MCE | LYTAC 与靶向蛋白降解技术

靶向蛋白降解 (TPD) 是一种有效性的，高度选择性的诱发蛋白降解方式。近年来，以 PROTAC 为代表的 TPD 技术的研究如火如荼。PROTAC 主要降解的是胞内蛋白，实际上，有 40% 的基因产物为胞外和膜相关蛋白，如生长因子、细胞因子和趋化因子，它们在多种疾病 (如癌症和炎症) 中引发异常信号传导。那么，有没有一种诱导胞外蛋白降解的技术来弥补 PROTAC 的这一局限呢？



溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC)

近日，来自斯坦福大学 Bertozzi 教授的研究团队在 Nature 上报道了一项靶向胞外蛋白的降解技术——溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC)。并且证明 LYTAC 成功降解了表皮生长因子受体 (EGFR)、程序性死亡配体 1 (PD-L1) 和载脂蛋白 E4。斯坦福大学的研究人员还表明，在细胞中，LYTAC 可以靶向并降解阿尔茨海默症和癌症中的重要蛋白。继 PROTAC 之后，LYTAC 可能会成为另一个“爆款”。

 

图 1. LYTAC 作用机制 [3]

LYTAC 含有两个结合域，一个寡糖肽基团 (Oligoglycopeptide group) 和一个能与目标蛋白质结合的抗体或小分子，两者用 Linker 连接。寡糖肽基团在细胞表面与跨膜受体 CI-M6PR 结合，所得复合物被细胞膜吞没，形成运输囊泡，并在 CI-M6PR 作用下将复合物转移至溶酶体降解，而受体 CI-M6PR 可循环利用并回到细胞膜 (如图 1)。例如通过使用抗 EGFR 单克隆抗体 Cetuximab 与 CI-M6PR 配体 M6Pn 糖多肽缀合构建 LYTAC Ab-2 来降解 EGFR。

不论是 LYTAC 还是 ENDTAC，都需要研究者继续探索，推动靶向胞外蛋白蛋白技术的进一步发展。

庞大的蛋白降解家族

当然，“蛋白降解家族”可不止 PROTAC，LYTAC 两个成员，还有很多其他的新兴靶向蛋白技术，如光控靶蛋白降解 (photo-PROTAC)、分子胶 (Molecular Glue)，自噬介导的靶蛋白降解 (AUTAC)、利用 TRIM21 E3 连接酶靶向降解蛋白的 Trim-Away，基因编码降解剂 (BioPROTAC) 等，这些技术不仅扩展了蛋白降解的途径，同时提升了蛋白降解的精确度。

■ PROTAC 与 PhotoPROTAC：


PROTAC 一直是靶向蛋白降解家族的代表。

1、由三部分组成的双功能杂交化合物：靶蛋白配体+Linker+E3 泛素连接酶配体 (图 2)。

2、通过泛素-蛋白酶体系统靶向降解蛋白：PROTAC 可以与 E3 泛素连接酶和靶蛋白结合，诱导形成三