Nature Medicine：治疗精神障碍的新兴方法

精神障碍是高度普遍的、常常具有破坏性的疾病，对全球数百万人的生活造成负面影响。虽然这些疾病在病因学和诊断上的异质性长期以来一直挑战着药物研发，但新兴的基于回路的精神疾病理解正为当前在治疗开发和临床应用中对试错的依赖提供一个重要的替代方案。在此，我们回顾了新的和正在兴起的治疗方法，特别强调了基于脑回路干预对精准精神病学的革命性潜力。本文还介绍了回路模型的局限性、将精准治疗推向市场的挑战，以及克服这些障碍所需的关键进展。本文发表在Nature Medicine杂志。

主要内容

      据估计，全球有9.7亿人患有精神健康障碍。与许多其他慢性疾病不同，精神障碍通常在儿童期、青春期或成年早期出现，并终生持续，影响数十年的功能和生活质量。因此，精神疾病累计成为导致残疾的首要原因，全球相关成本高达数万亿。尽管有许多躯体和心理治疗方法可用，但优质护理的获取严重不足，而且大多数治疗方法的效果量很小。对疾病病理生理学缺乏可操作的理解，以及可靠的诊断或治疗生物标志物的缺乏，也将临床实践限制在试错法上，这对患者和临床医生来说可能是一个漫长而令人沮丧的过程，仍有高达60%的个体经历治疗抵抗。

      从历史上看，精神疾病最常见的"生物学"概念化强调分子和细胞机制以及治疗靶点；然而，最近，大脑回路组织和功能已经成为一种解释模型和设计干预措施的基础。技术和先进分析工具（在实验室和临床中）的快速发展，以及神经科学学科间的合作，加上精神病学遗传学和基因组学十年的成功，正在挑战传统的诊断界限和治疗特异性的概念。正在出现的是一条可行的前进道路，以个性化的方式将个体的症状和症状群与机制和治疗联系起来。在本综述中，我们概述了脑刺激技术如何推进我们对精神疾病的理解。我们讨论了基于对精神疾病回路理解的新兴治疗方法，并考虑了阻碍精准治疗进入临床市场的因素。

精神疾病的回路水平理解

      在过去几十年中，精神疾病的概念已从"化学失衡"的观念转变为关注遗传风险、改变的分子和细胞发展和功能以及紊乱的回路。传统上，"神经回路"一词指的是通过突触连接和神经传递的神经元通信。在这里，我们使用该术语来描述构成大脑"连接组"的大量神经元的相互连接。功能性磁共振成像（fMRI）和脑电图（EEG）等技术可以量化定义这些回路的功能相关激活区域（表1）。使用这些工具，已经识别出一组核心大脑回路，这些回路在任务无关状态或在情感或认知任务参与时一致观察到。这些回路包括默认模式网络（DMN），参与任务无关的自我反思过程；负性情感回路，由威胁或悲伤等负面情绪刺激引发；正性情感回路（也称为"奖励"回路），由对社会和学习奖励的反应性引发；以及认知控制回路，由需要抑制和选择性控制的任务引发（图1）。

表1 测量、调节和模拟大脑功能的工具

测量大脑功能的工具	描述
功能磁共振成像（fMRI）	测量伴随大脑活动的血流变化。识别情绪和行为过程中激活的大脑区域和回路。
弥散张量成像	测量组织中水分的扩散，以识别白质束结构和连接性。
磁共振波谱	测量大脑代谢，可以识别大脑区域内化学成分的浓度。
脑电图（EEG）	通过放置在头皮上的电极测量大脑的自发电活动。可以高时间分辨率识别和表征大脑回路的频谱内容。
脑磁图	测量神经元内部电流产生的磁场。可以与大脑的解剖图像结合，评估情绪和行为过程中的回路功能。
颅内脑电图	通过外科植入大脑内的电极测量大脑的自发电活动。提供高时空分辨率的直接大脑活动测量。

操纵大脑功能的工具	描述
颅内大脑映射	使用直接电刺激大脑组织来绘制大脑功能图的程序。 行为：以不同刺激参数对皮质和皮质下区域进行短暂电刺激，引发特定的运动、认知或情绪反应。将大脑部位与特定行为联系起来。 诱发电位：向大脑一个区域传递单个刺激脉冲，并在远端区域记录响应（诱发电位）。诱发电位的特征表明大脑连接的强度和方向。
经颅磁刺激（TMS）	一种非侵入性的大脑刺激形式，使用交变磁场在下层皮质组织中诱导电流。当与EEG配对时，单个TMS脉冲可用于绘制皮质活动和可塑性图。
低强度聚焦超声	一种正在研究用于精神障碍的非侵入性和可逆治疗。通过聚焦于深部大脑结构的低频声波来调节神经元活动。
光遗传学	一种使用光控制神经元活动的临床前研究工具。通过基因工程，特定神经元群被修改以表达光敏离子通道（视蛋白）。然后可以在不同的行为设置中光学激活这些神经元以了解其功能。

模拟大脑功能的工具	描述
机器学习	一个从数据中的关联中推导潜在结构的数学领域。 监督学习：训练预测模型将一组输入（例如，大脑连接性特征）与所需的标记输出集（例如，治疗反应）相关联。通过将数据分割为训练和测试子集来测试发现的稳健性，以量化假设可能推广到现实世界中未见样本的程度。 无监督学习：在没有标签的情况下识别数据中的模式。可用于发现精神障碍的亚型。
图论	一个研究节点（例如，大脑区域）及其连接之间关系的数学领域。可以识别和量化大脑回路中的连接模式。

