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癌症进展中"营养-真菌-宿主"三方的相互作用
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综 述
● 原文链接DOI: https://doi.org/10.1002/imt2.170
● 2024年1月26日，上海交通大学刘宁宁团队在iMeta在线发表了题为 ““Nutrient–fungi–host” tripartite interaction in cancer progression” 的文章。
● 本文全面总结了与癌症相关的共生和致病真菌，进一步讨论了真菌作为肠道和组织驻留微生物组不可或缺的成员影响癌症的复杂机制，阐明了各种营养物质(包括胆固醇、碳水化合物、蛋白质和矿物质)在促进真菌生长、繁殖和侵袭性致病机理中的关键生理作用。
● 第一作者：吴迪、管昀煖
● 通讯作者：刘宁宁（Liuningning@shsmu.edu.cn），王慧（huiwang@shsmu.edu.cn）
● 合作作者：李晨昊、郑铨、尹作静
● 主要单位：上海交通大学医学院公共卫生学院单细胞组学中心癌症系统医学国家重点实验室、中国科学院计算技术研究所
亮 点
● 共生和致病真菌对多种癌症进程至关重要；
● 饮食营养素在真菌的生长、繁殖和侵袭性致病机制中发挥着重要的生理作用；
● 营养物质和真菌在癌症发展过程中的相互作用为靶向真菌的癌症预防和治疗中的精准营养应用提供了有价值的见解。
摘 要
人类微生物组与癌症的发生、发展和治疗反应有着深刻的联系，尤其是真菌组的组成部分，其仍处于早期研究阶段。在这篇综述中，我们全面总结了与癌症相关的共生和致病真菌。本文也进一步讨论了真菌作为肠道和组织驻留微生物组不可或缺的成员影响癌症的复杂机制。此外，我们还阐明了各种营养物质(包括胆固醇、碳水化合物、蛋白质和矿物质)在促进真菌生长、繁殖和侵袭性致病机理中的关键生理作用。虽然我们对真菌生物群介导的营养物质与癌症之间相互作用的探索仍在继续，但目前的研究结果尚未得出定论。因此，深入研究癌症发生发展过程中营养物质与真菌致病机制之间的关系，将为抗癌治疗提供宝贵的见解，并促进靶向真菌的精准营养和个性化治疗从实验室走向临床。
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全文解读
引 言
癌症作为全球死亡的主要原因，2020年约有1000万人死于癌症。微生物组是人体的主要组成部分，对于维持整体健康不可或缺。过去几十年来，细菌在癌症中的作用日益受到关注。真菌是微生物组的另一个重要分类单元，但其重要性往往被忽视。尽管真菌的体积比细菌大得多，但其DNA只占微生物DNA的0.1%，这导致它们作为潜在致病因子的价值被低估。真菌感染每年导致全球150多万人死亡，并对宿主免疫系统和微生物组产生重大影响。
最近的研究揭示了各种癌症类型中真菌组的存在，标志着癌症微生物组研究从细菌组向真菌组的转变，真菌菌群驱动的癌症研究进入了一个新时代。耐人寻味的是，一些研究已经超越了真菌与癌症之间的成分相关性，开始揭示真菌参与胰腺癌和肺癌的复杂机制，从而将癌症真菌生物群研究从关联过渡到因果关系。然而，这些机制研究仍局限于特定真菌与肿瘤类型之间的关联，有待进一步研究真菌驱动肿瘤发生的分子机制和靶向治疗途径。
目前有关真菌和肿瘤的研究取得了重大进展，揭示了广泛补充营养的必要性，尤其是在研究肿瘤相关微生物组方面。营养物质已被证明在真菌的生长、增殖、侵袭、致病以及真菌组的组成和多样性中起着至关重要的作用。例如，葡萄糖可以诱导白色念珠菌从酵母到菌丝的形态转变，增强其适应环境胁迫的能力，从而促进真菌定植和宿主入侵。因此，肿瘤进展与营养密切相关。充足的营养摄入可降低肿瘤发展的易感性，而过量摄入则可能产生相反的效果。例如，摄入足够的叶酸和钙可以降低结肠癌发生的风险，而高剂量的β-胡萝卜素则可能会增加肺癌的风险。然而，确定营养素与肿瘤之间的因果关系具有挑战性，我们对真菌受营养素调控的致病机制的了解仍然有限。此外，人们对探索真菌菌群和精准营养在癌症预防和治疗中的作用越来越感兴趣。在这篇综述中，我们旨在概述真菌菌群与特定肿瘤类型之间的联系，以及真菌在响应外部环境时表现出的差异营养感应。我们还重点介绍了真菌靶向策略在精准营养和癌症预防中的应用(图1)。
图1. 癌症发展过程中的"营养-真菌-宿主"三方相互作用
真菌代表了营养与癌症之间的假定相关性。共生致病真菌都通过分泌生物活性分子、调节宿主免疫以及与附近细菌发生交互作用来参与调控肿瘤的发生发展。↓：减少；↑：增加。
