数据驱动：新药物发现知识图

组合化学已经产生了大量的化学库和数据库，其中包括未来的药物。尽管取得了这些进展，但根本问题仍然存在：我们如何利用这些数据来确定化合物作为重要药物的前瞻性？传统方法无法为此提供解决方案。 然而，知识图提供了一个框架，可以使药物发现更加高效。技术的这种根本性进步可以模拟生物知识的复杂性，因为它 是 核心 。 通过超关系，类型层次结构，自动推理和分析等概念，我们可以最终以前所未有的规模对生物知识进行建模，表示和查询。 但在我们深入研究创建药物发现知识图的方法之前，让我们看看今天存在哪些方法以及为什么需要这些新技术。

药物发现及其缺陷

药物发现，顾名思义，是发现新药物的过程。它涉及广泛的科学学科，包括生物学，化学和药理学。 从历史上看，通过从传统疗法中识别活性成分或偶然发现药物，已经发现了药物。随后，在完整细胞或整个生物体中筛选合成小分子，天然产物或提取物的化学文库，以鉴定在称为经典/前向药理学或表型药物发现的过程中具有期望治疗效果的物质。 自人类基因组测序以来，可以快速克隆和合成大量纯化的蛋白质; 在通过反向药理学或基于靶标的药物发现的过程中，使用针对分离的生物学靶标的大量化合物文库的高通量筛选已经成为普遍的做法，所述生物学靶标被假设为疾病修饰。然后在细胞中然后在动物中测试来自这些筛选的命中物的功效。 上述过程可能看起来系统有效，但是，它们不如期望的那样有效和经济。对于要发现的药物，平均需要大约14年和大约20亿美元。为了增加这些数字，与药物发现相关的失败率超过90％。

由于花费数十亿美元用于寻找新药，结果非常低，因此开发更新，更智能的方法变得至关重要。为了说明这种需要，左边的图表描绘了制药投资回报的趋势。

数据驱动药物发现面临的挑战是什么？

在研究利用药物发现数据的各种方法时，我发现了一些障碍，可以找到可以加速和协助行业的见解。这些可归纳为以下三点：

1. 整合 - 难以获取和整合复杂的生物数据网络 第一个挑战始于原始数据。这些与生物学概念和关系有关的数据散布在世界各地，由各种形式和标准的众多机构以前所未有的速度生成。这也被称为大数据中断范例，其中高吞吐量数据管道正在为分析和处理该数据创造瓶颈。摄取和集成这些多格式和不同的数据集非常困难。
2. 规范化 - 难以将生物医学数据中的关系置于语境中 第二个挑战源于这些数据集中包含的原始数据没有结构这一事实。这种结构的缺乏使得难以维护和确保这些数据的完整性，准确性和一致性。当集成这些异构数据源时，它还导致对数据有效性的控制不足。总而言之，这使得难以对数据中包含的关系进行语境化或理解。
3. 发现 - 难以以可扩展的方式研究数据量级的洞察力 最后，由于数据量的大小，以可扩展的方式生成或调查洞察力变得非常繁琐。当然，可以手动为单个数据实例发现有价值的见解，但这种方法无法跨越数百万个数据点进行扩展。而且，在大多数情况下，手动执行此操作实际上是不可能的。那我们做什么？

什么解决方案解决了这些挑战？

考虑到这些问题，我们可以考虑应对这些挑战的潜在解决方案。根据我的研究，以下是我的建议：

建立药物发现知识图 我们如何使用Grakn构建药物发现知识图？ 识别正确的数据 通过研究各种类型和数据实例，我发现利用和导航化合物，基因，疾病和蛋白质之间的复杂关系是有益的。 为了扩充上述数据类型，我们还可以合并其他类型的数据，这可以丰富我们的知识图并提供更强大的见解。这些数据可能需要各种生物途径数据甚至是 文本挖掘的医学文献 （可用于连接某些研究以提供对我们见解的信心）。 一旦我们获得了应用程序所需的原始数据，我们就需要找到可靠的来源，我们可以从中检索这些数据。以下列表展示了可用于下载与药物发现有关的原始数据的一些来源：

1. Gene Ontology

2. NCBI

3. ClinVar

4. CTD

5. DisGeNET

6. Gene Expression Omnibus

7. IntAct

8. PubMed

规范化原始数据

既然我们有原始数据，我们需要解决第二个问题; 正常化。为此，Grakn利用 实体关系模型 将每个概念分组为实体，属性或关系。这意味着我们所要做的就是将每个概念映射到 模式概念类型 并识别它们之间的关系。让我们看一个例子来说明我们将如何做到这一点。 首先，让我们假设我们有两个原始数据集代表一个数据集中的基因实例，另一个代表疾病：

