Biological Psychiatry：在啮齿动物中模拟大脑连接障碍_评论这项研究的结果是否以及如何转化到其他物种或系统,包括与人类生物学的相关性-CSDN博客

功能性磁共振成像 (fMRI) 测量的功能连接改变或异常是大脑连接障碍的一个标志性特征，这种障碍可见于精神疾病、发育障碍和神经系统疾病。然而，这种现象的生物学基础和病因学意义仍不清楚。最近开发的基于 MRI 的啮齿动物大脑功能绘图技术提供了一个强大的平台，可以揭示功能（障碍）连接的决定因素，无论是基因突变、环境风险因素，还是特定的细胞和环路功能障碍。在这里，我们总结了啮齿动物 fMRI 对深入了解发育和精神疾病中网络连接障碍的最新贡献。我们重点介绍了啮齿动物和人类 fMRI 网络时空组织的实质对应关系，支持了这种方法的转化相关性。然后，我们展示了该研究平台如何帮助我们理解复杂脑部疾病中连接异质性的重要性，并将多尺度致病因素与功能性连接障碍模式因果关联起来。最后，我们探讨了如何使用扰动技术来剖析 fMRI 耦合的基本方面，并揭示神经调节系统对宏观网络活动的因果贡献，以及其在脑部疾病中改变的动态。这些例子概述了啮齿动物功能成像如推进我们对人类功能连接障碍的基础和决定因素的理解。本文发表在Biological Psychiatry杂志。

关键词：

大脑连接障碍、多模态成像、网络功能障碍、啮齿动物 fMRI、啮齿动物-人类转化

研究失联的大脑

在过去的 30 年中，功能性神经影像学方法（例如功能性磁共振成像 (fMRI)）的进步有助于评估精神疾病中大脑网络功能障碍的概况。用于共享和处理大型数据集的计算工具和资源的最新部署进一步加速了从选定患者队列的小规模概念验证研究到旨在评估更大患者群体中网络功能障碍的程度和表现的计划的过渡。自闭症脑影像数据交换 (ABIDE) 、ADHD-200 联盟、ENIGMA（通过荟萃分析增强神经影像遗传学）和英国生物银行就是此类大规模研究的例子。现在人们非常希望这些举措将有助于更好地查明和分类精神疾病中大脑网络的破坏，可能提供可以区分疾病状态和正常状态的客观影像标记，这是神经精神影像学的长期追求。

然而，理解精神疾病中异常连接的生物学和病因学意义并非易事，仅通过积累越来越多的数据不太可能解决这个问题。虽然已经可以在群体水平上证明大多数这些疾病中存在改变的或非典型的连接性，尽管个体水平上存在很大差异，但这些缺陷的生物学决定因素和机制意义仍然很大程度上未知。此外，人类神经影像学方法提供了宏观尺度上功能活动的快照，但无法让我们探究在更精细的研究尺度上发生的病理生理机制。这导致在细胞介观尺度（即受体或神经元功能障碍、兴奋性/抑制性失衡、错误连接或环路改变）的大脑（功能障碍）模型与相应的大脑功能和连接性的系统级测量之间存在广泛的解释差距。由于这些原因，目前尚不清楚当精神疾病中特定的大脑功能连接减弱、改变或偏离健康对照人群中的相应测量值时意味着什么。导致精神疾病和发育障碍中的影像学技术仍然被广泛认为是内表型的通用影像学标记，通常缺乏真正的诊断、病因学或机制意义。

本文中我们认为，允许因果检验机制假设并将研究规模桥接到目前人类研究无法实现的水平的研究方法可以阐明精神疾病中大脑连接障碍的意义和多因素起源。在动物模型（例如啮齿动物）中临床前应用 fMRI 提供了填补这一空白的机会。通过将有针对性和因果关系可解释的扰动纳入与人类研究中使用的相同的 fMRI 范例中，啮齿动物连接性绘图正迅速成为建模、检查和比较人类脑部疾病中发现的网络特征的关键工具。此外，与人类相比，啮齿动物存在大量高分辨率全脑生理数据，包括直接神经束路追踪轴突连接数据、高分辨率基因表达图谱和细胞密度图谱。这允许检查和比较宏观网络指标与大脑的基本生物学方面，从而解决将啮齿动物模型中大脑细胞机制的数据与人类影像学的大脑网络功能理论相协调的需求。

