Advanced Science|北京大学第一医院杨莉团队与合作者揭示急性肾损伤中始动和放大炎症巨噬细胞新亚群...-CSDN博客

急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）是临床常见的急危重症，住院患者中发生率约为10%，病死率约为25% [1]，迄今为止尚无有效的治疗药物，医疗消耗巨大。目前已知，巨噬细胞在急性肾损伤的疾病进展过程中发挥重要作用。然而，由于巨噬细胞在损伤的器官组织局部呈现复杂的功能和表型异质性[2]。因此，发现急性肾损伤中导致组织炎性损伤的关键巨噬细胞亚型，是实现精准靶向治疗的前提。

近日，北京大学第一医院杨莉研究组和北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）白凡研究组合作在国际著名期刊Advanced Science（IF=16.8)杂志以长文形式在线发表了题为Single Cell RNA Sequencing Identifies a UniqueInflammatory Macrophage Subset as a Druggable Target For Alleviating AcuteKidney Injury 的研究论文。该研究深度解析了急性肾损伤中外周血，肾脏及脾脏单核巨噬细胞动态变化图谱。揭示急性肾损伤急性期始动和放大炎症巨噬细胞新亚群，并用小分子药物靶向该亚群，减轻肾脏损伤，减轻AKI后纤维化。

研究者利用单侧肾脏缺血再灌注急性肾损伤（AKI）小鼠模型，对其外周血，脾脏和肾脏中单核巨噬细胞进行单细胞转录组测序，绘制损伤期（损伤后1天和3天）肾脏单核巨噬细胞亚群图谱并进行细胞溯源和功能分析。在AKI损伤期共分为32个单核吞噬细胞亚群，包含4群肾脏固有巨噬细胞（KRM），4群Ly6c^hi血源性巨噬细胞。损伤后1天，肾脏浸润巨噬细胞74.69%来源于血液，损伤后3天，血液来源的巨噬细胞减少（图1）。

图1 急性肾损伤损伤期单核巨噬细胞图谱及溯源分析

研究者进一步对肾脏固有巨噬细胞（KRM）及血源性巨噬细胞进行功能分析，血源性巨噬细胞相比肾脏固有巨噬细胞激活更多炎症相关信号通路，而肾脏固有巨噬细胞则是起维持肾脏稳态和肾脏修复作用。研究者再进一步对血源性巨噬细胞（C6-C9）4个亚群在炎症分子表达，趋化因子以及趋化因子受体三方面进行功能对比分析，发现S100a8/a9^hi血源性巨噬细胞（C6）是最促炎的血源性巨噬细胞亚群。通过与肾脏固有巨噬细胞（KRM）以及其他Ly6c^hi血源性巨噬细胞进行细胞互作分析，发现S100a8/a9^hi血源性巨噬细胞主要通过S100a8/S100a9-Tlr4信号通路发挥促炎作用（图2）。一般认为中性粒细胞是AKI中最早浸润的白细胞，研究者通过免疫荧光技术对S100a8/a9hi血源性巨噬细胞与中性粒细胞在AKI后浸润先后顺序进行探讨。Ly6g+细胞（中性粒细胞）在AKI后6h开始出现，然而S100a8/a9hi血源性巨噬细胞在AKI后2h开始出现，提示血源性S100a8/a9^hi巨噬细胞是最早浸润到肾脏的白细胞（图3）。

图2 血源性S100a8/a9^hi巨噬细胞（C6）是最促炎巨噬细胞亚群，通过S100a8/a9-Tlr4信号通路发挥促炎作用

图3 血源性S100a8/a9^hi巨噬细胞是最早浸润到肾脏的白细胞

基于上述发现，研究者通过构建小鼠单侧和双侧缺血再灌注肾损伤模型，利用两种S100a9特异性抑制剂他喹莫德和帕喹莫德特异性抑制S100a8/a9与Tlr4结合，治疗后减少血源性S100a8/a9hi巨噬细胞和中性粒细胞浸润，减轻肾脏损伤，促进肾脏再生修复（图4）。

图4 小分子药物他喹莫德(T)和帕喹莫德(P)特异性抑制S100a8/a9有效减轻肾脏损伤

综上所述，该研究系统阐明急性肾损伤损伤期单核巨噬细胞特征和功能。血源性巨噬细胞在急性肾损伤损伤期主要发挥促炎作用，S100a8/a9hi血源性巨噬细胞是始动和放大肾损伤关键巨噬细胞亚群,与肾损伤严重程度密切相关。特异性抑制S100a8/a9有效减轻肾脏损伤，促进肾脏再生修复，为急性肾损伤有效治疗提供新的治疗靶点。

