眼科相关研究最新进展（2023年8月）

据统计，中国近视患者近5亿，患病人数居世界第一。根据国家卫生健康委员会的通报，2018年全国儿童青少年总体近视率为53.6%。其中，6岁儿童近视率为14.5%，小学生为36.0%，初中生为71.6%，高中生为81.0%。尤为严重的是，学生视力不良率持续上升，低年级上升趋势更明显。本篇我们将盘点近期关于眼科相关的最新报道，以供大家参考：

【1】Mol Ther：科学家有望开发出治疗人类青光眼的新型基因疗法

2023-07-07报道，近日，一篇发表在国际杂志Molecular Therapy上题为“Neuroserpin gene therapy inhibits retinal ganglion cell apoptosis and promotes functional preservation in glaucoma”的研究报告中，来自麦考瑞大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型基因疗法，其或能治疗全球导致人类不可逆失明的主要原因。

研究者表示，这种疗法能确保眼睛中的神经细胞继续产生一种保护自身免于被破坏的重要蛋白，从而就能预防机体青光眼的进展；青光眼是全球导致人类不可逆失明的主要原因，其在澳大利亚影响着将近30万人的健康，而在全球则影响着7000万人的健康，这种疾病往往与视力的逐渐丧失有关，最初会发生在眼部周围，然后向中心扩散，青光眼还会损伤视神经和视网膜神经节细胞，其是一类能将视觉信息传递到大脑中的神经元细胞。

本文研究结果表明，神经丝氨酸蛋白酶功能异常在青光眼视网膜内变性表型中扮演着关键角色，而且调节神经丝氨酸蛋白酶或许会对视网膜带来重要的保护作用，神经丝氨酸蛋白酶上调后或能保护视网膜神经节细胞的功能，并能恢复青光眼发病中与自噬、小胶质细胞和突触功能相关的生化网络的功能。

原文：DOI:10.1016/j.ymthe.2023.03.008

【2】Molecular Therapy: Nucleic Acids: Sarm1抑制剂在外伤性青光眼和EAE视神经病变中的不同作用

2023-06-05报道，近日，来自斯坦福大学医学院的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Differential effects of SARM1 inhibition in traumatic glaucoma and EAE optic neuropathies”的文章，该研究表明，局部ASO或AAV介导的CRISPR抑制Sarm1是一种有前途的神经保护性基因治疗策略，适用于外伤性和青光眼性视神经病，但不适用于脱髓鞘视神经炎。

本研究发现，在硅油诱导的高眼压(SOHU)青光眼模型中，与胚系Sarm1基因敲除相似，局部视网膜Sarm1 ASO转导和腺相关病毒(AAV)介导的RGC特异性CRISPR敲除Sarm1可提供与RGC胞体和轴突类似的神经保护作用，但仅保护RGC轴突，而不保护损伤后的RGC轴突。令人惊讶的是，Sarm1抑制和Sarm1胚系敲除(KO)这两种治疗策略都不利于RGC，也不利于实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)/视神经炎模型的存活率。

总之，与Sarm1激活是许多神经退行性疾病轴突变性的先决条件的观点一致，研究者发现全身的、局部的和RGC特异性的Sarm1抑制在外伤性和白斑样视神经病变中都具有神经保护作用，但对EAE/视神经炎没有保护作用。 视网膜易于接受病毒或ASO的注射，局部注射仅限于眼睛，只需最小的病毒/ASO负荷，并且引起最小的全身影响。除了确认这些优势外，研究者还提供了进一步的证据，表明局部视网膜ASO和AAV介导的RGC特异性基因调控是有效的治疗策略，很容易在临床上转化为有效的青光眼和外伤性视神经疾病的神经保护治疗。

原文：doi: 10.1016/j.omtn.2023.02.029.