真菌与癌症
过去几十年来，人们对粘膜微生物组中和肿瘤内与不同癌症类型有关的各种细菌物种丰度进行了广泛研究。然而，新兴研究强调了真菌菌株在癌症中的重要性。与细菌类似，真菌的组成随肿瘤部位的不同而有所变化，癌症特异性真菌的存在为肿瘤相关的检测和诊断提供了新思路。真菌成分中的这些相关性为探索真菌共生体通过复杂机制参与致癌提供了一个很好的的起点，从而为创新治疗策略和改善患者预后开辟道路。在本节中，我们将深入探讨真菌与癌症之间的关系，重点介绍其潜在机制(图2)。
图2. 不同肿瘤部位真菌丰度的变化
与肿瘤发生有关的真菌组成在不同部位（结直肠、胰腺、胃、肝脏、头颈部、肺、乳腺）发现的存在差异，可作为潜在的诊断或预后生物标志物，促进真菌参与致癌的复杂机理研究。↓：减少；↑：增加。
消化系统癌症
结直肠癌
在全球范围内，结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是人类最常见的死亡原因之一，且发病率呈上升趋势，每年约有90万人死亡。饮食、生活方式、环境等危险因素可能改变肠道菌群的组成和生态特性，而肠道菌群可能参与结直肠肿瘤发生过程中的代谢和免疫途径。
事实上，真菌在CRC中的作用是一个新兴的研究领域，已有多项研究调查了CRC患者真菌组成和功能的改变。研究结果表明，真菌菌群失调和网络变化对CRC的发病机制至关重要。
使用鸟枪宏基因组学的研究揭示了，与健康对照相比，CRC患者真菌组成的发生了特异性改变。这些改变包括担子菌门/子囊菌门比例的增加，马拉色菌纲富集以及酵母菌纲和肺孢子菌纲的减少。此外，研究还发现，在CRC患者中，某些真菌种类如斯达油脂酵母菌和酿酒酵母减少，而其他种类如球形马拉色菌和黄曲霉则富集。CRC患者特有的真菌丰度有望作为CRC诊断的潜在生物标志物。粪便真菌特征已被鉴定出具有很高的诊断准确性，可将CRC患者与健康受试者区分开来。与单界模型相比，包含真菌物种的多界模型显示出更好的诊断性能，强调了真菌作为CRC诊断的生物标志物的价值。
此外，在瘤内真菌菌群的研究中，结肠癌肿瘤与阴性对照相比含有更多的真菌信号，其中子囊菌门与担子菌门的比例最高，其中白色念珠菌是最常见的真菌种类。此外，胃肠道白色念珠菌和酿酒酵母的相对丰度也存在差异，表明它们可能分为念珠菌相关和酵母菌相关肿瘤。有趣的是，在含有白色念珠菌的结肠肿瘤中发现了与细胞和病灶黏附、细胞外基质受体相互作用和肿瘤抑制因子相关的基因转录下调，这些肿瘤也倾向于转移。
最近，一些研究还发现了导致结直肠癌肿瘤发生的确凿证据。CRC样本中白色念珠菌的增加可以通过巨噬细胞中HIF-1依赖性糖酵解调节白细胞介素-7(interleukin-7，IL-7)的产生，从而RORct+ 第3组先天性淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILC3s）在转录因子Stat3和AhR的控制下产生IL-22。特别是，肿瘤组IL-22的水平与真菌负荷密切相关。结肠癌组织中骨髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）的频率与真菌负荷显著相关，证明了调控轴在人类疾病中的重要性。MDSCs可以增强免疫抑制并促进肿瘤生长，而胱天蛋白酶募集域蛋白9（adaptor protein caspase-recruitment domain 9, CARD9）可以限制MDSCs从而预防结肠癌。此外，CARD9是一种信号蛋白，可激活巨噬细胞中的NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径，导致促炎细胞因子级联反应的产生。因此，促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6可以激活Th1和Th17细胞，从而刺激吞噬细胞活化和中性粒细胞募集，进而导致慢性炎症。此外，具有较低杀真菌活性的Card9‐缺陷巨噬细胞导致真菌载量升高和肠道真菌群整体组成的变化，在热带念珠菌中显著增加，从而引发MDSCs分化并激活其功能。SYK‐CARD9信号轴可以激活真菌介导的炎症小体，从而预防CRC。相反，相反，髓系细胞中CARD9或SYK的缺失抑制了IL-18的成熟和炎症小体的激活，并通过增加真菌载量提高对CRC的易感性。总的来说，这些发现增进了我们对共生菌群如何通过建立Candida驱动的相互作用来控制宿主免疫和促进致癌作用的认识(图3)。