本文的组织如下。首先，我们简要回顾一下在啮齿动物中获取静息态连接 fMRI 信号的技术考虑因素，以及旨在创建用于数据采集、处理和共享的通用平台的当前举措。我们讨论了基于跨物种网络组织中令人鼓舞的对应关系来构建啮齿动物到人类转化的策略。接下来，我们说明了如何使用啮齿动物 fMRI 来生成和检验关于精神疾病中功能性大脑连接障碍的起源和意义的机制假设。最后，我们回顾了（临床前）fMRI 研究，该研究着眼于上行神经调节系统 (NMS) 以及这些系统对大脑连接的影响，通过向读者提供有关这些机制如何与精神疾病中连接性异常的解释相关的见解。我们的综述面向精神病学、神经科学和神经影像学领域的专家和非专家，他们希望了解啮齿动物 fMRI 旨在研究的突出主题（表 1）。

表 1. 啮齿动物 fMRI 领域的技术/方法挑战

啮齿动物功能连接性磁共振成像：技术注意事项和展望

最近总结啮齿动物 fMRI 历史和发展的综述文章对于感兴趣的读者来说是很好的资源。最早尝试绘制啮齿动物 fMRI 连接图谱的努力可以追溯到 15 年前，当时的结果好坏参半，而且常常相互矛盾。利用磁共振硬件的进步、运动伪影和生理参数的优化控制以及改进的图像分析流程，第二波研究揭示了可靠绘制大鼠和小鼠脑网络图谱的可能性。

快进到 2022 年，该领域已经成熟，并开始为最初的不确定性提供答案。例如，动物准备、麻醉、数据采集和处理之间的差异是动物功能神经影像学界内部一些分歧的根本原因，例如小鼠单侧与双侧静息态网络 (RSN) 的性质，或具有转化相关性的 RSN 的存在，例如人类默认模式网络 (DMN) 和突显网络的似是而非的啮齿动物同源物。

也许该领域最有趣的行动之一发生在 2 年前，当时世界各地的 17 个小组公开分享了他们的数据，共同努力为小鼠 fMRI 定义一个通用的图像处理和分析流程。尽管不同实验室在成像设备和程序上存在差异，但这项研究在大多数数据集中识别出了多个可重复的大规模小鼠 RSN，包括 DMN。这项工作还描述了几个参数、动物处理程序和设备，可以改进 RSN 的检测。与改进的 RSN 空间特异性和研究所之间功能连接参数估计的可重复性增强相关的实验参数包括：使用专用低温探针、机械通气以及使用美托咪啶-异氟烷或肺内施用气体麻醉剂进行轻度镇静。这项和其他研究，包括正在进行的类似的大鼠研究，对于指导未来啮齿动物 fMRI 研究的设计和分析至关重要。

人类和啮齿动物之间 RSN 的同源性和差异

在啮齿动物中发现可重复且一致的 RSN （静息态网络）引发了关于如何利用这些信息来评估人类和啮齿动物动物模型之间共性和差异的新想法，这与在非人类灵长类动物中进行的 fMRI 研究类似。事实上，建立可比较的同源大脑网络是直接比较啮齿动物和人类 fMRI 研究的必要条件。对此进行测试属于一个称为比较功能神经解剖学的新兴神经科学分支的范畴，该分支从进化的角度研究大脑的组织。这些研究的初步结果表明，啮齿动物中的几个大脑网络具有与人类和灵长类动物相似的同源结构，例如突显、默认模式、运动和边缘网络。其他研究扩展了这些类比，包括用 fMRI 连接梯度或血氧水平依赖性 fMRI 信号的共激活动力学绘制的皮质连接的层次组织。

事实上，功能和神经解剖网络组织都存在跨物种差异。值得注意的是，啮齿动物在其 DMN 中缺乏楔前叶的明确神经解剖学对应物，楔前叶是人类 DMN 中最突出的枢纽，其功能作用可能转移到压后皮质。这些差异中的一些也可能是功能网络进化以及人类特定和独特能力的结果。例如，Balsters 等人发现，人类和猕猴尾状核和壳核前部纹状体区域的连接性与任何小鼠皮质纹状体回路都不匹配。有趣的是，由这些区域形成的回路与执行和社会语言功能有关，并且似乎是人类和非人类灵长类动物特有的。