图1：选择性药物治疗的大脑靶点

     基于现有知识，在广泛的精神障碍中被破坏的主要回路和神经递质通路，这些也代表了治疗的靶点。

     a, 默认模式网络（DMN）是一个主要的内在回路，参与自我反思过程，由前内侧前额叶皮层（amPFC）、后扣带皮层（PCC）和顶叶内的角回（AG）之间的功能连接定义。默认模式连接涉及兴奋性谷氨酸能（黄色）和抑制性GABAergic（蓝色）神经递质通路。

     b, 负性情感回路由威胁和悲伤等负面情绪刺激引发，参与对这些刺激的反应、它们诱导的情绪状态的体验以及这些反应和体验的调节。关键区域是杏仁核（Amyg）、前岛叶（A. insula）和ACC（前扣带回），包括脑沟下扣带皮层（SCC），也称为膝下前扣带皮层。它由血清素能神经递质通路调节（绿色）。

     c, 正性情感回路，也称为奖赏回路，由对社会奖赏刺激的反应性、学习到的奖赏、对这些刺激的预期以及为获得这些奖赏而付出努力的动机所引发。关键区域是腹侧纹状体（VS），包括伏隔核、内侧眶额皮层（mOFC）和腹内侧前额叶皮层（vMPFC）。这些正性情感回路的皮质-纹状体区域与中脑边缘多巴胺通路（紫色）交错。

     d, 认知控制回路由高级认知功能如工作记忆引发，并在任务要求下需要抑制与任务无关的反应。认知控制回路以背外侧前额叶皮层（DLPFC）和背侧ACC（dACC）为中心，并涉及多巴胺能、GABAergic、谷氨酸能和去甲肾上腺素能（未显示）等神经递质通路。

     分析这些核心大脑回路内功能障碍的研究以及无数高功效的基因组研究（专注于常见等位基因或罕见的大效应突变）并不支持《诊断和统计手册》（DSM）所编纂的精神疾病之间明确的诊断界限。部分是为了回应这些类型的发现，美国国立精神卫生研究所开发了研究域标准（RDoC），强调多层次分析，包括神经回路、行为、自我报告措施、生理学、细胞、分子和基因，希望改善病理生理学理解并解开精神障碍异质性背后的回路维度。RDoC的一个总体目标是促进将精神疾病的回路水平理解从基础科学转化为临床应用的努力，并最终为更具机制性和选择性的治疗开发方法提供神经靶点。有人认为，RDoC将精神疾病建模为"正常"的连续体，以及它不包括任何疾病的自然病程（只是一个静态视图）的事实，偏离了精神疾病的"疾病"模型，可能是这个范式的一个缺陷。使用RDoC指导的神经靶点进行更具选择性的机制治疗策略的进展一直很缓慢。

     随着数据集规模的增加，机器学习和图论等新的分析方法（表1）正在使精神病患者群体中新的回路模式的发现和量化成为可能，并开始揭示新的疾病表型。研究联盟正在使用成像和其他模态来开发基于大脑的标记物，帮助在治疗方法中进行选择，并预测抑郁症和其他障碍的治疗反应结果。RDoC和RDoC"主题"构念正被用于丰富新兴治疗的试验，选择更适合新化合物作用机制的患者，也被用作试验结果的终点。迄今为止，最一致或交叉验证的治疗结果预测标记是：特定定义的神经回路靶点，如与疾病和/或药物作用相关的感兴趣区域。

     新的大脑刺激和记录技术代表了一种可能直接在回路水平探测疾病病因的卓越方法。这些技术能够直接接触人脑，并能调节回路活动，已经识别了回路-行为关系的新原则，并证明了个性化回路靶向治疗的可行性。这种方法可以进一步为疾病严重程度和治疗预测的生物标志物提供信息，并可能帮助揭示疾病机制以开发新的治疗方法。

     大脑回路模型可以推进我们对可能从特定治疗中受益的疾病病因类型的理解，但目前可能不适用于所有疾病或治疗。在接下来的部分中，我们将讨论有前景的新治疗方法，特别关注那些符合基于回路框架的方法；我们还讨论了尚未充分研究但在该领域广受关注的新兴方法。

脑刺激作为研究工具和治疗方法

      脑刺激是治疗精神障碍的一种有效替代药物方法；图2展示了几种常见的方法。虽然所有这些方法都使用电活动来调节大脑功能（连通性、活动、振荡活动），但它们在电场的强度和聚焦性上有所不同。重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）是针对皮质的非侵入性方法。深部脑刺激（DBS）能够以最高的空间和时间精度直接调节更深层（皮质下）结构，对于治疗精神障碍具有巨大潜力，因为它能够在功能失调回路的任何节点精确调节活动。

图2：脑刺激技术及其作用机制

      在rTMS中，使用快速交变磁场在皮质组织深2-4厘米处诱导二次电场，直接激活皮质神经元。图中显示了标准的"8字"线圈。在tDCS中，持续20-30分钟向头皮施加弱电流（1-2毫安），增加（阳极tDCS）或降低（阴极tDCS）下层皮质组织的兴奋性。在电休克治疗（ECT）中，在患者全身麻醉的情况下，通过大脑传递电流以安全诱导癫痫发作。标准疗程可能包括1-2个月内的12次ECT治疗。在DBS中，电极直接手术植入目标脑结构，刺激由置于胸壁皮下的脉冲发生器调节。可以编程刺激强度、脉冲宽度、频率和极性以优化临床反应。标准连续高频刺激可能局部抑制神经元活动，同时激活抑制性突触前终端和轴突活动。脑刺激的作用机制（插图）仍未完全理解，但假设在各种模式中类似。它可能改变网络活动、连通性和相位-振幅耦合，破坏病理性振荡，诱导神经可塑性、神经发生和血管生成，并改变炎症介质。