此外，病原真菌可分泌有害代谢产物，如白色念珠菌和热带念珠菌的乙醛、白色念珠菌的念珠菌素等，破坏上皮屏障功能，诱导细胞毒性和DNA损伤，发挥不同程度的致癌作用。细菌和真菌菌群之间的相互作用在CRC癌变的发展中同样重要，甚至更为重要，这可能导致致病性生物膜的形成。白色念珠菌和细菌微生物包括大肠杆菌、粪肠球菌、链球菌属、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌协同促进生物膜的形成，生物膜保护微生物免受宿主免疫系统的侵害，增加上皮通透性，促进局部炎症反应。因此，结肠粘膜生物膜可能是CRC的触发因素，并有可能为促进结肠癌的发生创造一个完美的持续炎症环境。最后，越来越多的证据表明，肠道干细胞与肠道菌群之间存在重要的相互作用，可以影响它们的增殖、分化、重编程和向肿瘤干细胞的转化，最终导致CRC的进展。然而，这些研究主要集中在细菌在肿瘤和肠道干细胞异常重编程中的作用，而真菌的参与尚未得到充分探讨。要彻底揭示真菌在肠道和肿瘤干细胞水平上对CRC发展的重要作用，还需要进一步的研究。
总的来说，迄今为止进行的研究为真菌菌群与CRC之间的关系提供了宝贵见解，突出了真菌作为诊断生物标志物的潜力及其在肿瘤发生和免疫反应中的参与。该领域的进一步研究将加深我们对真菌、肠道菌群和CRC发病机制之间复杂相互作用的理解。
图3. 真菌促进结直肠癌发展的不同机制
白色念珠菌丰度的增加可分别上调巨噬细胞中RORct+ ILC3中IL-7和IL-22的产生。IL-22和MDSCs的水平与真菌载量的增加密切相关。适配器蛋白CARD9可限制MDSCs并激活巨噬细胞中的NF-kB和MAPK通路，从而产生促炎细胞因子级联，并激活Th1和Th17细胞。巨噬细胞中Card9的确失会导致真菌负荷增加，从而引发MDSCs分化和成熟。此外，SYK-CARD9信号轴可激活真菌介导的炎性小体，从而阻止CRC的进展。
胰腺癌
在过去的几十年里，全球胰腺癌发病率急剧上升，预计仍将是癌症相关死亡的主要原因。尽管如此，真菌菌群对胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDA)发展的确切贡献仍然难以捉摸。Berk Aykut等人在美国的一个队列中发现，在小鼠和人类研究中，PDA肿瘤中真菌丰度比正常胰腺高约3000倍，而且在α和β多样性方面与肠道或正常胰腺明显不同，特别是马拉色菌显著富集。在侵袭性PDA的缓慢进展模型中，真菌消融术可以预防肿瘤的发生，而马拉色菌替代其他共生真菌通过激活甘露糖结合凝集素（ligation of mannose-binding lectin，MBL）的连接来驱动补体级联，从而加速肿瘤的发生。MBL是一种可识别真菌感染并激活补体级联通路凝集素，对癌变发展的必要条件，而肿瘤细胞中C3aR的敲除或肿瘤外区中MBL或C3的缺失对肿瘤生长具有保护作用。同时，致癌性Kras诱导的炎症导致真菌生态失调，随后激活MBL‐C3级联反应，促进肿瘤的增殖。
值得注意的是，致癌的KrasG12D也能提高PDA细胞中IL-33的表达，从而募集和激活TH2和淋巴样细胞2（lymphoid cells 2，ILC2），进而通过分泌IL‐4、IL‐5和IL‐13等致瘤因子刺激肿瘤生长。令人惊讶的是，瘤内真菌如链格孢菌可以促进PDA细胞分泌IL-33，球形马拉色菌和链格孢菌，同时促进肿瘤生长(图4)。
图4. 真菌参与胰腺导管腺癌癌变的多个过程
马拉色菌可通过刺激MBL的活化推动补体级联来促进癌变，而致癌的Kras则可激活MBL-C3级联来增强肿瘤的增殖。瘤内真菌（如链格孢菌）可促进PDA细胞分泌IL-33。致癌KrasG12D也会增加IL-33的分泌，从而招募并激活TH2和ILC2细胞。这会促进促肿瘤细胞因子（如IL-4、IL-5和IL-13）的分泌，最终引发肿瘤进展。
胃癌
胃癌（gastric cancer，GC）是全球第四大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。研究表明，一些与宿主相关的因素，年龄、吸烟、遗传易感性、环境因素和微生物感染等多种宿主相关因素与胃癌的发生有关。然而，由于胃内共生微生物组的培养受到挑战，除幽门螺杆菌外，胃微生物组(如真菌)与GC之间的关系尚未得到深入研究。