这些信息非常宝贵，可以帮助解释动物的连接性 fMRI 记录，以及将其谨慎外推到相应的人类网络连接障碍研究中。我们相信，这个活跃研究领域的未来结果将对确定啮齿动物模型对人类的转化潜力至关重要，以便将动物研究中获得的知识应用于理解临床结果的意义。Xu 等人的一篇综述从方法论和进化论的角度涵盖了关于啮齿动物和人类之间网络同源性和差异的其他突出主题和开放性问题。

趋向于清醒状态下的啮齿动物 fMRI 绘图

为了确保动物保持不动并减少与图像采集相关的压力，通常对啮齿动物使用轻度麻醉或镇静。尽管麻醉可能存在混淆效应，但这种操作也具有一些潜在的优势。例如，存在优化的麻醉方案，它们能够可靠地检测具有转化相关性的 RSN，同时减少生理伪影并降低受试者间的变异性。相反，在某些情况下，麻醉剂可能会干扰血流动力学耦合，以及区域性地改变皮质和皮质下活动 [综述见 (51)]，这可能会混淆操作或记录研究的结果。影响体温、心率、血压和呼吸频率的潜在外周混淆因素可能会加剧这些影响，然而，可以使用先进的动物制备方法严格控制和监测这些参数。

为了应对这些担忧，并试图提高连接性 fMRI 的直接转化性，在过去几年中，使用清醒啮齿动物进行 fMRI 研究的数量有所增加。这些研究表明，在清醒的受约束或头部固定的动物中可靠地绘制网络图谱是可行的，并且压力和运动相关的伪影极小。值得注意的是，与类似的人类和灵长类动物研究非常相似，对清醒和麻醉啮齿动物网络组织的比较表明，RSN 组织在各种情况下总体上得以保留，但潜在的网络动力学发生了深刻的变化，表现出状态依赖的固定模式。虽然这些令人鼓舞的结果支持向清醒制备的过渡，但这种操作也存在一些技术上的注意事项。啮齿动物的清醒记录包括身体或头部的物理约束以及暴露于与扫描仪相关的巨大噪音。人类会注意到扫描仪的噪音有多大；因此，通常会为受试者提供隔音耳机以降低感知到的噪音水平。另一方面，如果动物没有彻底且反复地适应这个新环境，扫描仪噪音可能会引起它们强烈的应激反应。扫描仪噪音不仅会增加头部和身体运动的可能性（fMRI 记录的大敌），而且还会扭曲信息处理和选择性注意，从而阻止出现与人类成像中获得的安静清醒状态相当的真正静息状态。对于已知对来自环境的感官输入更敏感的动物模型（例如 En2 敲除或 Fmr1 敲除模型），需要更长的适应方案是目前正在讨论的另一个主题。这个问题在很大程度上仍未得到探索，我们建议仔细考虑它，并根据具体情况确定适当的做法。

目前正在努力创建旨在优化对 MRI 环境的适应并通过逐步递增的适应方案来减轻头部固定、身体约束和噪音带来的压力影响的方案。其中一些研究表明，这些操作可以使小鼠和大鼠的应激相关的皮质酮水平与处理前水平相当。在后一种物种中，由于采用了降低噪音的 MRI 序列（该序列被调整以减少声音应激），动物甚至可以区分听觉刺激和背景扫描仪噪音。

总的来说，研究表明，清醒和麻醉成像操作都具有价值，前提是它们以严格的方法论进行，并在可能的情况下控制每种技术的混杂因素和限制。我们认为，该领域和方法已经成熟到可以将清醒成像视为啮齿动物 fMRI 研究的黄金标准，并且应尽可能在研究设计中使用。另一方面，如果使用麻醉，一定要保持一致，并且要正确验证生理参数，如果有明确的研究目标，例如由于所用品系的限制、可能引起不适的操作、与刺激相关的运动或生理反应，以及无法使动物适应（例如幼崽研究），则可以接受。因此，是否使用麻醉的实验选择——以及选择哪种动物模型——应该根据要回答的研究问题来定制，而不是遵循当前的趋势。

