“蛰伏”三十年，基因疫苗技术正在进行最终测试阶段

最新推荐文章于 2024-08-20 10:58:52 发布

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图源：unsplash

1992年9月，黛博拉·富勒（Deborah Fuller）满怀期待地从美国威斯康星州前往纽约，参加在非营利组织冷泉港实验室举办的科学会议。她在会议上介绍了她一直研究的全新疫苗方法，虽处于早期阶段，却具有不错前景。

这次会议其实是偶然决定的。“我在去的时候以为我将会是唯一有这个新想法的人，但还有其他六个人也提出了同一想法，”现任圣路易斯华盛顿大学医学院微生物学教授的富勒博士表示道，她正在研究新冠病毒的疫苗。如果其他的实验室也得到同样的结果，那么她的研究结果就不是偶发结果了。

会议组织者被这一新想法所吸引。他们重新安排了会议日程表，提供条件便于富勒和其他与会者在该次大会最后一天的同一会议上介绍其研究。原计划提前离开的科学家们纷纷重新安排航班，以便留下旁听会议。

其方法很巧妙：提供一组指令，要求人体自有的细胞制造疫苗。

图源：SOPA Images/Getty Images

这与传统的疫苗制作方式大相径庭，但很大程度上又保留了原本形态。传统制作过程复杂且昂贵，而新的方式则不然：几乎可以应对所有的传染疾病，并会大大缩短疫苗上市的时间。富勒表示：“这在当时是疫苗意义上的革命，我们立刻就意识到其在未来对抗流行病的潜能。”

如今，三十年过去了，尚未有任何所谓的基因疫苗被批准用于人类疾病。但是少数实验室和公司仍在坚持，不断地提高这项技术。而新冠肺炎大流行的出现对于这项仍处于实验阶段的技术而言是一个进入最终测试阶段的机会。如今，一些针对新冠病毒的基因疫苗正在通过临床试验取得进展，成为该领域的领头羊。Moderna，Inovio Pharmaceutials和瑞康（Pfizer）都在研发基因疫苗。

批判者们指出，Moderna和Inovio在此之前从未制造成功任何药品或疫苗。而在新冠病毒之前，基因疫苗也从未针对传染病进行过大范围临床试验。

如果该项技术对新冠病毒肺炎有效，那么针对其他疾病的基因疫苗也可以尽早提上日程，其中包括未来可能出现的新病原体。下一次传染病爆发时，政府会有更好的准备，使用安全有效的疫苗技术来快速地检测、制造并推广。

“这可能会完全改变其他疫苗的制造方式，”任职美国出生缺陷基金会（March of Dimes）高级副总裁兼首席医学卫生官的医学博士拉胡尔·古普塔（Rahul Gupta）于8月7日在国家新闻基金会简要发布会上告诉记者，“我们可能正处于一项新技术的兴起时刻。”

即使失败了，也能极大打击来势汹汹的新冠病毒。

所有疫苗的工作机理都是通过人为引入病毒抗原，让人体自身免疫系统误认为已被感染而发挥效用，免疫系统由此开始运转，记录入侵病毒的特征。因此，一旦真正的病毒入侵，免疫系统会随后发起攻击。

传统的疫苗通过减毒或灭毒后的病原体注射入体内来刺激这种免疫反应。如今使用的许多疫苗都是上述的传统方法制成，包括水痘、小儿麻痹症、流感、狂犬病、和麻疹、腮腺炎及风疹的疫苗。

弱化或减毒的疫苗与自然感染十分相似，可引起强烈且持久的免疫系统。但正因如此，免疫力低下的人很容易因此而患病，导致无法使用这种疫苗。而另一方面，已杀死的或灭活疫苗无法引发同样强度的免疫反应，有时需要加强注射剂量。

经过实践检验，切实可行的疫苗制作方法为在鸡蛋或动物细胞中生长病原体，再将其提取以灭活或削弱其毒性。最后，将疫苗纯化并进行数次安全性测试。整个过程很费力。

例如，流感疫苗每年需要数百万个鸡蛋制作，并且可能需要六个月的制造时间。其他疫苗可能需要数年才能制成，并进行安全性测试，而基因疫苗有望做到更快更简单。

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“我们过去开发的大多数疫苗确实陷入了困境，” 匹兹堡大学免疫学教授威廉·克里姆斯特拉（William Klimstra）博士称，“我们生产疫苗的方式可以追溯到1930年代。”