胃癌与以生态和组成变化为特征的胃真菌失调有关。白色念珠菌是一种可用作GC生物标志物的真菌，因为研究发现它在GC中的作用大大增强。除白色念珠菌外，Fusicolla acetilerea、金色毛壳菌和Fusicolla aquaeductuum的丰度也有所上升，而光滑念珠菌、蒙地曲霉、隐球菌和沙地青霉的丰度则明显降低。此外，通过降低胃中真菌的丰度和多样性，白色念珠菌可能在GC的发展中发挥作用。白色念珠菌的增加与细胞因子相互作用、宿主免疫和炎症相关基因的富集有关，包括IL1A、IL1B、IL6、IL8、CXCL1、CXCL2和IL17C。这种促炎免疫特征与先前的研究一致，表明白色念珠菌会诱导肠道中IL-1β、中性粒细胞和Th17细胞浸润。此外，念珠菌DNA的高流行率与生存率降低密切相关，这意味着念珠菌DNA可作为胃肠道肿瘤的预后生物标志物。这些结果强调了胃部真菌稳态的重要性。有必要开展进一步研究，以阐明包括白色念珠菌在内的真菌在胃癌发生中的潜在作用，并确定其作为诊断胃癌的非侵入性生物标志物的效用。
肝癌
肝癌，特别是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，已成为癌症相关死亡的第三大原因。与健康对照组相比，HCC患者肠道菌群失调，其特征是α多样性降低，机会性真菌(如马拉色菌和念珠菌)丰度增加。在III-IV期HCC患者的白色念珠菌的丰度也明显高于I-II期，而共生真菌酿酒酵母的丰度则呈现相反的趋势。此外，这些机会性致病菌的异常定殖可导致新陈代谢的改变，加速HCC的进展。
此外，包括黄曲霉和寄生曲霉在内的几种真菌可产生20多种不同类型的黄曲霉毒素。这些毒素广泛存在于谷物、油籽、坚果和香料等各种作物中，肝脏是其主要靶器官。国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）已将黄曲霉毒素确定为人类致癌物(1类)和潜在致癌物(2B类)。短期暴露于高浓度黄曲霉毒素可导致急性肝炎甚至死亡，而长期暴露则可引起免疫抑制、营养失调和肿瘤。黄曲霉毒素B1 (Aflatoxin B1，AFB1)是这些毒素中危害最大的一种，全球4.6%-28.2%的HCC病例与其有关。众所周知，AFB1环氧化作用是基因毒性过程中的一个关键环节，在癌症发展过程中也是如此。它在肝脏中主要通过CYP450酶代谢并转化为活性8,9‐环氧化物。这种代谢物对DNA有很强的亲和力，会形成加合物，促进DNA突变，最终导致HCC的发展，其中主要突变是在原始加合物位点发生G→T逆转。此外，黄曲霉毒素还可能与乙型肝炎感染等其他风险因素协同作用，进一步增加罹患HCC的风险。
口腔癌
口腔具有人体第二大微生物组，被称为口腔微生物组，其中念珠菌是最常见的真菌，其次是曲霉菌，镰胞菌和隐球菌。值得注意的是，在口腔鳞状细胞癌（oral squamous-cell carcinoma，OSCC）与菌群失调有关，伴随着念珠菌种类的增加，其中白色念珠菌最为常见。
此外，研究表明，从口腔分离的白色念珠菌可从乙醇中产生有毒的致癌乙醛，乙醛是一种1类致癌物，可通过直接与DNA结合引起突变。高乙醇来源的产乙醛念珠菌在口腔癌患者中更为常见，这种乙醛代谢的上调与吸烟和饮酒有关。此外，念珠菌可形成生物膜并产生水解酶，这些都是口腔癌的危险因素。
某些情况下，如免疫力低下，可能导致各种白色念珠菌的前体形成亚硝胺，这些前体能够亚硝化。然后这些亚硝胺会作用于正常上皮，导致发育不良并最终致癌。此外，亚硝胺可能单独或联合其他化学物质一起激活几种原癌基因，从而启动恶性病变。吸烟会促进口腔黏膜的角质化，进一步增强白色念珠菌的定植，而烟草制品也会通过亚硝化作用导致上皮变化。因此，白色念珠菌与烟草的结合可能会增强致癌过程。然而，念珠菌产生亚硝胺的致癌机制还不够明确，未来需要在不同的癌症模型和环境中进行更广泛的研究。
非消化系统癌症
肺癌
肺癌仍然是全球癌症死亡的首要原因。除了遗传因素和吸烟、空气污染等环境因素与肺癌的发生发展相关外，最近的研究还发现了肺肿瘤中特定菌种的富集关系。癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）队列发现，皮炎芽生菌/吉氏芽生菌的比值在癌症患者中增加，而在魏茨曼队列中，吸烟者肿瘤中发现的曲霉菌和伞菌的丰度高于从不吸烟的肺癌患者。值得注意的是，刘宁宁等人最近发现了肿瘤内真菌群，特别是聚多曲霉在促进肺腺癌进展中的重要性。聚多曲霉可促进MDSCs的募集和活化，MDSCs是通过通过β-葡聚糖/Dectin-1/CARD9途径分泌IL-1β介导的。这导致细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）活性的抑制以及调节性T细胞（T regulatory cells，Tregs）和PD-1+ CD8+ T细胞随之聚集，最终导致癌症发展。尽管如此，人们对聚多曲霉定殖与癌变之间的时间顺序仍知之甚少，也不清楚病原体是如何进入人类肺癌的。此外，在更广泛、更多样的队列中验证这些发现并将其转化为临床治疗方法也至关重要（图 5）。
