高端局! 中性粒细胞与肿瘤, 正耶? 邪耶?

中性粒细胞是免疫系统中含量最丰富的白细胞，在对抗病原体感染时发挥了快速和有效的作用。

然而中性粒细胞在癌症发生的过程中，却展现出抗肿瘤和促肿瘤反应的二元性。近年来，越来越多的研究证明，中性粒在肿瘤发生过程中的二元性可以相互转换，这主要取决于中性粒细胞的不同亚型和所处的肿瘤微环境。

根据不同的表型和在肿瘤免疫中的活性，我们可以把肿瘤相关中心粒细胞 TANs 大致分为抗肿瘤的 N1 型和促肿瘤的 N2 型。N1 型和 N2 型 TANs 之间没有特定的标记物区别。N1 型中性粒细胞的极化主要由 1 型干扰素 IFNs 介导，N2 型中性粒细胞的极化主要由转化生长因子 TGF-β 介导。这种极化可能是由肿瘤微环境导致的[1]。

图 1. 中性粒细胞的抗肿瘤 N1 表型和促肿瘤 N2 表型程[2]。 

肿瘤微环境中诱导中性粒细胞极化的因子，极化后的分泌因子，对肿瘤细胞的不同活性以及对 N2 型中性粒细胞极化的抑制剂。中性粒细胞在干扰素 IFN，白介素 IL 以及肿瘤坏死因子 TNF 的介导下，极化为 N1 表型，发挥抗肿瘤活性。中性粒细胞在白介素 IL ，趋化因子 CXC 配体 CXCL，粒细胞/粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 G-CSF/GM-CSF，转化生长因子 TGF 的介导下，极化为 N2 表型，发挥促肿瘤作用。

▐  中性粒细胞的促肿瘤机制

中性粒细胞可以直接诱导癌症发生，癌细胞增殖和迁移；也可以通过促进或抑制炎症反应，间接地诱导癌症发生。具体的促肿瘤机制如表 1 所示。

表 1. 中性粒细胞的促肿瘤机制。

ROS：活性氧；RNS：活性氮；MPO：髓过氧化物酶；NE：中性粒细胞弹性蛋白酶；MMP8/9：基质金属蛋白酶 8/9；CCL 17：趋化因子 17；IL-8：白细胞介素 8；NK：自然杀伤细胞；NETosis: 中性粒细胞的炎性细胞死亡方式

▐  中性粒细胞的抗肿瘤机制

中性粒细胞同时具备抗肿瘤活性。通过直接杀伤肿瘤细胞，或者刺激免疫应答，达到抑制肿瘤增殖和转移的目的。中性粒细胞具体的抗肿瘤机制如表 2 所示。

表 2. 中性粒准备的抗肿瘤机制。

IL-18：白细胞介素-18；FcR：Fc 受体；mAb：单克隆抗体；ADCC：抗体依赖性细胞毒性。

在研究中性粒细胞在肿瘤免疫中的作用机制时，研究者们发现了一种中性粒细胞特异性的炎性细胞死亡方式 NETosis。中性粒细胞通过 NETosis 释放含有 DNA 和颗粒蛋白的网状结构复合物 (Neutrophil Extracellular Traps, NETs)，抑制癌细胞增殖，或激活休眠的癌细胞，促进癌细胞转移，展现促肿瘤和抗肿瘤的二元作用。表 3 为 NETs 的具体作用机制。

表 3. NETs 在肿瘤免疫中的作用机制。

EMT：上皮细胞-间充质转化

图 2. 中性粒细胞细胞外陷阱 (NETs) 的促肿瘤机制[3]。 

NETs 通过诱导上皮细胞-间充质转化，诱导肿瘤细胞转移 (A)，裂解层粘连蛋白，唤醒休眠的肿瘤细胞 (B)，形成保护屏障，保护肿瘤细胞远离细胞毒素和免疫反应 (C)，促进血管生成，诱导细胞转移的方式 (D)，诱导肿瘤细胞增殖和转移。

正如前文中所提到的，中性粒细胞在肿瘤免疫中展现了与其在对抗病原体感染时不同的“善变”！

这样的“善变”是怎么产生的呢？是中性粒细胞本性如此，或是肿瘤环境造成了这种转变？下文的研究揭示了中性粒细胞在不同肿瘤微环境中的差异化表达。

在肿瘤免疫的过程中，一些癌细胞为了逃避 T 细胞的抓捕，会停止表达靶向抗原，导致免疫疗法失去作用。这是免疫逃逸的作用机制之一。

来自 Weill Cornell 医学院的 Hirschhorn 教授和他的团队在 2023 年发表于 Cell 的研究表明，中性粒细胞可以被 T 细胞招募并激活，通过分泌活性氧，非特异性地清除肿瘤细胞[4]。

特异性靶向 T 细胞的三联疗法 (向 B16:B78H1 小鼠体内注射 Trp1 T 细胞，环磷酰胺 CTX 和 anti-OX40 抗体) 不仅清除了表达 Trp1 抗原的 B16 黑色素瘤细胞，同时也消除了抗原丢失的 B78H1 黑色素瘤细胞。进一步的研究表明，中性粒细胞被 T 细胞特异性地招募并激活，清除了这些免疫逃逸突变体[4]。
通过测序技术发现，被招募的中性粒细胞进行了重编辑，提高了趋化因子 IL-1β，OSM，Plaur，SOC3 和 CCL4 的表达，这与其表达的功能一致。这说明了肿瘤微环境对中性粒细胞分化的影响。虽然分化的机制尚不明确，但还是为未来的肿瘤治疗提供了更多的可能。

图 3. 中性粒细胞清除免疫逃逸肿瘤细胞[4]。

通过靶向 T 细胞的特异性疗法，中性粒细胞被招募且激活，清除免疫逃逸突变体。

 

近年来，越来越多的研究证明了中性粒细胞作为癌症治疗的新潜力靶点。现有的中性粒细胞癌症疗法包括，根据其促癌能力的中心粒细胞耗竭疗法，免疫检查点抑制疗法，以及利用中性粒细胞抗癌活性的放射性疗法等。通过对中性粒细胞亚型和转化机制的进一步研究，将对未来的肿瘤免疫治疗提供更多的可能

[1] Giese MA, et al., Neutrophil plasticity in the tumor microenvironment. Blood. 2019 May 16;133(20):2159-2167.

[2] Keeley T, et al., Unmasking the Many Faces of Tumor-Associated Neutrophils and Macrophages: Considerations for Targeting Innate Immune Cells in Cancer. Trends Cancer. 2019 Dec;5(12):789-798.

[3] Cristinziano L, et al., Neutrophil extracellular traps in cancer. Semin Cancer Biol. 2022 Feb;79:91-104.

[4] Hirschhorn D, et al., T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants. Cell. 2023 Mar 30;186(7):1432-1447.e17.