     在DBS中，电极直接手术植入特定疾病的目标脑结构，刺激由通常置于胸壁皮下的脉冲发生器调节。刺激以在诊所通过测试几个参数并观察对患者症状的影响而选择的强度和频率持续输送。这种程序常用于治疗帕金森病，并在这种情况下可以显著恢复运动功能。2009年，美国食品和药物管理局（FDA）在一系列研究显示症状显著减少后，授予DBS治疗强迫症（OCD）人道主义设备豁免。前囊首先被作为OCD患者的DBS目标，基于其外科对应物前囊切除术（在这个区域创造病变被证明可以减轻症状）。2003年，Helen Mayberg显示，针对脑沟下扣带皮层（SCC，也称膝下前扣带皮层）的DBS，一个参与情绪行为的区域，可以治疗重度抑郁症，即使是对其他治疗抗拒的患者。针对SCC或腹侧囊-腹侧纹状体（VC/VS）（一个已知参与奖赏处理和错误预测的多巴胺神经元支配的区域）的额外开放标签试验显示了类似的效果，并引发了通过逆转功能失调的大脑活动来治疗重度抑郁障碍（MDD）的前景的兴奋。然而，随后进行了几次令人失望的随机对照试验。2012年，一项针对MDD的SCC（膝下前扣带皮层）DBS试验在6个月的无效性分析后提前终止，第二项VC/VS（腹侧囊 - 腹侧纹状体）DBS的随机试验未能显示与假刺激相比症状有显著改善。失败的原因可能部分是由于缺乏精确定位或个性化治疗。

     此后出现了几项引人注目的进展，有望改进传统DBS。其中之一是连接组靶点的新兴概念，即用电流刺激白质纤维束或其交叉点（而不是孤立的脑区），以靶向与疾病相关的脑回路。使用成像来基于每个个体的解剖结构识别正确位置。对于MDD，已经证明在穿过SCC的白质纤维束交叉处的刺激最能预测治疗反应，前瞻性地靶向这个区域在6个月时产生了73%的反应率，在1年时产生了82%的反应率。同样，在OCD中，从前囊投射的皮质-纹状体-丘脑皮质环路上的多个靶点显示了益处，回顾性分析表明，刺激前囊的一个直接连接前额叶皮质区域与丘脑下核的亚区预测临床改善，不论导线位置如何。

      然而，临床前和临床研究表明，刺激不同脑区会引发广泛的情绪反应，这表明不太可能有单一的脑靶点足以治疗异质性精神障碍。对小规模成像研究缺乏可重复性的失望（这些研究专注于感兴趣的解剖区域），以及临床精神病学研究未能提供关于精神障碍潜在机制的确定性见解，重新激发了对实验性操纵脑回路的兴趣。使用电刺激来理解脑结构-功能关系并不新鲜；Wilder Penfield数十年前就使用这种方法绘制了体感同胞图，但复杂多样的行为效应和这种程序的侵入性限制了一段时间内的使用。尽管如此，多个研究组现在已经证明，刺激大脑的不同部位会在动物模型和人类研究中引发不同的情感体验。

      最近的一项研究在DBS植入前进行了脑功能的电刺激映射（表1），以在个体层面揭示核心抑郁症状背后的功能失调回路活动。通过这样做，揭示了抑郁症状、情绪状态和神经刺激之间关系的关键原则，并表明将刺激时机与负面症状状态的存在联系起来的重要性。皮质边缘回路的多部位刺激引发了广泛的快速发作主观体验（即焦虑、愉悦、能量），并被发现是"剂量"反应性的，持续时间超过刺激期本身，且依赖于上下文。患者在刺激时的情绪状态以可重复的方式决定了临床反应，这表明患者当前的症状特征与刺激的治疗效果之间存在重要的相互作用。刺激区域的方式也在其效果中发挥作用。另一项正在进行的研究正在使用刺激-反应映射来识别基于网络和临床效果的最佳刺激参数。

      在电刺激映射期间，颅内记录提供了关于网络连接性和对刺激反应的反馈。颅内脑电图活动标记了一些神经症状的存在；例如，病理性β频率振荡与帕金森病的运动症状相关。虽然有证据表明头皮脑电图捕捉到唤醒或注意力状态，但动态症状状态的生物标志物和这些信号的定向深层来源在精神病学中仍然难以捉摸。在一项研究中，长时间的脑图谱绘制期使研究人员能够将颅内脑电图活动与症状严重程度相关联，并在单个个体中识别出负面情绪状态的脑电图标记：即杏仁核（一个参与情绪处理的脑区）的高频活动。识别出了一个由杏仁核和VC/VS（腹侧囊 - 腹侧纹状体）区域组成的结构和功能相连的抑郁子网络；VC/VS节点的刺激持续改善核心抑郁症状并减少杏仁核的高频活动。

