Nature Medicine ：脑雾、记忆和注意力不集中可能是新冠感染引发的血栓导致的

来源：ajijchan/Getty Images

感染新冠病毒后数月仍存在健康问题的病症成为长新冠。许多患有长新冠的人报告称，他们面临着“脑雾”（ brain fog）问题，经常出现记忆和注意力不集中，导致他们在日常生活中难以正常工作。一项新的研究发现，这些认知问题可能源于病毒感染引发的血栓，可能是通过类似于引发某些类型痴呆症的机制导致的。这些血栓在血液中留下明显的蛋白质标记，表明对它们的检测可能有助于预测、诊断、甚至可能治疗长新冠。

该研究于2023年8月31日发表在《Nature Medicine》（IF2022=82.9）杂志上，结果表明用于检测这些蛋白质的现有血液测试可能有助于医生识别长新冠（尽管有专家警告说，长新冠的症状和原因可能因人而异）。感染SARS-CoV-2 病毒的人群中，最多有15%的人会发展出持续数月或数年的长新冠症状。由于患者报告的症状混杂，如脑雾、疲劳、呼吸问题和许多其他效应，这种病症已被证明很难治疗，甚至难以诊断。目前仍不清楚病毒是否在体内持续存在，或者初次感染是否引发了其他反应，如自身免疫反应，导致持续的症状。

为了研究这个问题，牛津大学的精神病学家Maxime Taquet跟踪了在2020年至2021年间因新冠住院的1800多名英国人。Taquet和他的同事们在患者初次感染后的6个月和12个月后对他们进行了跟踪，以监控任何持续的症状，并对他们进行了一个旨在诊断阿尔茨海默病等疾病的认知测试。

当研究人员检查了患者住院期间的血液测试结果时发现，那些在感染后六个或十二个月仍有脑雾的人的血液中，存在两种蛋白质中至少一种的含量升高。第一种蛋白质，称为 D-二聚体，是在体内血凝块分解时产生的。尽管高 D-二聚体水平的患者报告了记忆问题，但他们在认知测试中的得分并未降低。然而，他们比其他患者更可能患有呼吸急促和疲劳。Taquet怀疑这些效应可能是由肺部的血栓引起的，这也可以导致大脑的氧气水平降低。

第二种蛋白质，称为纤维蛋白原，在肝脏中产生，具有凝血的作用，是纤维蛋白分解后的产物。纤维蛋白是一种在血液中促血栓形成的蛋白质。在感染COVID期间纤维蛋白原水平升高的患者不仅报告存在记忆障碍，而且在认知测试中表现不佳。平均而言，该组人员在感染六个月后的测试得分低于86.7%，这一测试结果表明他们可能患有痴呆症。Taquet表示，这些发现表明，要么纤维蛋白原引起了大脑中的血凝块，要么体内其他地方的凝块影响了大脑，导致了更严重的认知症状。

D-二聚体和纤维蛋白原的血液测试已是世界各地普遍使用的金标准，因此研究人员有大量可用的数据来检查其他患者群体是否存在同样的现象。在另一项分析中，研究小组检查了近5万名美国人的健康记录，其中包括一些在大流行开始前接受了纤维蛋白原或D-二聚体血液测试的人。他们发现，伴随D-二聚体水平升高的脑雾仅发生在曾感染COVID的人中。但是，无论一个人以前是否患有COVID，纤维蛋白原升高似乎都与脑雾相关，这表明由其他疾病引起的认知问题也可能涉及纤维蛋白原。

这些新发现“非常令人兴奋”，南非斯泰伦博斯大学的生理学家Resia Pretorius表示。她自己的研究发现，长期COVID中的脑雾与血液中的“微小凝块”有关。这些凝块通常含有错误折叠的纤维蛋白原，可防止凝块分解，这种效应会堵塞血管并阻止氧气流向大脑和其他器官。Pretorius怀疑SARS-CoV-2的刺突（spike）蛋白与纤维蛋白原蛋白质可发生相互作用，并导致其改变形状。