工作模型示意图

北京大学第一医院肾脏内科，北京大学肾脏疾病研究所杨莉教授，陈颖助理研究员，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）、生命科学学院白凡教授为共同通讯作者。北京大学第一医院肾脏内科，北京大学肾脏疾病研究所姚伟健博士，李泽华博士和陈颖助理研究员为论文第一作者。感谢上海免疫研究所苏冰教授和Florent Ginhoux教授的支持。

论文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202103675

参考文献

[1]L.Yang, G. Xing, L. Wang, Y. Wu, S. Li, G. Xu, Q. He, J. Chen, M.Chen, X. Liu, Z. Zhu, L. Yang, X. Lian, F. Ding, Y. Li, H. Wang, J. Wang, R.Wang, C. Mei, J. Xu, R. Li, J. Cao, L. Zhang, Y. Wang, J. Xu, B. Bao, B. Liu,H. Chen, S. Li, Y. Zha, Q. Luo, D. Chen, Y. Shen, Y. Liao, Z. Zhang, X. Wang,K. Zhang, L. Liu, P. Mao, C. Guo, J. Li, Z. Wang, S. Bai, S. Shi, Y. Wang, J. Wang,Z. Liu, F. Wang, D. Huang, S. Wang, S. Ge, Q. Shen, P. Zhang, L. Wu, M. Pan, X.Zou, P. Zhu, J. Zhao, M. Zhou, L. Yang, W. Hu, J. Wang, B. Liu, T. Zhang, J.Han, T. Wen, M. Zhao, H. Wang ,I. A. b. C. Consortiums, Lancet 2015, 386, 1465.

[2]P. M. Tang, D. J. Nikolic-Paterson ,H. Y.Lan, Nat Rev Nephrol 2019, 15, 144.

杨莉教授

杨莉，北京大学第一医院科研副院长，北京大学肾脏疾病研究所副所长，国家自然科学基金杰出青年获得者，长江学者特聘教授，主任医师，博士生导师。1996年本科毕业于北京医科大学，2001年博士毕业于北京大学医学部，2007-2010年美国哈佛医学院访问学者，2010-2012年任美国哈佛医学院客座教授。

2010年回国后在北京大学第一医院肾内科组建急性肾损伤团队开展研究。（1）设计组织完成中国22个地区44家中心200余万住院患者的急性肾损伤流行病学调查，首次获得全国疾病信息，发现临床普遍存在严重漏误诊和治疗不当；（2）设计并创建急性肾损伤自动化预警系统，有效降低漏误诊率；（3）推进药物性肾损伤的临床防治；（4）在国际上首次发现肾损伤分子KIM-1是急性肾损伤早期强效内源保护因子；（5）在国际上首创体内细胞增殖周期检测体系，发现急性肾损伤时肾小管细胞发生G2/M阻滞，通过旁分泌效应启动纤维化。研究成果发表在Lancet、Nat Med、J Clin Invest、J Am Soc Nephrol等国际著名杂志。

白凡教授

白凡，北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)、生命科学学院教授，北京大学第一医院兼职研究员，博士生导师。2003年本科毕业于北京大学物理系，2008年获得英国牛津大学生物物理博士学位，2008-2011年间先后在牛津大学、日本大阪大学从事博士后研究工作。

白凡实验室致力于创新和应用单细胞、单分子技术，探索生物医学前沿交叉领域，关注癌症发生、基因突变和转移机制，关注细菌致病和抗生素耐药的分子机制。已在Science（2篇），Nature，Cell（2篇），Cancer Cell，Nature Immunology，Molecular Cell（2篇）等著名学术期刊发表论文90余篇，曾获得中组部“青年海外高层次人才”计划，基金委优秀青年基金（2017），杰出青年基金（2021）。以课题负责人多次获得科技部863计划、“精准医学”重点研发计划、科技重大专项资助，获得国家科技进步二等奖，中国细胞生物学学会-青年科学家奖，树兰医学青年奖，中源协和创新突破奖。研究成果获Cell杂志社2019年中国年度论文，获2019年中国临床医学十大进展。

姚伟健博士