     这些发现促使研究人员理性设计个性化DBS治疗。使用一种能够同时感知神经活动和输送刺激的设备，从杏仁核持续记录神经活动，只有在检测到严重症状状态的电图生物标志物时，才自动向VC/VS输送局部刺激。这种实时、生物标志物驱动的治疗，被称为闭环DBS，导致一名试点患者每天仅30分钟刺激就快速缓解。需要在更大的患者群中进行进一步工作，以确定个体间生物标志物的变异性和个性化闭环DBS的治疗效果。尽管如此，通过时间上靶向由客观脑标记定义的症状状态来治疗慢性障碍的概念为精神病学中的回路靶向精准治疗提供了一个新框架。一种新的临床可用DBS系统，能够感知和记录神经活动，是一个令人兴奋的进展，可能在更大人群中揭示症状严重程度的新生物标志物。此外，使用光遗传学（表1）在动物模型中探索这些生物标志物和回路背后的细胞群体和投射的能力，有望带来一系列令人兴奋的实验发现。

      非侵入性脑刺激技术rTMS的回路靶向也在加速发展（图2）。这种技术没有DBS的空间或时间分辨率，但可以在标准精神病学诊所中非侵入性地提供靶向治疗，现在已获FDA批准用于治疗难治性MDD、OCD和焦虑性抑郁。在这种治疗中，通过经颅磁刺激（TMS）线圈对头皮施加时变磁场，在下层组织中诱导电场，可以使皮质神经元去极化。线圈类型、其在大脑上的定位和磁脉冲频率导致不同的临床和回路水平效果。标准治疗疗程包括4-6周内20-30次治疗，标准10-Hz rTMS每次治疗时间为30-40分钟。一种新的刺激范式，间歇性θ爆发刺激，被发现在大约十分之一的治疗时间内具有相似的效果。背外侧前额叶皮层（DLPFC），一个参与高级认知功能的区域，是MDD的靶点，传统上通过可能不准确的头皮测量来识别。最近的证据表明，通过使用成像来靶向DLPFC中与前扣带皮层（ACC，一个在认知和情感中起关键作用的区域）具有最高负连接性的区域的回路，可以增强治疗效果。在一项研究中，整个TMS治疗疗程被压缩到5天，每天进行10次高剂量间歇性θ爆发刺激，并使用个体功能连接MRI引导的靶向，作者报告了惊人的86.4%缓解率。可能进一步改善回路靶向理性治疗设计的进展包括能够到达更深脑结构的新线圈、脑电图同步治疗和多目标TMS。

     不适用回路靶向的电刺激干预是电休克治疗（ECT），这是20世纪30年代开发的一种治疗方法，涉及对头皮施加电流以安全和受控方式有意触发短暂癫痫发作（图2）。尽管其机制仍未完全理解，但它可能诱导神经可塑性变化，允许大脑形成新的连接。尽管缺乏回路特异性，它仍然是MDD最有效的治疗方法，缓解率超过70%（相比之下，典型抗抑郁药为30%）。然而，副作用和污名限制了其使用，因此对开发新的、非侵入性治疗方法的兴趣很大，这些方法可以靶向深层脑结构而无需麻醉。一种新兴的治疗方法是低强度聚焦超声（表1），它使用声脉冲可逆地改变神经活动，并可以高精度靶向深层脑回路结构。一项抑郁症试点研究显示担忧减少和情绪改善，进一步的研究正在进行中。

利用大数据绘制人脑图谱并识别诊断和易感性标记

     一种与在个体水平识别功能失调回路平行且互补的方法是在人群水平的大型神经影像数据集中搜索疾病或症状相关的病理性回路模式。通过机器学习领域的数学方法，可以提取许多基于大脑的特征，如fMRI中每个体素（代表大脑组织微小立方体的三维"像素"）与其他所有体素的连接性，并从它们之间的关联中推导出潜在结构。首先在精神病学基因组学领域感受到了合作生成大型数据集并应用这些分析方法的推动力，并取得了相当大的成功（框1）。这些努力的目标是识别诊断易感性的标记。小效应常见等位基因在人群中的频率和大规模全基因组关联研究的成功应用允许计算多基因风险评分，这是个体遗传风险的累积衡量。虽然在临床上仍然是理想化的，但这种类型的遗传谱分析有潜力推动基于遗传信息的、具有临床相关性的研究，涉及差异诊断、疾病自然史和治疗反应。

     从小型候选基因关联研究的复制失败中吸取的一个关键教训是，非常大的神经影像数据集可能对识别诊断或易感性标记至关重要。由于统计功效低、软件错误、缺乏适当的多重比较校正和分析方法标准化不完整，可重复性或缺乏可重复性是神经影像学中群体平均数据的一个众所周知的问题。多项大规模任务激活和静息态或结构成像的元分析发现了跨障碍的共享病理，但没有发现诊断或RDoC领域的特定回路效应。最近一项结合多个结构成像和静息功能连接数据集的分析探讨了这些成像测量与健康参与者亚临床"症状"个体变异之间的相关性，揭示了比预期小得多的效应量。这些结果强调了在寻求识别行为个体差异以及静息态和结构成像时需要谨慎。

     结合几种MRI模态数据的多模态定量元分析可能有助于区分真正的疾病特异性回路病理与文献中众多假阳性结果。一项这样的研究成功地从汇集的、空间标准化的结构和功能数据中识别出MDD特异性发现。使用类似的基于坐标的元分析方法进一步整合跨额外MRI模态和EEG的数据有望增加可重复性。

