正常外观的白质和灰质）中进行。
AD和cSVD在BBB完整性方面可能还有其他区别，例如BBB在AD中可能与淀粉样斑块相互作用。淀粉样斑块可能局部减少AQP4通道功能，从而降低ASL测量的跨BBB的水交换（kw）。一些cSVD的ASL研究也指出跨BBB的水交换减少。需要更多的研究来调查cSVD和AD中的水交换，以便比较这两种疾病并证实淀粉样斑块与AQP4通道相互作用的假设。
BBB受损与PVS在病理生理上是否相关？
血脑屏障（BBB）功能障碍与血管周围间隙（PVS）增大之间有多种联系。BBB的破坏会导致血液衍生成分渗入PVS，进而导致水分的渗透驱动积累，促使PVS增大。除了清除功能受损外，PVS还被提议作为BBB功能障碍的可能标志。
当PVS增大时，大脑的清除功能被认为受到了损害，Aβ会在血管壁上积累，负面影响AQP4通道的极化。AQP4通道极化的减少会阻碍跨BBB的水交换，导致水分不平衡，从而导致PVS增大。这一特定途径可能特别出现在中央半卵圆中心（CSO），因为该区域的PVS主要与淀粉样蛋白沉积有关。
BBB的破坏与炎症过程也有相互关系。BBB的破坏触发炎症介质的释放，诱发血管源性水肿。炎症状态通过释放活性氧物质影响内皮细胞间的紧密连接，从而进一步削弱物理BBB。炎症直接导致通过PVS的间质液（ISF）运动变慢，并导致PVS增大。
除了BBB破坏和PVS功能障碍直接相关外，它们还有共同的基础因素。例如，高血压和动脉脉动性影响BBB完整性、PVS增大和通过PVS的液体运动。研究发现，PVS负担增加与动脉硬化增加有关，这导致动脉血流脉冲的缓冲减弱。在穿过基底神经节（BG）的动脉中，脉冲的缓冲减弱与BG中的PVS有关。高血压和动脉血流脉动增加被认为通过对内皮细胞和紧密连接施加极端力量（机械传导）来引起BBB受损。同时，高血压中的血流脉动增加可能通过损害周围组织和增加血管曲折度导致动脉PVS增大。年龄是另一个与BBB破坏和PVS增大有关的共同基础风险因素。
Li等人的研究证实了BBB破坏和PVS增大的病理生理联系。他们使用DCE MRI局部评估了PVS内的BBB渗漏率，发现BG（基底神经节）中的PVS评分与之相关。然而，CSO（半卵圆中心）中的PVS没有发现这种关系。
临床视角评估疗法的成像标志物
在观察性研究中，PVS的主观视觉评分已经被广泛使用。由于改进的分割方法和高分辨率各向同性T2加权成像，自动分割的PVS体积可以比主观评分更准确地评估治疗对PVS负担的影响，因为它提供了定量测量，没有观察者之间和同一观察者内部的变异性，并且更省时。PVS分割还可以提供研究治疗对PVS体积、形状和特定位置影响的可能性。此外，评估治疗对PVS内ISF运动的影响将特别有趣，因为这被认为可以为PVS的结构评估提供额外的废物清除受损信息。尽管近年来在开发非侵入性测量ISF运动的方法方面取得了许多努力，但这些标志物尚未得到广泛验证。
DCE MRI可以被认为是测量BBB破坏的最验证的方法。但是，DCE MRI中需要的对比剂给药与一些风险相关，例如过敏反应，并且对肾功能不全的患者禁忌。因此，大比例患者将不符合参加DCE MRI研究的资格，尤其是在感兴趣的研究人群中（即老年人和具有心血管风险因素的人群）肾衰竭的患病率增加。由于临床试验通常需要多次纵向测量，ASL水交换等无对比剂MRI方法将是测量BBB完整性的更优选择。然而，仍需进一步研究以验证其检测BBB完整性变化的敏感性和特异性，并需要更多了解被动水渗漏和通过AQP4通道的功能性水交换对BBB的相对贡献。
治疗性试验