现在的一些疫苗制造只需要一种病原体（一至两个蛋白质），而非整个细菌。这能够最大程度地刺激免疫系统。乙型肝炎疫苗和HPV病毒疫苗都是以上所述的方式制成。因仅包含部分病原体，这些疫苗可能更安全，但通常必须与免疫佐剂（可增强免疫反应的物质）配合使用，而有时则需要注射第二剂。从1980年代末到1990年代，疫苗开发人员开始使用基因工程来合成蛋白质，而非用原有的蛋白。

这时，基因疫苗开始进入人们的视线。

“我们开始考虑一种更简单的疫苗生产方法，”费城一家非营利性生物医学研究所——威斯达研究所执行副总裁兼Inovio创始人的大卫·韦纳（David Weiner）博士仍在科学顾问委员会（SAB）时表示道，而该研究所正在与Inovio合作开发Covid-19的基因疫苗， “我们能否不依靠这些复杂的机械设备？”

韦纳正是在1992年冷泉港会议上率先提出基因疫苗想法的少数科学家之一。

基因疫苗不含任何真实病原体，取而代之的是一小部分遗传物质（即DNA或RNA），能够短暂地给人体自带的细胞下达指令，制造某种病原体。“它们能将信息编码，” 韦纳解释道， “在这种情况下，我们所传递的信息呈现出来的编码类似于某种病毒蛋白。”

对于引起Covid-19的SARS-CoV-2病毒，科学家全力以赴研究位于病毒表面的呈冠状的“刺突”蛋白。该病毒利用刺突蛋白附着并进入人体细胞，用于Covid-19的基因疫苗带有一个编码，告诉细胞制造这种蛋白质。该疫苗希望能训练人体将其识别并对其产生免疫反应。

DNA和RNA疫苗的适应性是其魅力之处，也是其在1992年的会议上引发科学家们设想的原因。这部分遗传密码可以被轻易地换出，具体取决于要应对的疾病。无需真正的病原体，知道其遗传密码即可。

国际疫苗学会理事会主席玛格丽特·刘（Margaret Liu）博士表示：“这就好像一旦获知冰淇淋的配方，就可以很容易地制作出不同口味的冰淇淋。”她在1992年的会议上介绍了关于基因疫苗的早期研究，并帮助建立了该领域。

与传统疫苗相比，它的潜在优势是，DNA和RNA的疫苗生产速度更快，每剂所需的遗传物质数量更少。

位于华盛顿的非营利组织——沙宾疫苗研究所的研究与开发高级副总裁罗克斯娜·鲁斯托姆吉（Roxana Rustomjee）博士说：“基因疫苗生产肯定会更快。但从科学角度来说，我仍然无法全然肯定其优势。对于是否会产生足够的免疫反应以提供保护，我们仍持怀疑态度。”

基因疫苗背后的原理似乎一目了然，但使其奏效于人体又是另一回事。

富勒、韦纳等人自从1992年会议结束回家之后，争相为此技术申请技术并发表作品。但令科学期刊接受早期论文并不是一件容易的事情。当尝试发表研究结果时，审阅者对其有效性表示怀疑。但最终，所有人都成功发表了论文。

基因疫苗用于动物实验时的效果似乎很好。1997年，宾夕法尼亚大学的韦纳和其同事反馈表示，他们制造的一种DNA疫苗成功保护了两只黑猩猩免受HIV感染。但是基因疫苗的首次人体试验以失败告终，人体没有给出能够保护他们免受疾病侵害的免疫反应。

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富勒说：“那绝对是一次彻底的失败，”这是生物医学研究中的常见问题：对动物奏效的药物或疫苗往往对人体无效。

需要克服的关键问题在于如何使DNA或RNA疫苗进入细胞。两者的研究都面对各自的挑战，需要花费数年的时间才能解决。到那时，对基因疫苗的许多最初激情都化为乌有，许多公司在初期试验失败后也纷纷退出。

富勒和韦纳等人则一直坚持该领域，首要研究重点在于DNA。他们知道DNA比RNA更稳定，有助于保存遗传信息。但是细胞不能轻易接受DNA，因此科学家需要设计出能够传递DNA疫苗颗粒的小工具。其中之一是由康奈尔大学的约翰·桑福德（John Sanford）创建的基因枪。该枪最初是为在植物上进行实验而制造，使用氦和金颗粒来推动遗传物质通过细胞壁。