框1 理解精神病学遗传学的进展      严格的大规模全基因组关联研究、全基因组拷贝数变异研究以及全基因组和全外显子组测序研究在新千年的第一个十年中出现，结合新的统计方法，已经在理解精神病学遗传学方面取得了重大进展。一个关键发现是常见（超过1%的人口）与罕见突变在不同类别诊断中的贡献各不相同。例如，早发性神经发育障碍（包括自闭症谱系障碍和智力障碍）的进展主要来自于识别罕见的、通常是自发（de novo）的拷贝数变异和具有大生物学效应的蛋白质损伤序列突变。相比之下，对于许多晚发性障碍（如精神分裂症或双相障碍），进展主要涉及识别常见多态性，主要在非编码蛋白区域，单独贡献小效应，数百至数千个遗传变异共同决定个体风险。总的来说，转向协作大规模研究已经识别出明确的风险基因和位点，并阐明了广泛类别诊断的遗传结构。同时，这项工作直接挑战了基因"忠实遗传"的观念，通过展示不同诊断和广泛不同结果之间常见遗传风险的巨大重叠，与在无关个体中发现的相同、大效应罕见突变所见情况形成对比。

新兴疗法和基于回路的生物标志物

      对新兴治疗使用预测性或反应性生物标志物可能有助于识别每种治疗针对的个体和机制，从而提高临床研究的统计功效并增强效应量。根据国立卫生研究院(NIH)-FDA指南，预测性生物标志物识别可能从治疗中受益的个体，而反应性生物标志物指示治疗的生物学效应，但不一定得出这些生物学机制与临床效果之间联系的结论。专注于治疗结果预测和反应标记的联盟包括PReDicT（预测抑郁症治疗反应）、EMBARC（建立临床护理中抗抑郁药反应的调节因素和生物特征）、iSPOT-D（国际预测抑郁症优化治疗研究）和FAST-MAS（情绪和焦虑谱系障碍快速失败试验）。一个新兴的焦点是使用fMRI治疗反应靶点作为临床试验终点（与针对更具选择性的药物机制相关），而不是经典定义的DSM诊断。另一个在机器学习聚类方法中得到说明，使用EEG数据集或结合成像和治疗数据来识别新的疾病亚组。跨研究的基于神经回路功能障碍的交叉验证预测模型已经显示出增加当前试错法对可用治疗反应机会的潜力。下面，我们提供几个说明性例子，突出四个核心脑回路与治疗结果的关系，使用fMRI测量，以及相关努力识别基于回路的预测性和反应性生物标志物（图1）。表2列出了与特定回路相关的治疗，这些治疗已在二期试验中取得积极结果或正在向FDA批准迈进。

表2 新兴疗法及其假定的回路效应

快感缺乏和奖赏回路

       快感缺乏，即体验愉悦能力降低，是在多种精神障碍中观察到的症状，涉及皮质纹状体回路功能障碍、与中脑边缘多巴胺系统的相互作用，以及RDoC积极价值系统中描述的结构功能障碍。在使用目前批准的抗抑郁药治疗的患者中，奖赏回路感兴趣区域之间更高的静息态连接性（通过fMRI测量）和更大的行为敏感性（通过对奖赏任务表现的计算建模测量）被发现可以识别对去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂布普罗匹隆有反应的个体，这是在对选择性血清素受体抑制剂（SSRI）舍曲林无反应之后。使用任务诱发奖赏回路激活的机器学习被发现可以特异性预测对布普罗匹隆而非安慰剂的反应。这些发现表明奖赏回路测量作为预测性生物标志物的潜在前景。纹状体激活的变化，作为大脑正性情感-奖赏回路的关键区域，也显示出作为新选择性治疗反应生物标志物的潜力。使用选择性多巴胺3受体拮抗剂普拉克索的治疗与纹状体激活的变化和快感缺乏的改善相关。在一项研究设计中，使用κ-阿片受体拮抗剂（刺激纹状体多巴胺释放）和钾通道开放剂（KCNQ2-KCNQ3亚型），也观察到纹状体激活和快感缺乏的变化，这将纹状体反应生物标志物与假定作用机制联系起来。

负性情感和皮质边缘回路

      杏仁核反应性和负性情感回路连接性的改变横跨多种精神障碍，涉及与血清素能系统的相互作用。在处理负性情感刺激过程中，使用标准化的基于任务的fMRI方法量化的杏仁核低反应性被发现可以预测MDD患者对SSRI与血清素-去甲肾上腺素受体抑制剂的差异反应。杏仁核反应性在使用SSRI艾司西酞普兰治疗后也显示早期变化，显示其作为反应生物标志物的前景。几种新兴治疗以负性情感回路的变化作为反应生物标志物。BI 1358894，一种瞬时受体电位经典（TRPC）4和TRPC5离子通道的抑制剂，已完成使用fMRI反应生物标志物评估杏仁核激活和情绪处理的一期评估，正在进行MDD、创伤后应激障碍（PTSD）和边缘性人格障碍的二期试验。睡眠期间无法下调负性情感回路可能导致一种MDD亚型，表现为睡眠-觉醒问题、过度唤醒和与压力相关的身体症状。奥雷昔2拮抗剂seltorexant正在开发用于抑郁症的睡眠-觉醒和唤醒特征，奥雷昔可能通过调节血清素能通路帮助下调中央杏仁核反应性，这是这些特征的基础。

执行功能和认知控制回路

      认知控制回路和执行过程的中断已在精神分裂症、MDD、PTSD、焦虑和注意力障碍中报告，可能是另一个神经标志和治疗靶点。去甲肾上腺素能和多巴胺能神经递质系统等被认为参与与认知控制回路的调节性相互作用。旨在增强认知过程和潜在认知回路功能的新兴治疗，通过认知测试的行为表现和fMRI评估，包括iclepertin（也称为BI 425809）。Iclepertin是一种甘氨酸转运体1（GlyT1）抑制剂，已获得FDA突破性疗法认定，用于治疗精神分裂症的认知障碍。