如果我们想象上述两个概念及它们之间的关系，它将如下所示：

可以使用Graql表示此结构，如下所示：

我们认识到 a  gene 和 a  disease 作为一个实体，分别拥有 symbol 和 name 。然后，我们定义了我们所谓的 gene 和之间的关系：关系中的角色扮演者是和。 person gene-disease-association associated-gene diagnosed-disease 为了约束每个概念的属性，我们还需要表示它们遵循的数据类型。在这种情况下，我们定义了它们的 string 类型。

将原始数据迁移到Grakn

现在我们已经获得了来自我们数据源的数据，以及强加于此数据的结构，下一步是将其迁移到Grakn中。请注意，有许多不同的方法可以进行迁移，但在这里，我想特别谈谈如何使用Java，NodeJS和python。 为此，我们可以轻松地使用这些语言中的任何一种来读取/解析原始数据文件，并迭代这些文件中的每个条目。下图描述了如何使用以下三种语言中的任何一种将具有名称和符号的基因的单个实例插入到Grakn中：

发现可扩展的见解

迁移后，我们可以开始发现新的见解。发现洞察力是指寻找可能对我们正在努力实现的目标有价值的新数据。为了做到这一点，我们需要先看或要求一些东西。换句话说，我们从一个问题开始 - 我们要求在药物发现中找到答案的问题。

让我们看一个例子，看看我们的药物发现知识图如何为它们提供答案：

问题：黑色素瘤的潜在目标是什么？

回答：

答案返回的是蛋白质列表，通常是潜在的目标。对于被鉴定为可行靶标的蛋白质，它们必须以某种方式与疾病相关。让我们说在这种情况下，它们是蛋白质 - 蛋白质相互作用途径的一部分：

那时出现的问题是 - 格兰克如何识别与疾病没有直接关系的蛋白质？

Grakn以规则的形式利用自动推理的力量来推断所有落入导致疾病的途径中的蛋白质可被识别为药物靶标。在启用此功能的知识图中编码了两个规则。

首先，我们使用了一种规则，它形成了在protein-protein-association它们之间具有传递关系的蛋白质之间的关系。左侧的Graql语法显示此规则，而下图显示此规则的工作方式：

顶部的虚线关系protein-protein-association是由Grakn创建的推断关系。该规则源于途径中的所有蛋白质并且彼此连接。

第二条规则使用了一些类似的规则，以形成protein-target-identification观察中的疾病和潜在的目标蛋白质之间的初始关系。

该规则的语法可以在左侧看到，我们现在使用与疾病直接相关的蛋白质和与直接相关蛋白质相关的蛋白质。

该规则的直观表示如下：

顶部的虚线关系 protein-protein-association 是由于第一规则的逻辑而创建的推断关系，而底部的 protein-target-identification 关系是由第二规则创建的推断关系。 尽管我们想要它，但生物学并不像上面假设的那么简单。途径本质上不是线性的，但揭示了更复杂的关系集。参与疾病途径的蛋白质也是引起各种正常细胞功能的原因。稍微更现实的模型如下所示：

问题：鉴于此模型，黑色素瘤的潜在目标是什么，不参与任何正常细胞功能途径？

这个问题可以在否定的帮助下翻译成Graql，这使我们能够询问不遵守某些陈述的概念，在这种情况下，使我们能够检索与任何正常细胞功能无关的蛋白质。

答：返回的是识别不会导致任何正常细胞功能的蛋白质。

但是，如果所有蛋白质都负责细胞功能呢？我们能否采取某种措施来指导我们找到可能有助于我们研究的见解？

分布式分析是一组可扩展的算法，允许您以分布式方式对大量数据执行计算。左侧的Graql查询显示了一个示例，这有助于我们回答我们的问题。

回答：

在这里，我们准确地回复了我们要求的内容 - 允许我们将我们希望在研究中优先考虑的目标蛋白质列入候选名单; 最终将我们的研究加速到能够治疗疾病的活化合物，对您的正常生理影响最小。

所有的这些如何融合在一起？

现在，让我们退后一步，看看构建药物发现知识图的所有组成部分是如何组合在一起的。

我们从数据开始，这些数据可以来自多个来源和各种格式。该原始数据用于创建 模式 （高级数据模型）以在原始数据上实施结构。完成后，我们使用 Grakn的 一个客户端将数据实例迁移到Grakn中，确保每个插入都遵循模式。Grakn将其存储在其知识表示系统中，可以查询该系统以发现复杂关系或甚至测试假设。这些见解可以已经在图表中，甚至可以在推理引擎查询时创建。

结论

因此，我们知道数据驱动的药物发现在彻底改变全球医疗保健方面非常有前景。我们理解实现它存在障碍和瓶颈。我希望已经向我们展示了如何有效地，有效地和经济地发现能够治愈和治疗那些药物仍处于逍遥症状的患者的药物。 您可以查看我们的开源 BioGrakn GitHub 仓库，探索Grakn及其在生物空间的能力。 链接：
1、  BioGrakn GitHub ：https://github.com/graknlabs/biograkn

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