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文献信息

【阅读的预印本】Reddy, L., Zoefel, B., Possel, J. K., Peters, J. C., Dijksterhuis, D., Poncet, M., van Straaten, E. C., Baayen, J. C., Idema, S., & Self, M. W. (2020). Human hippocampal neurons track moments in a sequence of events. Advance online publication. https://doi.org/10.1101/2020.12.17.423193

【已发表于】Reddy, L., Zoefel, B., Possel, J. K., Peters, J., Dijksterhuis, D. E., Poncet, M., van Straaten, E. C. W., Baayen, J. C., Idema, S., & Self, M. W. (2021). Human hippocampal neurons track moments in a sequence of events. The Journal of Neuroscience, 41(31), 6714–6725. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3157-20.2021

Summary：
背景：海马“时间细胞”（表征时间信息的神经元）在啮齿动物中发现，缺乏人类研究。【这种细胞可能与情景记忆（记忆结合）有关，如昨日文献】
方法：让病人学习可预测的图片序列
结果：（1）人脑中时间神经元会在 序列学习阶段 和 trial间的间隔期间 触发，受时间背景调节（2）神经元集群活动也发现了与时间背景相关的结果
结论：时间背景（temporal context）在结构化的时间体验中调节人类海马神经元的放电活动。人类海马神经元可能对情景记忆的时间组织有重要作用。

*注：因有其他任务，只阅读了部分，引言和数据分析完全未阅读。

研究设计

实验 1：序列学习（上A，9病人，共31 sessions）

• 呈现由 5-7 张图像组成的序列（顺序确定，可以预测），每张呈现 1.5 秒（“image period”），间隔0.5 秒（ISI）。
• 要求被试记住图像顺序，每个序列重复 60 次（共10-14min）
• 随机 20% 的图片（image period），序列停止并呈现 探测事件：呈现两张图像。要求被试判断哪张是下一张应该出现的。

*感兴趣 trial：两个连续探测事件之间的序列片段。观察这些片段中海马神经元（记录了441 个神经元）是否 tracked time。

实验 2：具有空白间隔的序列学习（上B，6病人，8 sessions）

程序同实验一，修改如下：

• 序列每重复n次（固定）后，呈现10s黑屏。
• 序列只重复 30 次而不是 60 次。
• 记录了 96 个海马神经元

结果与结论

数据分析包括：

• Time Cell Identification with a General Linear Model（显著性检验：置换检验）
• Control analyses for defining trial periods and time cells
• Statistical test for the number of time cells
• Heatmaps cross-validation and statistical test
• Population pattern analysis

人类海马神经元在序列学习过程中受时间调节（Exp1: SL）

分析方法：逐步一般线性模型 (stepwise GLM) ( Tsao et al., 2018 )——允许识别时间神经元，同时还测量其他实验参数对海马反应的影响

• 用不同的潜在predictor，对每个神经元在 trial序列中每个图像/ISI时期的firing rate 建模：image identity, period type (i.e., image or ISI period), and two time terms。
• 时间神经元：有time term 被选择纳入逐步线性模型（可以显著提高对firing rate预测）的神经元。

结果：

1. sequence learning期间：受时间调节的海马神经元数量显著高于随机水平(下图A30%，132 of 441 neurons; permutation test: p<10-6).
   • 84 受 linear time term 调节, 40—quadratic time term, and 8—both
2. 独立分析和控制分析证实了上述结果的稳健性
3. 群体水平上（population level）：神经元在连续的时间上有 peak firing（下图B）
4. 交叉验证分析证实了3的热图结果的稳健性：temporal preference was reliable in our neuronal population
   

• 结论：
• 当人类积极尝试记住序列顺序的时候，海马神经元表征了不断变化的时间背景。

人类海马神经元是“多维的”（Exp1: SL）

啮齿动物海马中，时间细胞不仅受时间调节，可以受到各种因素的调节：空间、刺激和时间维度等（Eichenbaum，2014）。

GLM 可以分析不同实验因素（stimulus presence (i.e., image periods vs. ISI periods), image identity, and time in the trial）对海马神经元放电活动的影响（下图B、C、D），发现：

• 完全受time调节的神经元 (92 out of 441, 17.5%)
• 完全受image identity调节的神经元 (56 out of 441, 13.7%),
• 受不同因素共同影响的神经元 (40 neurons, 9.9% for time and another factor; 30 neurons, 8.6% for image identity and another factor).
  

人类海马神经元内部产生的时间选择性（Exp2: gap）

用 GLM 分析人类海马神经元是否表征了10s间隔期的信息

单个神经元结果：

• 【10s gap】33个神经元显著受时间调节 (34% of cells; 下图A，高于随机水平：permutation test, p<10-6)
• 【sequence-learning】 18个神经元为 time-selective (19% of cells)
• 【both stages】8个神经元编码时间信息

神经元集群结果：

• 【10s gap】time of peak firing occurred at successive moments, and population activity spanned the entire 10s interval (下图B)
• 热图通过交叉验证
• 更早的时间点表征性更强（和啮齿动物研究一致）

结论：

• 在没有视觉输入和任务的情况下，海马神经元的放电活动也受到不断变化的时间环境的调节。

海马种群活动编码时间信息

啮齿动物研究发现：时间信息可以从time-selective 和 non-time-selective 两种神经元的群体水平动态（population-level dynamics）中收集（Tsao et al., 2018）。

Q：时间信息是否也反映在人类海马神经元的种群活动中？

在序列学习阶段对 image period identity 进行了集群模式分析（population pattern analysis）：确定海马集群动力学是否反映了每个图像周期的时间特性（例如，区分 “image period 1”和“image period 2”）

（结果省略，如下图所示）

结论：

• 【sequence-learning】hippocampus population dynamics uniquely represented each temporal period
• 【10s gap】Temporal epoch information was also present in population-level dynamics
  

阅读感想

1. 之前了解的神经回放似乎都与海马的这种时间细胞有关，但是前人没有从人类神经元层面上来分析的。这次研究给相关的研究提供了很多底层证据。
2. 根据神经回放off-line特征和本研究中的10s gap具有很大的相似性，很好奇gap中时间神经元是否呈现出神经回放特征的依次放电，如果没有，那神经回放的神经元到底是哪些神经元？
3. 本次阅读时间较短，但是感觉这三天下来，阅读文献的效率已经比之前搞了很多，用较短的时间也可以大致了解清楚研究的轮廓。