Science子刊新发现：mtDNA损伤或可提前诊断帕金森病

• Sience子刊 新研究揭示：COVID-19病毒影响人体线粒体功能，或成治疗新途径

• Neuron：如果这是很多人帕金森病的开始，我们可能能够在它进入大脑之前识别谁患有这种疾病，并希望能够阻止它
  
  帕金森病是一种逐渐导致移动困难、震颤，最终会发展为痴呆的脑部疾病。通常很难在其长达数年的进展早期进行诊断。这使得测试实验性治疗具有挑战性，并延缓了人们获得现有药物的时间，这些药物虽不能阻止脑细胞的持续死亡，但可以暂时改善许多由此产生的症状。而现在，一项使用啮齿动物和已诊断帕金森病患者的组织进行的研究表明，血液样本中发现的DNA损伤为该疾病的早期诊断提供了一种简单的方法。

尽管潜在的测试需要在临床研究中得到验证，但被检测出的DNA损伤成为了近来预测帕金森病的生物标志物的“潮流”，并“增加了诊断一个人是否患有帕金森病的可靠性”，美国国家衰老研究所（National Institute on Aging）的神经退化研究者Mark Cookson说，他资助了这项新的研究，该研究于2023年8月30日发表在《Science Translational Medicine》（IF2022=17.1）上。研究作者表示，基于这些发现的血液检测也可能帮助患者更早地进行治疗方法，同时也促进评估新疗法的临床试验。

“这非常令人兴奋，因为这是临床医生可以用来在临床症状出现之前检测帕金森病的有效方法，”佛罗里达大学的神经科学家Malú Tansey说，她也没有参与这项研究。

帕金森病的发病机理为：大脑中某些神经元的死亡导致神经递质多巴胺的水平下降，从而导致肌肉僵硬、平衡问题、语言和认知问题，以及随着时间的推移出现的其他症状。这种疾病与环境和遗传因素都有关，在美国，约有100万人患有帕金森病。

该研究建立在观察到帕金森病通常涉及线粒体（线粒体是细胞内的能量来源，拥有自己的DNA）失调的基础之上。包括杜克大学医学院神经科学家Laurie Sanders的团队在内的几个团队，都报告了一些帕金森病患者的脑组织呈现出线粒体DNA(mtDNA)损伤的迹象。一些研究还在患者的血细胞中发现了有缺陷的线粒体，这表明血液中的mtDNA损伤“可能是大脑中正在发生的情况的代表”，Sanders说。

她的实验室和合作者最近开发了一种新的检测方法，可以评估血液样本中受损mtDNA的数量。这种检测方法能够区分出多组患有帕金森病的人和健康的受试者。研究人员还在被诊断为帕金森病的患者的血液中发现了更高水平的mtDNA损伤，该患者天生就携带了LRRK2基因的罕见突变形式，增加了患病的风险。Sanders的团队之前已经将这种突变与脑组织中的mtDNA损伤联系起来。

最值得注意的是，在携带LRRK2突变但尚无病症的个体中发现了mtDNA损伤。这表明它可以在人们患上严重疾病之前给他们打上标记，甚至可以在90%以上缺乏LRRK2突变或其他与帕金森病相关突变的人身上打上标记，Sanders说。

这种检测方法也可以帮助确定谁可能从靶向LRRK2的实验性帕金森病化合物中受益。Sanders的研究小组报告指出，在来自帕金森病患者的培养细胞和来自神经毒素诱导疾病的大鼠的神经元中，该化合物的治疗降低了mtDNA损伤的水平。该化合物目前正在进行临床试验，Sanders表示，她的团队试验将表明该化合物是否能够帮助患者。

到目前为止，这种检测方法只在存储的血液样本上进行了回顾性测试；研究人员需要通过前瞻性试验证明它可以准确、灵敏地对帕金森病进行早期诊断。研究人员也需要更好地探索为什么阻止LRRK2可以减少mtDNA损伤，Cookson说。“理解涉及的分子机制是至关重要的，这样我们才能正确理解这个有希望的生物标志物在告诉我们关于疾病发生机制的什么信息，”他说。

mtDNA测试并不是检测帕金森病的唯一候选血液测试。今年年初，有研究表明，通过分析脑脊液中是否存在α-突触核蛋白的神经蛋白质的错误折叠，诊断出了当前545名患者中的88%。研究人员正在研究该蛋白质的血液检测，α-突触核蛋白会在帕金森病患者的大脑中积聚。

但是，mtDNA和α-突触核蛋白“检测的标记物略微不同”，并可能反映出帕金森病的不同形式，Sanders说。她设想给被怀疑患有帕金森病的人进行两种测试。“这可能促进我们能真正理解这种疾病中正在发生的情况，以便更好地治疗它。”

帕金森病（PD）是最常见的神经退行性运动障碍，神经保护或疾病改变的干预措施仍然面临巨大挑战。为确保疾病修饰疗法在临床试验中取得成功，迫切需要筛选能够根据相同病因区别不同患者的高通量生物标志物。线粒体功能障碍在PD的病因中扮演着重要角色。此前，我们已经观察到PD神经元培养、动物模型以及人类PD死后脑组织中存在线粒体DNA（mtDNA）损伤在特定脑区的积累。为了探究mtDNA损伤是否可作为PD的潜在血液标志物，我们在此介绍了一种基于PCR的检测方法（Mito DNADX），该方法可实现准确的实时mtDNA损伤定量，其使用平台具有可扩展性。我们发现，与年龄相匹配的对照组相比，先天性PD患者和携带PD相关的富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2） G2019S突变的患者的外周血单核细胞中的mtDNA损伤明显增加。此外，即使未表现出PD症状的LRRK2突变携带者，其mtDNA损伤水平也明显升高，这表明无论是否诊断为PD，mtDNA损伤都可能存在。我们进一步确定，与野生型对照小鼠相比，Lrrk2 G2019S敲入小鼠表现出增加的mtDNA损伤，而Lrrk2敲除小鼠在腹侧中脑中表现出较少的mtDNA损伤。此外，LRRK2的小分子激酶抑制剂减轻了鱼藤酮PD大鼠中脑神经元模型和特发性PD患者来源的淋巴母细胞样细胞系中的mtDNA损伤。使用Mito DNAdx量化mtDNA损伤测定可作为PD的候选标志物和测量对LRRK2激酶抑制剂的药代动力学反应。

参考文献：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo1557

阅读原文内容：

https://www.science.org/content/article/blood-test-parkinson-s-disease

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