类药多样性化合物库在新药研究中的应用 - MedChemExpress

类药多样性库，顾名思义,就是兼具类药性和多样性的化合物库

类药性：指化合物与现有药物的相似性。具备类药性的化合物不一定能成为药物，但是在理化性质上具备极高的成为药物的可能性。具备类药性的化合物往往满足类药五原则（即 “Lipinski” 五原则）：

 

Lipinski 五原则：

• 分子量小于 500;

• 氢键供体的数量不超过 5 个;

• 氢键受体的数量不超过 10 个;

• 化合物的脂水分配系数的对数值 (logP) 不超过 5;

• 化合物中可旋转键的数量不超过 10 个

 

图 1. “Lipinski” 五原则。

 

符合 “Lipinski” 五规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物。

多样性：化合物库的分子结构多样性是实现其生物活性多样性的基础。评价化合物库多样性的指标如下：

• 谷本相似性：谷本相似性越低，代表化合物库的多样性越高

• Fsp3 值：Fsp3 代表化合物 sp3 杂化碳元素数/化合物碳元素总数，值越大，说明化合物空间越复杂，化合物库的多样性越高

• 骨架多样性：化合物库中包含的骨架类型越多，则多样性越高

• 官能团多样性

• 取代基多样性

• 立体化学多样性

首先，它突破了创新目标: 类药多样性化合物库旨在探索以前未被发掘的化合物结构，帮助研究人员可以寻找到更有效、更具选择性的新药目标。

这种以创新性为驱动的筛选可以推动新药研发的突破，为治疗那些过去无法解决的疾病带来新的可能性。

第二，它易于药物物性优化: 类药多样性化合物库的官能团多样性使研究人员能够针对药物分子的特定性质进行优化。基于库中化合物的广泛化学空间，研究人员可以测试各种官能团对药物吸收、分布、代谢和排泄（ADME）性质的影响，有助于提高药物的生物利用度和稳定性，增强药物的临床效果。

图 2. 基于广泛化学空间的高效筛选[1]。

 

最后，类药多样性化合物库利于高效筛选: 类药多样性化合物库的广泛化学空间为高效筛选提供结构基础。研究人员可以从库中快速筛选大量的化合物，并评估它们与特定疾病靶点之间的相互作用。

这种高通量筛选方法能够迅速识别潜在的活性化合物，提高药物发现的效率，为新药研发提供有效的候选物。

Kelly L. Johnston 等人构建了 Wolbachia 感染的 C6/36 细胞模型，对含有 10000 个化合物的多样性化合物库进行了筛选，希望找到能够具有抗沃尔巴克氏体活性的药物。通过显微镜观察细胞融合度来评估直接细胞毒性，结果从含有 10000 个化合物的多样性库中筛选出来了 50 个抗沃尔巴克氏体药物，达到了 0.5% 的命中率[2]。

图 3. 基于多样性化合物库的抗 Wolbachia 药物筛选流程[2]。

 

Matthew Abraham 等人评估了来自 GHCDL 多样性化合物库的 68,614 种化合物对不同生长时期的疟疾寄生虫的活性影响，发现在这 68,614 个化合物中存在 382 种具有较强抗疟活性(IC50<10 μM)的化合物骨架，还有六种骨架具有极强的抑制活性(IC50<1 μM)[3]。这项研究极大地突出了化合物骨架丰富多样的类药化合物在新药研发上的优势。

图 4. 基于 GHCDL 多样性化合物库的抗疟活性筛选[3]。

▐  MCE 类药多样性化合物库
MCE 类药多样性化合物库包括 50K Diversity Library (含 50,000 种化合物)、5K Scaffold Library (含 5,000 种化合物)、3D Diverse Fragment Library (含 5,196 种化合物)，库中包含取代基、官能团、立体化学、骨架多样的化合物，这些化合物占据了广泛的“化学空间”，有利于科研人员发现多样性的生物学效应。
除此之外，库中化合物具有类药性，符合“Lipinski 五原则”，分子量适中(230~500)，便于后续修饰；且均经过筛选 (如 MedChem Filter)，剔除了不合适的化学结构，避免“目标错误”，具备溶解性良好 (-3.2，口服生物利用度好(0)，药物转运性佳 (2.5) 等优势，可以广泛地应用于高通量筛选 (HTS) 和高内涵筛选 (HCS)。
 
我们的优势：MCE 类药多样性化合物库价格低、可选多规格及排布方式，提供大量重复、现货供应。无论您是需要突破创新的靶点，还是寻找新的化合物合成路径，我们的化合物库一定能够满足您的需求，再也没有束缚您的研究之旅!
 

50K Diversity Library 由 50,000 种类药化合物组成。依据谷本相似性（Tanimoto Coefficient）及聚类算法（Bemis-Murcko）对上百万化合物进行筛选以确保结构多样性。优选的 5 万化合物平均谷本相似数为 0.52，共包含 36,857 个化合物簇且每簇仅包含 1-7 个化合物。除此之外，确保每簇化合物具有尽可能多的官能团，从而实现化合物库取代基、官能团、立体化学、骨架多样，占据广泛的“化学空间”。

5K Scaffold Library 由 5,000 种类药化合物组成，每种化合物代表一种结构骨架，最大程度保证了库的结构多样性。所有化合物均具有类药性，符合“Lipinski 五规则”，分子量适中（300。

3D Diverse Fragment Library 由 5,196 个非平面片段分子组成（平均 Fsp3 值为 0.58），超过 4,700 个片段至少包含一个手性中心。本库设计的关键元素是 3D 结构、多样性、生物反应性等。另，库中化合物在保证高 sp3 中心和 3D 结构优势的同时，还有效提高了片段潜在生物活性，为基于片段的药物发现提供了更高的片段命中优化概率，增加了找到创新命中的可能性。

[1] Probst D, et al. Exploring DrugBank in Virtual Reality Chemical Space. J Chem Inf Model. 2018 Sep 24;58(9):1731-1735. 
 
[2] Johnston, K. L. et al. Identification and prioritization of novel anti-wolbachia chemotypes from screening a 10,000-compound diversity library. Science Advances, (2017). 3(9), eaao1551.
 
[3] Abraham M, et al. Probing the Open Global Health Chemical Diversity Library for Multistage-Active Starting Points for Next-Generation Antimalarials. ACS Infect Dis. 2020 Apr 10;6(4):613-628.