此外，AFB1是一种真菌代谢物，通过颗粒粉尘吸入肺部可致癌，因此也被视为肺癌致癌物。最近，研究人员在不同的实验模型中发现，AFB1可诱导肺细胞质中DNA结合代谢物的产生，从而增加肺对AFB1的易感性。AFB1还能引起严重的DNA氧化损伤，这与AFB1对肺的致癌性有关，并能刺激肺癌细胞的迁移。此外，细胞色素CYP2A13参与将AFB1代谢为其致癌物质AFB1-8,9-环氧化物的过程，这是吸入性相关肺癌的关键因素。总的来说，人们已经对肺癌与AFB1之间的关系进行了研究，但黄曲霉毒素M1（Aflatoxin M1，AFM1）的潜在意义还有待进一步探讨。
图5. 真菌在肺癌发展中的功能作用
肿瘤中富含芽生菌、曲霉菌和伞菌纲。肿瘤内真菌，尤其是聚多曲霉，可促进MDSCs的募集和活化，此过程是通过β-葡聚糖/Dectin-1/CARD9途径分泌IL-1β介导的。这导致细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活性受抑，调节性T细胞（Tregs）和PD-1+ CD8+ T细胞聚集，最终导致肺癌恶化。AFB1能够造成严重的DNA氧化损伤，并刺激肺癌细胞的迁移。↓：减少；↑：增加。
乳腺癌
女性乳腺癌是最常见的癌症，也是死亡率最高的五大癌症之一。此前已有研究证实，真菌与乳腺癌存在关联。与其他肿瘤相比，马拉色菌在乳腺癌中显著富集，且以曲霉菌和马拉色菌为中心的真菌-细菌共生现象。此外，肿瘤中球形马拉色菌的患病率升高与总生存率降低有关。同样有趣的是，每一种乳腺癌亚型都有相对明显的真菌特征。乳腺癌可以根据其表面受体分类为内分泌受体（ER；雌激素或孕激素受体）阳性（BRER）、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性（BRHR）、三阳性（BRTP:雌激素、孕激素和HER2受体阴性）和三阴性（BRTN）。班纳吉等人发现，只有7个真菌科（曲霉菌、念珠菌、球孢子菌、小克银汉霉，地霉，匹里虫和红酵母)存在于一种以上的乳腺癌亚型中。与BRTN样本相比，受体阳性的癌症样本（BRER和BRTP）显示出更复杂的真菌多样性。作者随后的发现与前人一致，BRER样品显示出最大的真菌多样性，其中节皮菌的平均杂交信号最高。而BRTN样本真菌多样性最低，酵母菌和皮肤真菌构成了大部分真菌信号。在乳腺癌小鼠模型中，一项重要的研究证明了真菌对癌症治疗的影响。此研究发现，肠道真菌可以调节放射治疗后的抗肿瘤免疫反应。使用氟康唑或5‐氟胞嘧啶等抗真菌抗生素表明，与抗生素治疗相比，抗真菌治疗可提高放射治疗的疗效。小鼠模型中乳腺肿瘤生长的延迟和生存率提高证明了这一点。目前关于真菌对癌症治疗的贡献和评估的研究还不够充分，但这为今后的探索提供了新的视角。
目前癌症相关真菌的研究仍处于早期阶段，此领域也正在迅速扩大。然而，研究方法和样本群体的异质性给这些研究带来了一定的局限性。癌症相关真菌特征与癌症发展之间的因果关系是需要进一步研究的关键方面，因为目前尚不清楚这些特征是癌症过程的原因还是结果。该领域的研究前景广阔，将为真菌与癌症之间复杂的相互作用提供更多的启示。
营养素调节真菌与癌症进展
越来越多的证据表明，共生真菌和致病真菌可能通过分泌生物活性分子、与邻近细菌互作或影响宿主的免疫功能，参与到肿瘤发生、发展的调节中。所有的生活方式、环境和遗传变量都对真菌群系有显著影响。其中，饮食显著影响肠道代谢环境，改变真菌的生活方式。尽管证据尚不确凿，但真菌很有可能在营养素对肿瘤的影响中扮演了一个重要的角色（表1）。营养素在真菌微生物组的生长、繁殖和侵袭性发病机制中起着至关重要的生理作用：（1）真菌在微环境中特异性地感知营养素变化并进行适应性改变。（2）真菌由此产生不同的代谢产物作为响应，这些代谢产物可能作为信号分子，与细菌界和邻近细胞相互作用。（3）真菌也可以调整生活方式，比如从共生向病原体转变。（4）真菌对抗真菌剂的耐受程度可能受到营养物质的调节。因此，探讨营养物质对真菌和肿瘤发生的影响十分重要。这项研究的关键方面包括：首先，揭示真菌感知营养物质的受体以及它们用来改变生活方式的信号通路。其次，探索真菌如何代谢营养物质，分泌次生代谢物，并影响周围环境。
表1. 膳食营养调节真菌组成、定植和癌症风险
缩写: ALD: 酒精性肝病; ↑: 增加; ↓: 降低
酒精摄入