在啮齿动物中模拟功能失调

在所有主要的精神和脑部疾病中都检测到了功能连接的破坏或非典型模式，这支持了将脑部病理学概念化为至少部分是脑部通讯受损的结果。然而，最近人类 fMRI 功能失调图谱绘制的进展并没有伴随着对这些发现的机制和病因学意义的认识的提高。在啮齿动物中实施 fMRI 连接可以策略性地填补这一知识空白，阐明脑功能失调的机制和病因学意义（图 1）。

图 1. 利用啮齿动物功能性磁共振成像 (fMRI) 揭示功能失调的决定因素。

(A) 转基因模型可用于分离与精神或发育疾病相关的基因改变（此处称为 A、B 和 C）。在这里，啮齿动物 fMRI 可以用来识别与这些突变相关的大规模断开连接模式，并在可能的情况下，将这些变化与相应的人类群体进行比较。这一过程构成了确定是否可以在动物模型中通过更具侵入性或事后调查进一步研究功能失调的基础。

(B) 啮齿动物也可用于分离和绘制已知的分子、细胞、发育或环境因素对全脑连接模式的影响。这些研究具有很高的机制相关性，它们可以帮助将人类功能失调概念化为多种不同病理生理机制的复杂组合。

(C) 使用光遗传学、化学遗传学和同步神经记录的短期神经元操纵研究同样可以帮助我们通过多模态解析，了解连接大脑活动区域模式与全脑fMRI耦合的基本事件级联，从而获得对人类疾病中功能性失连接决定因素的基本认识。当与适当的生理学验证和计算模型结合时，这种方法可能被用于将患者群体中生理相关的fMRI信号指标反向转化(或解码)为微环路功能障碍参数，如兴奋性:抑制性(E:I)比率的失衡。

此研究领域的大部分附加价值在于能够在临床环境中无法实现的严格控制的实验条件下检验（或生成）机制相关的假设。这些包括控制：1) 通过镇静或头部固定来控制生理和运动伪影，2) 通过在受控实验室条件下繁殖小鼠来控制环境变异性，以及 3) 通过评估基因突变或病理决定因素相对于由年龄或性别匹配的基因同质同窝动物组成的明确对照组来控制遗传变异。这些因素的重要性不应低估，因为控制运动相关伪影的困难以及正确解释对照组和患者群体的遗传和人口异质性是公认的人类 fMRI 绘图在精神疾病中的局限性。

在过去几年中，出现了两种主要的使用啮齿动物 fMRI 来揭示精神疾病中功能失调的转化范式。最广泛使用的方法（图 1A）依赖于分离和建模啮齿动物中与疾病相关的基因改变，以研究这些因素是否以及如何影响功能连接。这种方法最先进的例子已在自闭症和相关发育障碍领域有所描述，这是一系列以高遗传性和高遗传异质性为特征的疾病。通过在转基因啮齿动物中使用 fMRI，许多研究已将与自闭症相关的病因决定因素与 fMRI 低/高连接的特定模式因果联系起来。绝大多数被检测的因素是自闭症风险基因中的基因突变，例如 Cntnap2、Shank3、Tsc2、Fmr1、Nf1、Chd8 和 16p11.2 微缺失。

这种范式的转化相关性很高，因为它可以用来解释具有相应基因改变的临床人群的发现。Bertero 等人使用这种方法来描述小鼠模型和 16p11.2 微缺失患者的类似前额叶低连接模式，揭示了这种效应与未成熟的丘脑前额叶连接和δ波段耦合减少有关。类似地，mTOR（雷帕霉素的机制靶点）相关的突触过剩已被证明会产生可以在特发性自闭症患者中解码的高连接模式。对于 Nf1 缺陷，也报道了令人鼓舞的跨物种功能失调对应关系。我们认为，这些研究至关重要，因为它们可以告知临床前和临床研究人员所研究机制的相关性以及所用动物模型的转化价值。