【3】干眼病新药III期研究失败，合作方和铂医药已终止中国III期研究

2023-05-23报道，5月19日，HanAll Biopharma公布了Tanfanercept治疗中重度干眼病（DED）患者的III期VELOS-3研究结果：第8周时，Tanfanercept治疗组患者角膜中央染色评分（CCSS）或干眼评分（EDS）的改善均未显示出统计学意义，没有达到主要终点。

VELOS-3（NCT05109702）是一项美国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估0.25%Tanfanercept治疗中重度DED成人患者的安全性与疗效。 尽管未达到主要终点，但是Tanfanercept达到了一项次要终点指标，即泪液分泌测试（Schirmer testing）达到高度统计学意义的改善。第8周时，Tanfanercept组较基线改善10mm的患者比例为15%，而对照组仅4%（p<0.001）。总体而言，Tanfanercept耐受性良好，安全性与既往II期VELOS-1以及III期VELOS-2研究结果一致。

【4】拜耳在欧盟提交阿柏西普8 mg两种视网膜眼病治疗的上市许可申请

2023-02-08报道，2023年 2月6日，拜耳公司已向欧洲药品管理局（EMA）提交阿柏西普8mg上市许可申请，用于新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）两种视网膜眼病的治疗。

该上市许可申请是基于III期临床试验的积极结果：nAMD的III期PULSAR研究和DME的II/III期PHOTON研究。 两项关键研究中，阿柏西普8 mg在48周时均达到了非劣效性的主要终点，即在负荷期每月给药后，阿柏西普 8 mg两个延长给药方案（每12周和16周给药一次）的最佳矫正视力（BCVA）获益均非劣于每8周给药一次的艾力雅®（阿柏西普2mg）。 阿柏西普8mg组中， 77%的nAMD患者和89%的DME患者能维持每16周一次的给药间隔，到第48周时平均注射5针。在阿柏西普8mg12周给药组中，79%的nAMD患者和91%的DME患者能维持该给药间隔，到第48周时平均注射6针。在这两项研究中，阿柏西普8mg的安全性均与已被认可的艾力雅®（阿柏西普2mg）的安全性一致。

【5】Science：杏仁基底外侧核中的多巴胺分泌促进大脑进入快速眼动睡眠状态

2022-03-08报道，在一项新的研究中，来自日本筑波大学和中国北京大学生命科学学院的研究人员发现杏仁基底外侧核（basolateral amygdala）中多巴胺的产生与快速眼动（rapid eye movement, REM）睡眠的启动之间存在关联。相关研究结果发表在2022年3月4日的Science期刊上，论文标题为“Rapid eye movement sleep is initiated by basolateral amygdala dopamine signaling in mice”。

这些作者的研究工作涉及首先观察到杏仁基底外侧核中的细胞在睡眠周期的不同部分被激活。在此过程中，他们发现仅在大脑进入REM睡眠之前，大脑该区域中的多巴胺分泌增加。类似的变化在non-REM睡眠期间并没有发生。这就表明，多巴胺水平的增加与推动大脑进入REM睡眠状态有关。为了测试这一点，他们在小鼠处于non-REM睡眠状态时，人为地刺激大脑杏仁基底外侧核中的多巴胺产生，并发现这样做可推动大脑进入REM睡眠状态。 这些作者还发现在嗜睡症小鼠的大脑中，刺激同一区域多巴胺的产生可能引发猝倒。他们最后表示，旨在刺激杏仁基底外侧核中多巴胺产生的疗法似乎有可能帮助有睡眠问题的人。

原文：doi:10.1126/science.abo1987.