抑郁症和DMN

      另一个突出的回路是DMN。DMN和药物治疗结果的发现模式是混合的；不同的研究设计策略和分析方法挑战了一致性。DMN低连接性被发现特征化持续性抑郁障碍，并与常用的血清素-去甲肾上腺素受体抑制剂度洛西汀相比安慰剂正常化。DMN的前额叶节点在伴有焦虑的晚年抑郁症中被发现随标准抗抑郁药物正常化，后节点DMN被发现与老年抑郁症中SSRI艾司西酞普兰治疗后的症状改善相关，表明DMN节点特征作为反应生物标志物的潜力。治疗前任务无关DMN低连接性被发现可以预测常用抗抑郁药的后续非缓解，而完整的DMN连接性预测抗抑郁药治疗的缓解。DMN连接性也被作为新兴治疗的假定回路生物标志物进行研究。DMN内的基线SCC（膝下前扣带皮层）连接性一直与TMS反应相关，反应者倾向于显示较低的TMS前连接性，以及SCC与认知控制回路前额叶区域之间更大的反向关系。目前正在MDD和产后抑郁症（PPD）的三期开发中，被发现可以调节静息DMN连接性，假定的作用机制是改变γ-氨基丁酸（GABA）能兴奋-抑制平衡。

缺乏预测性、反应性和机制生物标志物的新兴疗法

      尽管将基于回路的模型应用于所有精神障碍和治疗方法很有吸引力，但我们对这些的机制理解不足仍然是一个挑战。虽然可能最终所有脑部疾病都可以在神经回路水平上进行治疗，但神经回路功能障碍不太可能是每种疾病表型的病因，因此可能不是唯一或最佳的治疗靶点。任何关于精神病学新兴治疗方法的综述，如果不提及快速作用治疗、致幻剂或免疫治疗，都是不完整的。我们知道这些治疗影响大脑，但它们不是回路特异性的，而且尚未有明确的疾病回路标记预测治疗反应，尽管此类研究正在进行中。在以下部分，我们讨论这些治疗方法和涉及回路效应的相关文献，同时承认回路模型的不足之处。

快速作用疗法

      像氯胺酮这样的快速作用疗法代表了几十年来的第一类新型药物治疗（表2）。与某些形式的脑刺激类似，这些药物治疗的临床效果在几小时内就能观察到。这种令人难以置信的近乎即时逆转严重病理的现象表明，回路重组或其他作用机制可能发生在多个时间尺度上，新的治疗方法可以针对快速起效和持续性变化。氯胺酮是一种合成的解离性麻醉剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。2006年发表的一项安慰剂对照研究表明，单次40分钟的静脉氯胺酮输注显著改善了难治性MDD，效果从输注后仅2小时就开始显现。后续研究证实了这一针对MDD的发现，并探索了其对自杀意念、PTSD、OCD和PPD的疗效。S-对映体的鼻内制剂艾氯胺酮（Spravato）分别于2019年和2020年获FDA批准用于治疗难治性MDD（结合口服抗抑郁药）和伴有急性自杀行为的MDD。通过谷氨酸激增介导的神经可塑性过程对氯胺酮的抗抑郁作用至关重要，尽管最近的证据也暗示了阿片受体激动作用。虽然氯胺酮的临床效果对治疗抗拒性疾病很有希望，但我们目前缺乏关于基于回路的预测性和反应性生物标志物以及介导临床反应的机制的知识。

      氯胺酮的神经影像学研究结果不一。在MDD中，输注前涉及SCC和DMN前额叶区域的静息态连接性较低，随后连接性相对正常化，这一特征被发现可以区分响应者（综述见参考文献117,118）。然而，预处理差异在感兴趣区域和全脑数据驱动分析中并未得到重复。DMN后部区域与岛叶（负性情感和其他回路的核心区域）之间的连接性也与氯胺酮后临床反应呈正相关。相比之下，在任务（而非静息）fMRI中，基线SCC活动被积极激励试验诱发的程度较高与快感缺乏改善相关。在负面情绪任务的fMRI研究中，氯胺酮被发现可以减少输注前负性情感回路中杏仁核的过度活动，这与快感缺乏的变化和整体抑郁改善相关。其他解离性麻醉剂，包括右美沙芬和笑气，在随机试验中也被证明可以快速且显著地降低MDD严重程度，并被认为具有类似的回路效应。总的来说，这些发现为识别基于回路的反应生物标志物提供了希望，这些生物标志物也揭示了氯胺酮发挥其临床效果的机制。需要更多研究来解开跨研究的系统性效应，特别是考虑到迄今为止的工作在影像相对于氯胺酮给药的时间、影像条件、分析方法和人群特征方面存在很大差异。目前还不清楚混合结果是否反映了不同的疾病亚型或患者不同口服抗抑郁药的交互作用。

      GABA A型（GABAA）的正向变构调节（一种增强GABA抑制的效应）代表了一种也具有快速起效作用的新机制。2019年，布雷克萨诺龙获得FDA批准用于PPD（产后抑郁症），这是第一个专门针对这一适应症批准的药物。虽然它必须在60小时内通过静脉输注给药，但正在研究更新的制剂，包括口服化合物zelquistenel。