在大规模进行时，啮齿动物 fMRI 还可以帮助解决与脑部疾病中功能失调的意义相关的基本问题。在最近的一项研究中，我们比较了 16 种不同的自闭症小鼠模型的连接改变，目的是评估自闭症中的网络改变是否像先前假设的那样集中在一个离散的功能障碍网络特征上，或者它们是否由于谱系的病因异质性而有所不同。这项工作选择的小鼠模型基于 1) 类似于/与西蒙斯基金会自闭症研究倡议 (SFARI) 基因数据库中列出的自闭症谱系障碍患者中发现的基因改变的基因修饰，以及 2) 其他与自闭症谱系障碍相关的病因，例如环境模型或伴有自闭症样行为表型的特发性自闭症谱系障碍模型。我们的绘图揭示了广泛的连接异常，其中在不同模型中可以识别出不同的、甚至是不同的连接特征。这些结果调和了临床人群中高度矛盾的发现，表明病因变异性是自闭症异质性失调的关键决定因素。此外，它们支持将自闭症功能失调重新概念化为不同神经亚型的总和，可能反映了常见的跨病因机制。可以设想将这种范式未来扩展到其他复杂的精神疾病。

第二个新兴的研究范式（图 1B）依赖于对与精神疾病相关的基本病理生理过程的更广泛建模，目的是确定这些过程中的每一个情况如何影响 fMRI 连接网络的组织。可以归入此类别的机制相关研究包括研究与脑部疾病相关的分子、细胞或环境因素的贡献，例如发育性修剪受损和母体免疫激活，这两者都将突触功能障碍与 fMRI 功能失调联系起来，或慢性压力对脑网络功能的作用。虽然用这种方法研究的机制的广泛跨诊断性质阻止了直接转化到临床人群，但这种范式的好处最终在于对与功能连接改变相关的级联的机制理解，以及将 fMRI 功能失调概念化为一组可能叠加并汇聚以产生临床功能失调的生理失调成分的可能性（图 1B）。

通过多模态 fMRI 解码功能失调的意义

重要的是，最近将这种方法扩展到对功能失调进行生理解码，可能允许对人类 fMRI 数据集进行反向转化（图 1C）。这类研究的最新例子包括使用化学遗传学操作来探究大脑活动的区域改变如何影响相应的大脑连接模式。最近的三项研究集中体现了这种方法的威力。Rocchi 等人最近表明，小鼠皮层的慢性或急性化学遗传学失活可以反常地导致 fMRI 过度连接，并增加失活区域与其终端之间的 δ 波段耦合，这是由于增强的全局振荡活动所致。这一结果表明，在以皮层功能丧失为特征的疾病（即中风和退行性疾病）中经常观察到的 fMRI 高连接性和 δ 功率增加可能在机制上反映了全局振荡活动的增加，而不是先前假设的信号重新路由。重要的是，同一项研究还证实了这样的预测：反向化学遗传学操作，即那些导致皮层区域兴奋性-抑制性比率 (E:I) 增加的操作，将通过增加 γ 活性和减少 δ 活性而导致 fMRI 连接性降低。在之前的另一项啮齿动物研究中也描述了类似的结果，其中发现体感区域中化学遗传学增强的 E:I 会降低皮层 fMRI 连接性。值得注意的是，在同一项研究中，作者接下来在小鼠记录的 fMRI 信号上训练了一个分类器，并展示了其在自闭症小鼠模型中准确分类表现出 E:I 增加的皮层区域的能力。这些重要的研究将 E:I 失衡 [多种脑部疾病中皮层功能障碍的假设生理相关性 (98)] 与 fMRI 功能失调的特征性特征联系起来，从而提供了从宏观 fMRI 测量中推断甚至可能解码微回路异常的更多机会。Trakoshis 等人最近描述了这种方法的转化能力的一个令人信服的证明。作者使用化学遗传学在 fMRI 记录期间增加或减少小鼠皮层区域的 E:I，确定了一个称为赫斯特指数的时间序列指标，对应于血氧水平依赖性 fMRI 信号的 1/f 关系，该指标会根据实验操作而发生显着变化。相同的参数可用于解码临床人群中 E:I 失衡的区域，并揭示了特定社会脑区域（包括内侧前额叶皮层）的损伤。这项研究揭示了在某些情况下使用 fMRI 信号来推断具有高病理生理学意义的微回路特性的可能性。