针对脑小血管病（cSVD）和阿尔茨海默病（AD）的病理生理过程，多个治疗性试验研究了PVS和BBB的作用。这些干预措施包括控制心血管风险因素（如高血压）、减少炎症、去除Aβ沉积以及改善生活方式因素（如睡眠、饮食和运动）。然而，大多数试验并未直接评估干预对PVS和/或BBB的影响，而是使用WMH进展、认知和临床下降等终点。由于PVS和BBB标志物与认知和临床下降相关，这些标志物可能对未来疗法的终点解释和评估具有重要意义。
目前抗淀粉样蛋白临床试验中最常见的不良事件是与淀粉样蛋白相关的成像异常（ARIA），包括脑出血或水肿。通过溶解Aβ斑块，血管周围清除系统可能被过载，导致ARIA。此外，跨BBB的Aβ清除功能受损可能导致Aβ在血管壁上的沉积，从而削弱BBB，最终导致血管壁破裂。PVS和BBB标志物可能揭示导致ARIA的途径，并有助于在抗淀粉样蛋白临床试验中对淀粉样蛋白阳性参与者进行预筛选，以潜在地防止这些不良事件。
目前，DCE MRI被用作评估治疗对BBB破坏影响的直接手段。在MINERVA试验中，研究了向cSVD患者给予100 mg米诺环素（一种减少炎症的药物）的效果，以通过DCE MRI测量改善BBB完整性，并通过PET成像评估减少小胶质细胞激活。此外，高血压研究旨在确定血压升高和降低对通过DCE MRI测量的BBB完整性的影响。通过直接评估BBB功能，这些研究可以更有效地揭示治疗对BBB功能的影响。然而，这些研究的成像协议相对较长，因此样本量小于使用较简单成像的试验。评估治疗对PVS直接影响的治疗试验目前尚缺乏。
未来/剩余问题
尽管近年来进行了广泛的研究，关于BBB和PVS的许多基本和临床问题仍未解决。表3概述了与PVS和BBB破坏相关的成像发展中的开放问题、它们的临床相关性问题以及科学挑战。对于PVS，需要确定哪些位置和/或大小或尺寸分布对患者有害，并优化自动评分方法。考虑到DCE MRI，需要找到降低对比剂检测限的方法，以对神经退行性疾病和小血管疾病的微漏敏感。这可以通过使用高弛豫对比剂、超高场或高级图像处理（例如，使用神经网络）来提高信噪特性来实现。BBB破坏并不特定于任何脑疾病，但被认为是疾病发作前的早期病理生理过程。因此，确定在疾病临床表现之前是否已经存在BBB破坏以及是否可以通过预防策略和血管风险管理逆转BBB破坏是有意义的。此外，我们总结了一些关于使用ASL测量cSVD和AD中跨BBB水交换的早期研究，这些研究结果存在冲突。因此，需要更多研究评估这些疾病中的水交换以及它与BBB上的钆渗漏的关系，以得出可靠的结论。PVS和BBB测量可能不仅对于揭示疾病发展和进展的生物机制具有重要意义，还可作为治疗试验中的成像读出工具，以评估生物反应和不良事件。
表3. 临床MRI对PVS和BBB的开放问题和挑战
| 紧迫的影像学发展需求：
关键临床问题：
科学挑战：
|
结论
反映PVS和BBB破坏的MRI测量在cSVD和神经退行性疾病中发生改变。DCE MRI和ASL是可以测量BBB不同属性的成像技术，分别是跨物理BBB的被动对比剂颗粒渗漏和跨BBB的主动和被动水交换。MRI可以在结构图像上可视化PVS，这被认为与大脑清除功能受损有关。测量PVS内液体运动的方法正在出现，为未来研究提供了有前途的方向。总之，新的微结构和生理MRI技术提供了独特的见解，超越了肉眼可见的脑异常，对脑小血管病和神经退行性疾病的病理生理学进行了深入研究。
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