【6】大脑内生神经活动调节眼优势可塑性研究取得进展

2023-02-17报道，中国科学院生物物理研究所研究员张朋课题组与温州医科大学附属眼视光医院研究员周佳玮团队合作，通过单眼遮盖结合睁闭眼实验范式，揭示了大脑内生神经活动对眼优势可塑性的影响，为弱视的治疗提供了新思路。相关研究成果近日发表在eLife上。研究工作得到国家自然科学基金、科技创新2030重大项目等的资助。

该研究发现，单眼遮盖时被遮盖眼的睁开和闭上，亦可造成与双眼睁开闭上类似的大脑内生神经活动的改变，表现为被遮盖眼睁开时alpha振荡幅度显著减弱。抑制性神经活动的下降提升了非遮盖眼的对比敏感度，并且增强了视觉刺激诱发的神经活动。为了进一步探索大脑内生神经活动是否能够调控视觉可塑性，受试者分别进行了被遮盖眼睁开和闭上两种情况下的短时（2.5小时）单眼剥夺。结果表明，短时单眼遮盖诱发的眼优势可塑性受大脑内生神经状态的调节，当被遮盖眼睁开相对于闭上时诱发了更强的可塑性。由于枕叶alpha震荡主要来自抑制性神经元的同步性发放，这些结果提示单眼遮盖治疗中调控GABA神经环路的功能能够促进双眼平衡的恢复。

【7】Molecular Therapy: Nucleic Acids: Sarm1抑制剂在外伤性青光眼和EAE视神经病变中的不同作用

2023-06-05报道，近日，来自斯坦福大学医学院的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Differential effects of SARM1 inhibition in traumatic glaucoma and EAE optic neuropathies”的文章，该研究表明，局部ASO或AAV介导的CRISPR抑制Sarm1是一种有前途的神经保护性基因治疗策略，适用于外伤性和青光眼性视神经病，但不适用于脱髓鞘视神经炎。

本研究发现，在硅油诱导的高眼压(SOHU)青光眼模型中，与胚系Sarm1基因敲除相似，局部视网膜Sarm1 ASO转导和腺相关病毒(AAV)介导的RGC特异性CRISPR敲除Sarm1可提供与RGC胞体和轴突类似的神经保护作用，但仅保护RGC轴突，而不保护损伤后的RGC轴突。令人惊讶的是，Sarm1抑制和Sarm1胚系敲除(KO)这两种治疗策略都不利于RGC，也不利于实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)/视神经炎模型的存活率。

总之，与Sarm1激活是许多神经退行性疾病轴突变性的先决条件的观点一致，研究者发现全身的、局部的和RGC特异性的Sarm1抑制在外伤性和白斑样视神经病变中都具有神经保护作用，但对EAE/视神经炎没有保护作用。 视网膜易于接受病毒或ASO的注射，局部注射仅限于眼睛，只需最小的病毒/ASO负荷，并且引起最小的全身影响。除了确认这些优势外，研究者还提供了进一步的证据，表明局部视网膜ASO和AAV介导的RGC特异性基因调控是有效的治疗策略，很容易在临床上转化为有效的青光眼和外伤性视神经疾病的神经保护治疗。

原文：doi: 10.1016/j.omtn.2023.02.029.

【8】JEM：新型基因编辑技术或有望逆转小鼠的视力丧失

2023-04-06报道，近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“Vision rescue via unconstrained in vivo prime editing in degenerating neural retinas”的研究报告中，来自武汉科技大学等机构的科学家们通过研究成功恢复了视网膜色素变性小鼠的视力，视网膜色素变性是引起人类失明的主要原因，文章中，研究人员利用一种新型高度通用的基于CRISPR的基因编辑技术来纠正多种致病的遗传突变。

研究者提醒道，后期我们仍有更多工作要去完成来确定PESpRY系统在人类机体中的安全性和有效性，然而，本文研究也为这种新型的基因编辑策略在体内的应用以及在多项研究和治疗背景下的应用潜力提供了大量证据，尤其是针对遗传性视网膜疾病，比如视网膜色素变性等。综上，本文研究结果提供了令人信服的证据表明，通过在退化的视网膜中进行不受限制的体内基因编辑或许就能预防由视网膜色素变性相关基因突变所引起的机体视力丧失。

原文：DOI: 10.1084/jem.20220776