其他重要的啮齿动物研究使用化学遗传学或光遗传学操作来探究皮层下神经调节系统（例如，去甲肾上腺素能、胆碱能、血清素能或多巴胺能神经传递）对全脑连接模式的贡献。这些研究可能有助于以药理学研究无法达到的精度来区分特定神经递质系统对全脑网络动态的生理或适应不良的贡献，并且它们是我们将在下一节中更详细介绍的大脑功能失调研究的关键组成部分。

神经调节系统功能障碍与精神疾病中的大脑状态

上行神经调节系统构成了许多认知功能的基础，并赋予大脑相对静态的结构体系以灵活性，使其能够支持适应性行为所需的延展性神经动力学。因此，神经调节系统功能障碍与许多精神疾病相关也就不足为奇了，这些疾病的特征是在适应新的环境、感觉或社会刺激时持续不适。

到目前为止，该领域的大部分实验和理论工作都致力于确定神经调节活动如何在目标神经元的放电模式中编码。然而，关于由神经调节系统驱动的单个神经元放电模式特征的变化如何传播到大规模现象（例如大规模 fMRI 网络活动）的了解却少得多。最近的研究初步证明，持续的神经调节物质释放对协调的神经活动和 fMRI 连接性具有强大的调节作用。在人类中，Shine 等人表明，在一系列认知任务中，全脑 fMRI 反应与神经调节受体密度的区域差异一致。基于这些发现，他们推论神经调节系统的一个关键功能是协调功能网络整合和分离之间的波动，目的是优化认知功能以响应不断变化的环境。因此，神经调节系统的改变可能导致无法灵活地在连接状态之间切换，从而导致症状或神经和精神疾病的出现。

鉴于人们对这些过程的高度关注以及无法在人类中剖析它们，允许对神经调节系统进行受控操作的研究平台对于理解它们对脑部疾病中大脑（功能失调）连接的贡献至关重要。

迄今为止，临床前神经影像学研究已将 fMRI 与药理学神经调节系统操作相结合，以检查各种受体激动剂和拮抗剂对大脑神经元活动的影响。这种方法被称为药理学 fMRI，最初用于绘制大脑中被滥用药物（如尼古丁)、可卡因、苯丙胺、氯胺酮和裸盖菇素直接激活的广泛底物。这些研究后来扩展到探究这些反应的受体基础，从而为一个富有成果的转化研究领域奠定了基础。利用这种方法的敏感性，药理学 fMRI 最近已扩展到研究外源施用的调节化合物和神经肽（如催产素、生长素释放肽或食欲素）所参与的功能连接性和底物。也描述了关于药物如何影响啮齿动物模型中静息态 fMRI 连接性的研究。虽然药理学 fMRI 有助于以适合临床转化的方式探究目标药物的中枢参与，但其对调节性传递研究的机制特异性不可避免地受到脱靶药理学效应和多种药物的直接血管活性作用的限制。因此，药理学制剂所涉及的中枢底物可能与内源性递质释放所调节的底物不同。

光遗传学和化学遗传学工具，加上啮齿动物成像能力的进步，现在使我们能够绘制内源性调节活动的 fMRI 底物图，而无需血管活性或外周药理学效应的不便贡献（图 2）。例如，Giorgi 等人表明，5-HT（血清素）细胞的细胞类型特异性化学遗传学激活导致皮质海马、腹侧纹状体和小脑区域的 fMRI 激活的特定模式。相反，药理学上增加血清素水平导致广泛的 fMRI 失活，反映了中枢和外周血管收缩效应的结合。其他研究在动物模型中使用了类似的方法，表明对腹侧被盖区和黑质中的多巴胺能神经元及其在纹状体中的靶标、中缝背核中的血清素能神经元、基底前脑中的胆碱能神经元和蓝斑中的去甲肾上腺素能神经元的操作会导致脑血容量或血氧水平依赖性 fMRI 测量的全脑活动变化，进而可能改变特定网络和感兴趣区域内的功能连接性。