世界各地，酒精饮料都是特殊的饮食成分，通常与食物一起食用。每摄入1克酒精，能够产生7卡路里，被视为导致肥胖的重要因素。流行病学证据证明，全球约4%的癌症病例是由饮酒造成的。饮酒会增加几种癌症的患病风险，包括结直肠癌、肝癌、乳腺癌等。由于长期饮酒，细菌和真菌种类的组成和相互作用可能会发生改变。白念珠菌产生的乙醇诱导铜绿假单胞菌产生5-MPCA（5-methyl-phenazine-1-carboxylic acid，5-MPCA ），具有抗真菌活性。先前的研究发现，慢性乙醇摄入显著改变了真菌群落，念珠菌明显过度生长。白色念珠菌的定植与多种肠道疾病有关，如炎症性肠病。酒精能够增加肠道内白色念珠菌特异性Th17 细胞，通过库普弗细胞中的IL - 17受体A信号迁移到肝脏并促进肝脏疾病。此外，长期饮酒会导致真菌生态失调和念珠菌过度生长，导致真菌β-葡聚糖易位。β-葡聚糖的易位通过C型凝集素样受体 CLEC7A在库普弗细胞上诱导IL - 1β分泌，随后导致肝细胞损伤并促进乙醇诱导的肝病的发展。同样，已经证明肠道微生物组产生内源性乙醇，这被首次传递效应所掩盖，被认为是非酒精性脂肪性肝病的病因。乙醇及其代谢物乙醛可通过炎症、遗传损伤和代谢损伤引起酒精介导的致癌作用。此外，白色念珠菌对酒精做出反应，通过产生特异性 Th17 细胞导致酒精相关的肝脏疾病。真菌在肝脏疾病中的其他假定发病途径可能依赖于或分泌念珠菌酵素和诱导前列腺素E2。尽管肝脏疾病中有酒精介导的真菌病因学，但原发性肝癌发生的因果关系尚不清楚，更有见地的研究将有很大帮助。
脂肪和胆固醇
饮食中的胆固醇和脂肪每克会产生更多的卡路里，是碳水化合物的两倍。流行病学统计和临床研究都报告了脂肪和胆固醇摄入量与肝癌风险之间的显著正相关。有报道称，肥胖的发生与肠道真菌有关。近平滑假丝酵母菌通过产生脂肪酶并将膳食甘油三酯转化为单酰基甘油，促进脂肪的积累和肥胖的发展。此外，膳食脂肪也是潜在的改变微生物组和真菌组构成对代谢综合征的危害因素。研究表明，高脂肪饮食可能导致小鼠模型中酿酒酵母的丰度下降。特异性胆固醇，如雌激素，可以作为激素类信号分子诱导真菌的独特表型变化。例如，17‐β‐雌二醇可以刺激白色念珠菌的生长和定植，导致念珠菌病。相反，17‐β‐雌二醇可抑制副球虫的发育并延缓其形态发生。因此，膳食脂肪、胆固醇和类固醇激素水平可能对真菌菌群组成产生深远影响。
糖和淀粉
糖和淀粉（由葡萄糖单体组成的多糖）是两种主要的膳食碳水化合物，它们占每日总热量的45%-65%。过量摄入糖间接促进癌症的发展。低碳水化合物饮食被证实可以调节微生物组组成，而限制碳水化合物可能对预防肿瘤有潜在的好处。典型的低碳水化合物饮食可以诱导体重减轻，与肠道细菌和真菌的共变密切相关。先前的一项研究强调，尽管细菌种群结构主要是长期的，但甲烷益生菌和念珠菌的丰度与近期的高碳水化合物饮食呈正相关。实验表明，不同的碳源会影响体外白色念珠菌的底物组成和菌丝转化。白色念珠菌感知外部葡萄糖浓度变化，激活MAPK或 cAMP信号通路，促进菌丝形成，诱导表型转换。葡萄糖、果糖、麦芽糖、蔗糖和半乳糖能够诱导白色念珠菌从酵母菌期转化为菌丝期，而乳糖、山梨醇和甘油则不能。在小鼠模型中，不同的碳源导致真菌毒性的差异。总体而言，喂食葡萄糖或半乳糖等糖的小鼠真菌感染较轻，而喂食乳酸的小鼠分枝杆菌负荷较高。这在急性真菌感染的背景下具有重要意义：在短期内限制果糖和蔗糖的摄入有助于控制真菌的生长。此外，考虑到真菌在肿瘤发展中的作用，限制碳水化合物和卡路里限制在减缓肿瘤进展方面具有潜在作用。
纤维
纤维也是一种复杂的碳水化合物。但与糖和淀粉不同，膳食纤维的摄入被认为具有预防肥胖和降低癌症风险的效果。短链脂肪酸是由肠道菌群对膳食可溶性纤维进行发酵而产生的，它们可以直接激活G蛋白偶联受体，抑制组蛋白去乙酰化酶，同时作为能量底物连接饮食模式和肠道菌群，从而改善肠道健康，抑制肠癌的发生。研究结果表明，酵母菌与产SCFA（short-chain fatty acids，SCFA）菌呈正相关。此外，酵母菌还与乙酸和丁酸呈显著正相关。然而，我们仍需进行更多的机制研究以深入了解肠道酵母菌、细菌、SCFAs 与健康之间的关系。
蛋白质和氮源
在 50-65 岁人群中，高蛋白摄入与癌症死亡率增加 4 倍相关。然而，meta分析尚未发现高蛋白摄入对前列腺、卵巢和结直肠有害影响的证据。尽管如此，高蛋白饮食被认为是感染性疾病和癌症辅助治疗的必要营养支持。与碳水化合物的作用相反，产甲烷菌和念珠菌的丰度与高蛋白饮食呈负相关。氮合成代谢或分解代谢是人体和微生物（包括白色念珠菌和烟曲霉）的重要代谢途径，在蛋白质合成中一直起着重要作用。目前的研究表明，氮源可以影响白色念珠菌的相变和生物膜的形成。白色念珠菌利用 Csh3 - SPS传感复合物感知细胞外氨基酸水平，并通过Stp1控制的基因调节毒力因子的分泌，包括主要分泌的天冬氨酸蛋白酶SAP2。白色念珠菌在被巨噬细胞吞噬时，也能通过表达脯氨酸代谢酶促进脯氨酸代谢，促进从酵母期向菌丝期过渡。脯氨酸代谢的抑制影响菌丝的形成，削弱白色念珠菌逃避巨噬细胞的能力。类似地，烟曲霉中的功能基因 CpcA能够调节毒力因子在氨基酸胁迫条件下的表达。