致幻剂

      在过去10年中，人们对致幻药物医学的兴趣激增。一方面，致幻剂的兴起与回路靶向精确性和理性治疗设计的目标相冲突。这些已使用数千年的植物源化合物全面影响大脑。然而，对其使用的重新兴奋可能部分源于基于回路的精神病理解的兴起以及神经可塑性在重塑回路中的作用。裸盖菇素，一种源自裸盖菇的经典致幻剂，于2019年获得FDA突破性治疗认定用于治疗MDD。在治疗试验中，间隔3周给予两次剂量被证明是安全的，且与艾司西酞普兰6周治疗具有可比的效果，抗抑郁活性在给药后24小时内即可观察到。经典致幻剂的活性代谢物主要作为血清素（5-HT2A）受体的完全或部分激动剂。下游激活谷氨酸受体、NMDA和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸促进快速神经营养和神经可塑性效应。在超可塑期，全局连接性增加，特别是感觉皮层的特定连接性增加，接触后进行上下文相关的重组。证据表明，治疗效果需要在接触前后进行心理治疗，并与致幻体验的积极质量相关。类似的网络重构在接触后也被观察到，这包括麦角酸二乙基酰胺（LSD）130、N,N-二甲基色胺（DMT，N,N-DMT）、氯胺酮和3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）。致幻剂的临床试验面临着缺乏足够的安慰剂、医疗专业人员现场监测的成本、列为一类管制物质的指定以及改变现实感和潜在成瘾性等挑战。目前正在研究识别具有更大回路特异性的非致幻促进可塑性抗抑郁药，这可能对临床市场的可扩展路径至关重要。

免疫治疗

     基于阐明全身炎症对大脑和行为影响的新兴文献，精神疾病的免疫调节疗法正受到越来越多的关注（框2和图3）。在包括情绪和焦虑障碍、PTSD、精神病性障碍和OCD在内的许多精神疾病中观察到炎症生物标志物。它们与传统抗抑郁药和抗精神病药的无反应相关，并可预测对ECT和氯胺酮的反应。在炎症生物标志物的帮助下，可以识别相关的精神病患者亚组，现在有机会针对与精神障碍病理相关的炎症通路。

图3：炎症作为精神疾病的治疗靶点

      从免疫系统到大脑的通路上有许多点可以作为治疗靶点。外部和内部环境因素可以激活外周血免疫细胞，这些细胞随后进行代谢重编程，从能量效率高的氧化磷酸化（OXPHOS）转向能量快速的糖酵解，支持快速生长和增殖，同时增加脂肪酸（FA）和氨基酸（AA）的合成。激活的免疫细胞反过来产生炎症细胞因子，包括肿瘤坏死因子（TNF），这可以通过抑制血脑屏障完整性的关键蛋白claudin 5的产生来增加血脑屏障的通透性，从而允许炎症细胞因子直接进入大脑，部分由迁移到大脑和脑膜血管周围空间的免疫细胞产生。一旦进入大脑，炎症细胞因子可以降低基底神经节（如纹状体）中多巴胺的可用性和释放，同时增加兴奋性氨基酸谷氨酸，其活性可能通过激活犬尿氨酸通路进一步增强。改变的神经递质代谢影响多个脑区，导致调节动机和运动活动（黑色箭头）以及对威胁和损失敏感性（红色箭头）的神经回路中断。这些基于回路的行为偏差反过来导致快感缺乏、精神运动迟缓和焦虑、唤醒和警觉等症状。IL，白细胞介素；CRP，C反应蛋白；SMA，辅助运动区。

      基于对人类施用炎症刺激的研究，炎症可靠地激活调节动机处理、精神运动速度和威胁敏感性的神经回路。这些神经回路的变化与快感缺乏、精神运动迟缓和焦虑的行为相对应，因此成为跨精神障碍的基于回路的治疗的有吸引力的靶点。例如，对感染性疾病和癌症患者外源性给予炎症细胞因子干扰素α，以及对健康志愿者给予伤寒疫苗或内毒素，显示炎症诱导的奖赏相关脑区（包括腹侧纹状体）活动降低，以及威胁相关区域（包括背侧ACC、岛叶和杏仁核）活动增加。此外，增加的内源性炎症已被证明影响与动机处理和精神运动速度相关的皮质纹状体和皮质边缘回路的功能连接，以及威胁敏感性和损失回避。

      人类和实验动物的研究也揭示了与炎症对神经回路影响相关的神经递质变化。事实上，炎症诱导的纹状体多巴胺可用性和释放减少与基于努力的动机降低相关。此外，基底神经节中谷氨酸的增加影响神经元活动的局部一致性，最终降低多个神经网络的功能连接，包括那些参与奖赏处理的网络。

      研究已经检查了具有抗炎特性的化合物的效果，包括环氧化酶2抑制剂（如塞来昔布）、米诺环素、omega-3脂肪酸和细胞因子靶向治疗，以及靶向免疫代谢的药物（如用于情绪障碍和精神分裂症患者的吡格列酮）（表2）。尽管这些文献的meta分析表明有适度的效果，但结果一直不尽如人意。此外，两项最近的研究未能发现塞来昔布或米诺环素在治疗抑郁症方面与安慰剂的分离。然而，迄今为止的结果应谨慎解释，因为几乎所有研究都未能基于炎症对患者进行分层，没有评估免疫系统或大脑中的靶点参与，主要结果变量与已知的炎症对特定脑回路和行为的影响不一致。在未来的临床试验中包含这些设计元素将有助于实现免疫调节策略治疗精神疾病中炎症诱导的跨诊断症状的潜力。