图2. 多模态啮齿动物功能性磁共振成像 (fMRI) 用于研究神经调节对（功能失调）连接的贡献。

神经调节系统 (NMS) 的一个重要作用是促进行为状态的动态调整。例如，从安静、不专心的状态切换到兴奋、警觉的状态归因于蓝斑-去甲肾上腺素放电的持续增加，而动机活力的变化最近与腹侧被盖区多巴胺能神经元的强直放电相关。来自人类和啮齿动物的证据表明，这些行为状态与内部大脑连接状态配对，该术语用于描述全脑和随时间变化的全局神经活动模式，可以通过全脑功能成像模式（例如 fMRI）捕获。连接状态的动态和灵活变化（在 NMS （神经调节系统）的直接控制下）允许解剖学定义的回路产生许多不同的（共同）活动模式，这对于不同行为环境中神经处理的适应性至关重要，但在精神或神经疾病中通常会受损。啮齿动物 fMRI 的主要优势之一是能够使用化学遗传学和光遗传学等工具对 NMS（神经调节系统）进行直接操作。与人类的行为或药物挑战相比，这具有最大限度地减少传统人类 fMRI 研究中存在的内部信念和感知偏差的影响的优势，这些偏差会导致观察到的反应的异质性。此外，可以使用更具侵入性的记录来研究形成网络状态变化的机制。这赋予了啮齿动物 fMRI 独特的剖析 NMS 对全脑（功能失调）连接模式的贡献和作用的能力。

NMS（神经调节系统）可以动态塑造全脑功能连接的一个高度相关的机制是通过将自发神经元集合动力学从同步状态改变为异步状态，反之亦然。高度异步的动力学将导致较低的连接性，但同时由于背景噪声减少，对传入刺激的大脑反应更强，从而增加了信噪比。相反，高全局同步性状态会提高功能连接性，但代价是降低对外部刺激的选择性反应。Lottem 等人证明了这种调节作用的证据，他们证明了血清素中缝背核的光遗传学激活可以快速抑制小鼠嗅觉皮层中的自发波动，有效地增加了与传入感觉反应相关的活动。这种机制与 Grandjean 等人的数据一致，其中刺激中缝背核引起皮质血容量减少，这与内在 δ 振荡的抑制相对应。其他神经递质可能以类似的方式起作用。例如，Meir 等人表明，胆碱能系统的电或光遗传学激活能够将皮质活动转变为异步状态，从而改善感觉反应。NMS（神经调节系统）的这些作用至少可以部分解释对精神分裂症或重度抑郁症患者的工作记忆任务进行的系统性荟萃分析的结果，该分析发现前额叶和前扣带回皮质（属于 DMN 的两个区域）的 fMRI 反应普遍更强。相比之下，两项独立的研究表明，蓝斑-去甲肾上腺素系统的激活会增加多个皮质网络（包括 DMN）内的低频同步 fMRI 连接性。发现这种重新配置的强度与 α1-2 和 β1 肾上腺素能受体转录水平以及去甲肾上腺素转换水平在空间上相关，这证实了人类压力研究的假设，即蓝斑活动和去甲肾上腺素释放与 fMRI 网络整合存在因果关系。总的来说，这些研究表明 fMRI 连接性受到潜在神经调节基调的强烈限制。研究这些联系为了解适应不良的 NMS 功能对精神和神经疾病中大脑功能失调的难以捉摸的贡献提供了一个机会。

结论

应用于啮齿动物的 fMRI 为探索不同层面脑功能失常的起源和意义提供了一个独特的视角。我们迫切需要将 fMRI 检测到的功能失常分解成一系列可以从机制上解释的生理过程，例如神经调节系统（NMSs）在精神疾病中的作用。在这种情况下，必须大力推广多模态成像。我们进一步建议该领域转向纵向和清醒成像研究，以检查病因与其对大脑连接的时间生物学影响（例如，昼夜节律）之间的关系。此外，我们必须继续促进动物和人类网络可比较的研究领域。了解哪些环路和网络存在于这两个物种中，对于选择源于患者临床研究的研究问题和假设至关重要。利用在系统发育树中 fMRI 网络组织的新兴对应关系，这个多功能研究平台对更好地理解人类大脑功能的影响是巨大的，并且预计在未来几年将快速增长。我们相信，目前的研究标志着啮齿类动物功能成像新篇章的开始，并且通过直接比较或计算模型整合临床前和临床数据的新途径将使我们更好地理解精神疾病中功能失常的潜在机制。