先前研究表明，纤维蛋白原与认知困难有关，尤其是血管性痴呆。研究发现，注射纤维蛋白原的小鼠会出现认知问题。纽约市洛克菲勒大学的阿尔茨海默病研究员Sidney Strickland表示，目前尚不清楚溶解凝块是否可以逆转大脑的现有损伤，或者缺氧是否会永久损害神经元。

Strickland表示，抗血栓药物可能有助于缓解长期COVID症状，但这尚未经临床试验。他补充说，这些药物需要谨慎使用，因为它们可能增加致命出血的风险。“在需要时确实需要血凝块，”Strickland说，“但事后就不再需要。”

抗凝剂是一种影响身体多种凝血方式的钝器。Strickland的实验室正在开发只针对其中一种途径的抗体：涉及纤维蛋白原的途径。他说，这些治疗方法不应像普通抗凝剂那样引起出血，这种治疗方法可以在长期COVID患者中进行测试，但他的实验室仍在为痴呆症患者进行临床试验做准备。

与此同时，Strickland表示，研究人员仍然不清楚COVID和纤维蛋白原之间的确切关系，以及纤维蛋白原在长期COVID期间的作用。它可能会导致肺部问题，影响血流或血脑屏障渗漏。“我们需要更多的信息，”Strickland说。

美国国家神经疾病和中风研究所的神经免疫学家Avindra Nath表示，这些新的结果很有趣。然而，他对血液凝结蛋白在长期COVID中的作用持怀疑态度。Nath指出，这项研究只包括了COVID感染非常严重以至于需要住院并且可能有器官损伤的人。他说，长期COVID也可能发生在感染期间症状较轻的人身上，他们的长期症状可能有不同的原因。Nath的团队发现，死于COVID的人的大脑中存在血凝块，但他表示还需要更多研究来确定这些凝块是否引起了他们的症状。

与此同时，一些医生注意到抗凝血药物可能有助于某些长期COVID患者。悉尼澳大利亚皇家北岸医院的呼吸医生David Joffe表示，他开抗凝剂是因为与其他治疗方法相比，抗凝剂在恢复一些长期COVID患者的大脑功能方面往往效果更好，尽管他也表示，由于其固有的风险，抗凝剂需要谨慎使用。

Joffe补充说，由于症状变化如此之大，这种情况很难研究和治疗。“长期COVID有很多复杂症状，”他说。“作为一名医生，至今我尚未看到两名完全相同的患者。”

症状的多样性可能是由病毒触发的不同系统引发的，Joffe说。COVID感染已与大脑细胞损伤和炎症引起的代谢问题以及免疫系统攻击机体的自身免疫疾病有关。但病毒也可以抑制免疫系统，使潜在的致病条件激活并引发自身的一系列症状。

长期COVID“比人们想象的要复杂得多，”Joffe说。

Taquet表示，他的团队的研究结果并不能证明血凝块和血管问题是长期COVID的根本原因。“还有其他假设的空间，”他说。他的团队当前正在研究长期COVID患者的脑成像数据，这些数据可能会更精确地揭示血栓发生的位置，提供更敏感的认知测试，展示脑损伤如何随着时间的推移而发生。

新冠后认知缺陷，包括“脑雾”，在临床上呈现复杂多样，包括客观和主观方面。这些缺陷普遍存在且具有严重影响，可能影响工作能力，但其生物学基础仍然未知。在这项前瞻性队列研究中，我们对1837名因COVID-19住院的成年人进行了调查，发现在急性入院期间测得的两种不同生物标志物谱能够预测COVID-19后6个和12个月的认知状况。第一个谱与纤维蛋白相对于C-反应蛋白的升高与客观和主观认知缺陷相关。第二个谱与D-二聚体相对于C-反应蛋白的升高与主观认知缺陷和工作能力受损相关。第二个谱的作用由疲劳和呼吸急促介导。两个谱都不受抑郁或焦虑的影响。二次分析的结果是很稳健的，并在大规模电子健康记录数据集中进行了COVID-19 的特异性测试。这些发现为了解新冠后认知缺陷的多样生物学机制提供了有益见解。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41591-023-02525-y

阅读原文内容：

https://www.scientificamerican.com/article/blood-clotting-proteins-might-help-predict-long-covid-brain-fog/

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