同时，韦纳和Inovio开发了一种电子设备，可以破开皮肤并打开细胞，从而可以接收DNA疫苗颗粒。Inovio的Covid-19疫苗使用该设备将疫苗运至人的皮肤。在接受《纽约时报》采访时，参与Inovio人体试验的志愿者表示，皮肤被割开并不痛，但“感觉很奇怪”。凭借美国国防部所提供的7100万美元，这一小型手持设备将扩大生产规模。

Inovio的手持设备，该设备使用电脉冲将DNA疫苗运送至人体细胞中。| 图源：Inovio

RNA的困难在于，一旦注入体内就会迅速断裂。科学家们一直无法使RNA疫苗奏效，直到宾夕法尼亚大学的免疫学家德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）博士发现，可以通过将RNA包装到微小的脂肪纳米颗粒中来使其稳定。魏斯曼研发出的技术吸引力十足，马萨诸塞州剑桥市一家名为Moderna的生物技术公司最终获得了许可。

尽管市场上还没有可供人类使用的DNA或RNA疫苗，但2005年批准了一种保护马匹免受西尼罗河病毒侵害的兽医用DNA疫苗。刘博士表示，有证据表明该方法不仅可用于实验动物。

2019年12月，中国报告了新冠病例。不久后，在1月中旬，中国研究人员在网上发布了该病毒的基因序列草案。有了它，Moderna和Inovio等公司就可以开始制造基因疫苗。

科学家们立即意识到，这种新型病毒看起来很像以前见过的病毒：引起SARS和MERS的两种病毒，具有相似的刺突蛋白。他们知道，病毒感染后恢复的人体会制造出刺突蛋白。他们认为，靶向刺突蛋白的疫苗可以诱导足够强的免疫反应抵抗疾病。

Inovio、Moderna和德国的BioNTech公司（后者曾与制药巨头辉瑞公司合作）已经在研究DNA和RNA相关药物，因此能够快速地开始采取措施。

在短短的六周内，Moderna设计、制造并将疫苗运往美国国家卫生研究院，于3月中旬开始人体安全性初期试验。Inovio和曾与辉瑞公司合作的德国公司BioNTech快速完成了其基因疫苗的设计，并于4月开始在人体测试。

现在，Moderna和辉瑞公司正在开始大规模试验，以测试疫苗功效。根据食品和药物管理局的说法，要获得批准使用，冠状病毒疫苗必须达到至少50％的有效率。早期结果表明，这些疫苗似乎是安全的并且可以产生免疫反应，但仍有理由保持怀疑态度。

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Moderna一直都是个不对外透露信息的初创公司，没有将药物商业化的记录。而多年来，Inovio对自有的许多疫苗发表了持乐观态度的声明，包括从寨卡病毒到癌症的疫苗。但该公司尚未获得任何批准并投放市场，韦纳为他所创建的公司辩护：疫苗开发需要很长时间。而这一观点是，这个正确的、典型的所需时间为至少十年时间。

所有人的目光都集中在Covid-19疫苗的竞相研发上。如果基因疫苗现在无法起效，那么它们在世界舞台上大失败。

不过，即使韦纳和刘博士等人对他们参与开创的疫苗技术寄予希望，他们同样清楚第一批基因疫苗可能不是对抗新冠病毒的最有效疫苗。

“我不确定最快完成研制的疫苗是否能够奏效，或者是否是最佳疫苗。但这都没有关系，首支疫苗仍然会影响世界，而之后的疫苗会更好。”比如说，2006年获得批准的首支带状疱疹疫苗将感染风险降低了大约51%。但2017年市场上出现了更有效的疫苗，可降低90%感染风险。

不同的疫苗可能更适用于不同人群。韦恩以小儿麻痹的例子来说明Covid-19疫苗的一个潜在未来发展：乔纳斯·索尔克（Jonas Salk）因1952年开发出首支奏效的脊髓灰质炎疫苗（即小儿麻痹疫苗）而闻名，该疫苗使用了已杀死的或灭活的病毒。Salk的竞争者阿尔伯特·沙宾（Albert Sabin）在此基础上继续研发一种口服小儿麻痹疫苗，其中使用了弱化或减活后的病毒，并于1961年公布上市。