矿物质
据报道，缺乏必要的维生素和矿物质会增加对几种癌症的易感性。然而，在营养良好的人群中，高剂量维生素或矿物质补充剂并没有降低患癌症的风险，反而可能增加风险。鉴于矿物质（尤其是微量营养素）对宿主和真菌的稀缺性和必要性，它们之间的“营养拉锯战”比宏量营养素更为激烈。脊椎动物宿主进化出了复杂的金属限制策略，以阻止真菌蛋白质合成并破坏细胞内稳态，这一过程被称为“营养免疫”。反过来，真菌病原体已经发展出适应机制来应对金属消耗或过量的条件。矿物质，包括钾、钙、钠、镁、铁、铜和锌，在宿主和真菌的蛋白质结构、酶催化反应、信号转导途径和细胞生理稳态中起着至关重要的作用。此外，磷营养是调控雷帕霉素（target of rapamycin, TOR）信号通路靶点的另一种营养素。白念菌在不同微环境下感知氧化应激压力，通过磷酸转运体受体 Pho84和下游 TOR 信号通路，发挥毒力入侵宿主，抵抗抗真菌药物。特别是，Pho84 基因的同源蛋白在人类中未发现，但 Pho84基因序列在真菌中高度保守。
针对真菌进行抗癌的精准营养治疗
饮食因素，包括肥胖、饮酒、纤维不足、加工肉类等，都被列为癌症的十大归因因素。在这种情况下，饮食调整和干预在癌症预防和治疗领域得到了极大的关注。禁食已被观察到对肿瘤发病率、癌症进展和减少化疗相关的不良反应有有益的影响。同样，长时间的热量限制也有望成为一种具有类似优势的可行方法。碳水化合物限制（或生酮饮食），地中海饮食（含有高单不饱和脂肪酸和其他潜在有益成分的浓度）、蛋白质限制和素食主义可能对癌症风险和结果有有益影响，尽管需要进一步的研究来得出明确的结论。尽管数据有限，但饮食干预可以减缓癌症的进展，提高化疗的疗效，降低后期并发症的风险。虽然一般的饮食支持已经显示出前景，但缺乏精确性仍然是一个限制因素。深入了解营养物质与真菌发病机制之间的相互作用将为临床应用提供更好的指导。通过靶向营养传感器效应通路降低病原真菌的毒力在最著名的病原真菌中，念珠菌、马拉色菌和曲霉菌在肿瘤发生和癌症转移中不可忽视。如前所述，白色念珠菌与促进口腔、胃肠道和结直肠癌的进展有关。马拉色菌与乳腺癌预后不良有关，而聚多曲霉进来被发现与肺癌患者的疾病进展和无法存活有关。尽管在癌症治疗中存在抗真菌耐药性，但肝毒性和耐药是另外两个主要挑战。因此，通过饮食干预拮抗真菌对肿瘤的控制具有巨大的潜力。
首先，群体感应（quorum sensing, QS）是微生物细胞的一种依赖于密度的信号机制，控制着多种基本过程，包括致病性、形态发生和成丝。真菌中QS的发现，例如通过法尼醇控制致病多态性真菌白色念珠菌的丝化，突出了QS作为潜在治疗靶点的重要性。由于QS间接参与了微生物病原体多重耐药的产生，因此有必要寻找针对和抑制QS的替代抗菌疗法。
其次，由于金属摄取机制对宿主环境中微生物组生长的重要性，金属受体已成为新疗法的有希望的药物靶点。例如，Pho84可以成为特定的抗真菌药物靶点。抑制Pho84的表达不仅具有有效的抗真菌作用，还能同时增强抗真菌药物的药效，降低白色念珠菌的毒力（图 6）。
通过真菌次生代谢物和益生元开发新的抗肿瘤疗法基因组学、代谢和微生物组学的进步正在提高我们对癌症代谢多样性的理解，从而导致基于精确营养疗法（precision nutritional therapy，PNT）的新型癌症治疗。在细菌方面，面部微生物组移植、益生元、工程益生菌和代谢物等癌症治疗辅助剂已在实验台上得到应用。同样，通过补充益生菌真菌和下游代谢物，以及通过特异性阻断营养代谢来对抗真菌，它在抗癌治疗方面也有很大的前景。探索真菌的营养物质与病原菌-宿主相互作用机制之间的关系，可以为癌症的治疗提供新的思路。除致病真菌外，某些有益真菌，如博拉迪酵母菌，已显示出减轻肝损伤和预防疾病的潜力。尽管如此，有必要解决与临床使用相关的副作用，特别是在弱势群体中。精确地探索益生菌提供了个体化治疗和更精细的 PNT治疗方法的可能性。此外，真菌次生代谢物一直被寄予厚望。真菌次生代谢物的研究，在分子生物学、基因组学和生物信息学进步的推动下，进入了一个新的时代。真菌产生次生代谢物是对可变环境胁迫的响应，因此次生代谢物的产生受到复杂调控网络的控制。
最近，利用修饰微生物合成了代谢酶或生物活性化合物。研究人员利用底盘以异质方式表达功能基因或基因簇来解决癌症问题。为了提供更准确有效的治疗结果，科学家们发明了能够检测微环境信号并对其做出反应的“智能”细菌。活菌组和工程菌株的应用表明，保留传感器受体和免疫原性更有利于涉及真菌次级代谢物和益生元的靶向治疗。