框2 炎症在精神障碍中的作用      早期对实验动物的研究表明，系统性炎症会引发一种被称为"疾病行为"的典型行为反应，其特征包括精神疾病的症状，如淡漠、焦虑、厌食、嗜睡和认知障碍。      精神障碍中炎症的增加被认为源于以下因素：肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症和传染病；童年创伤；以及肠道微生物群稳态的破坏。       慢性压力和炎症可能会破坏血脑屏障的完整性，允许外周炎症细胞因子直接接触特定脑区（包括腹侧纹状体）的神经元系统。这些发现补充了证明免疫细胞迁移到大脑的数据，在那里局部释放的细胞因子可以进入大脑实质和脑脊液，以及支持大脑功能免疫调节的脑淋巴通路。       炎症对神经回路的影响可能源于神经递质水平或其代谢的变化。纹状体中多巴胺可用性的降低和基底神经节中谷氨酸的增加可能部分与犬尿氨酸通路的诱导和喹啉酸的产生有关，后者增加了星形胶质细胞释放谷氨酸并降低其再摄取，同时与兴奋性毒性的突触外谷氨酸受体结合217。       激活的免疫细胞从能量效率高的氧化磷酸化转向能量快速的糖酵解，被称为Warburg效应，可能激活几个与奖赏回路连接性以及快感缺乏和精神运动迟缓症状相关的信号通路，包括雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。

精准精神病学：挑战和未来展望

      中枢神经系统疾病的药物研发普遍面临着比其他医学领域更高的失败率、更长的开发时间和更高的成本，这导致许多制药公司完全放弃了这项努力。尽管精准精神病学可能是一个解决方案，但实施这种方法存在挑战。新兴的遗传学和神经影像学发现不支持明确的DSM诊断界限，这与监管机构当前使用的诊断指征系统不一致。FDA和欧洲药品管理局正在积极开发一个框架，将症状域和回路作为药物靶点和临床试验终点，重点关注1-2期概念验证生物标志物研究和证明亚型特异性的研究。这些监管机构需要进一步验证或认证回路靶点。关注与感兴趣行为相关的明确定义的脑区是开发适合替代终点的可操作患者水平测量的一种方法。继续作为科学界共同努力建立和扩展合作联盟并定义方法学标准以提高可重复性至关重要。使用计算方法整合包括遗传学、脑电图、功能磁共振成像、认知功能任务、临床数据和患者病史在内的多模态数据也可能有助于捕捉症状群的全部异质性，并识别对某一治疗选择优先响应的亚组。

      另一个挑战是常用动物模型系统与人类大脑之间的进化距离。精神障碍的临床前模型缺乏预测有效性。最近的进展正在扩大研究人类大脑回路水平生物学的武器库，包括将称为类器官的人类大脑样细胞集合植入啮齿动物回路以控制行为的能力，以及在完整的人类死后大脑中进行回路功能的体外研究的能力。通过局部电刺激或其他新兴形式的神经调节对人类回路功能进行实验性操纵，并直接评估症状变化，可能为精准精神病学提供巨大潜力，特别是如果已确立的回路-症状发现随后可以反向转化到动物模型中，以识别因果分子和细胞效应。

     另一个可能提高候选分子成功率的最近进展是能够将药物发现集中在回路功能障碍的行为结果上，而不是特定的作用机制。一种称为运动序列分析的时间序列分析方法使用来自数百只动物的数千小时录像，得出啮齿动物中药物诱导行为的自然片段或"音节"的"语言"。这些可以用来辨别药物诱导的行为"单元"与特定神经回路之间的联系，这些神经回路是临床症状（如多动和焦虑）的基础，并且能够识别药物类别和剂量。

      目前在精神障碑临床试验中接受的结果测量是自我报告测量或临床医生评分量表，这些是患者疾病状态的主观描述，需要一周或更长时间的回顾期，并且已知与行为测量缺乏一致性。它们可能掩盖了在更精细时间尺度上发生的相关症状模式或对诊断或治疗响应生物标志物识别至关重要的行为动态。在更短时间尺度上检查症状严重程度的经验证、标准化测量也将有利于新的脑刺激和快速作用治疗的开发。随着传感器技术和人工智能的进步，数字收集的行为测量可能为这一挑战提供一个解决方案，并且已经显示出在个体水平和人群水平预测DBS治疗参数和症状严重程度的前景。下一步将是确定数字信号在多大程度上可以作为潜在脑回路的替代物，特别是考虑到围绕区分临床显著变异与由测量或背景因素引起的变异的一系列可解释性问题。事实上，NIH最近的大脑行为量化和同步化努力旨在将跨科学学科的研究人员聚集在一起，以量化高密度行为数据，同时记录大脑活动和环境背景数据。管理围绕医疗保健数据深度动态表型分析的伦理和隐私问题将至关重要。

      鉴于人类大脑的非凡复杂性和涉及最具人类特征功能方面的精神症状的性质，精准精神病学的缓慢出现并不令人惊讶。然而，在技术、治疗和生物标志物方面的最近进展正在使我们更接近这个目标，而此时精神病学治疗武器库的增加正是最需要的。这篇综述并不全面；我们专注于从对神经回路更深入理解中涌现的新的和即将到来的治疗方法，但精神病学其他领域的基础性进展，如医疗记录的数据驱动挖掘、计算精神病学模型和结合机制与数字干预的治疗方法也在推动该领域向前发展。总的来说，这些进展为精神病学承诺了一个光明的未来，并推动该领域朝着为患者及其家人提供更好生活质量的方向前进。