结论与未来展望
了解人类真菌组与癌症之间的联系进一步揭示了潜在的机制和治疗途径。真菌与营养物质形成的复杂代谢网络，最终会影响宿主生理。然而，这些方面仍处于研究和探索的早期阶段。迄今为止，尽管针对真菌的研究比起细菌来说还不多，但现有研究已经揭示了真菌在衡量癌症预后方面具有的预测准确性和敏感性。利用真菌和营养物质作为调节癌症发生、进展和治疗反应的生物标志物或治疗靶点的潜力具有巨大的前景，但仍有几个关键问题没有得到解答。
首先，确定真菌与癌症之间的联系是相关关系还是因果关系至关重要。此外，营养介导的机制在真菌菌群对癌症的发生、发展、转移和耐药性的影响中所起的作用在很大程度上仍未被探索，需要更广泛和严格的实验去验证，包括真菌群落组成和真菌-细菌相互作用，需要更大规模的样本量和多中心队列研究。另外，新技术的开发以及多种方法的整合应用，如高分辨率深度真菌组测序和单细胞测序与空间转录组学的结合，对于促进我们的理解是必不可少的。对宿主微环境的有效代谢适应对于真菌在感染期间的增殖至关重要。随着对营养物质与特定基因表达之间相互作用理解的加深，基于精准营养策略的新型癌症疗法可能会出现。金属受体和QS分子已成为有希望的药物靶点创新疗法的发展。设计针对真菌靶点的精准治疗量身定制的饮食方案，具有很大的临床应用价值。
引文格式：
Di Wu, Yun-Xuan Guan, Chen-Hao Li, Quan Zheng, Zuo-Jing Yin, Hui Wang, Ning-Ning Liu. 2024. “Nutrient–fungi–host” tripartite interaction in cancer progression. iMeta e.170. https://doi.org/10.1002/imt2.170
作者简介
吴迪（第一作者）
● 上海交通大学医学院公共卫生学院直博生。
● 目前主要方向为肿瘤与微生物致病机制相关研究。相关学术成果已发表于iMeta、mlife等期刊。
管昀煖（第一作者）
● 上海交通大学医学院公共卫生学院致远荣誉直博生。
● 目前主要方向为肿瘤与微生物致病机制相关研究。相关学术成果已发表于iMeta、mlife等期刊。
刘宁宁（通讯作者）
● 上海交通大学医学院研究员，博士生导师。
● 目前主要方向为人体真菌致病机制研究（包括真菌感染和真菌致癌）。以第一/通讯(含共同)作者在Cancer Cell, Nature Microbiology, Cell Research, Nature Protocols, Nature Communications, PNAS, Cell Reports, mBio, PLoS Pathogens等杂志发表论文28篇，ESI高被引论文2篇；获授权发明专利4项；主持国自然面上和青年项目、国家重点研发计划课题等。荣获第九届临床微生物学与感染病学国际论坛年度青年科学家一等奖；成果被F1000高度评价，被Cancer Cell等亮点介绍，并被多篇Cell等顶级期刊引用，被人民日报、光明日报、文汇报等20余家新闻媒体报道。多次受邀在中国微生物学会学术年会做主旨报告，在Nature旗下期刊Phenomics和NPJ Precision Oncology 发表综述论文。
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1卷2期
1卷3期
1卷4期
2卷1期
2卷2期
2卷3期
2卷4期
3卷1期
2卷2期封底
2卷4期封底
3卷2期
期刊简介
“iMeta” 是由威立、肠菌分会和本领域数百位华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表原创研究、方法和综述以促进宏基因组学、微生物组和生物信息学发展。目标是发表前10%(IF > 15)的高影响力论文。期刊特色包括视频投稿、可重复分析、图片打磨、青年编委、50万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊发行！目前期刊已经被ESCI、Scopus等数据库收录。
联系我们
iMeta主页：http://www.imeta.science
出版社：https://onlinelibrary.wiley.com/journal/2770596x
投稿：https://mc.manuscriptcentral.com/imeta
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