通过阐明淀粉样蛋白级联与tau传播之间的相互作用，提高阿尔茨海默病早期诊断准确性

Enhance Early Diagnosis Accuracy of Alzheimer’s Disease by Elucidating Interactions Between Amyloid Cascade and Tau Propagation

摘要

尽管淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau神经原纤维缠结（tau）是阿尔茨海默病（AD）的重要特征，但越来越多的证据表明Aβ和tau之间的相互作用是理解AD病因的关键。然而，在当前最先进的AD早期诊断模型中，这两个AD特征通常被视为独立变量，这可能部分地导致了解释性不足的问题。受系统生物学最近的进展启发，Aβ级联和tau传播的生物过程被形式化为一个封闭环反馈系统，该系统动态受到脑内区域间白质纤维束的约束。在此基础上，Aβ-tau相互作用被概念化，遵循最优控制原理，作为AD的病理生理机制。

在这种情况下，提出了一种深度反应扩散模型，利用深度学习和系统生物学的见解，使人们能够提高发展AD的预测准确性，并且揭示Aβ-tau相互作用的潜在控制机制。这项研究在阿尔茨海默病神经影像计划（ADNI）的神经影像数据上进行了评估，不仅提高了疾病进展的预测准确性，而且比传统的（“黑匣子”）深度模型更好地理解了疾病病因。

本文方法

从脑动力学的角度看，针对每个脑区域引入了演化状态 vi(t)，被视为每个脑节点特征的内在交互轨迹。基于此，研究了两个脑区域特征，即 tau-xi(t) 和 Aβ-ui(t)，并探究了它们之间的相互作用，这被认为在阿尔茨海默病（AD）进展的演化动态 V(t) 中扮演关键角色。特别地，研究了Aβ对AD进展中tau传播的影响。该研究旨在揭示AD进展的复杂机制，是神经科学领域的重要研究课题。

Reaction-Diffusion Model for Neuro-Dynamics

RDM是一种能够捕捉各种动态进化现象的数学模型，通常用于描述控制大脑动态状态v（t）进化的反应扩散过程。

方程（1）中的第一项表示受网络拓扑结构 A 约束的扩散过程（即节点之间的信息交换），其中 A = −∇ · (∇) 表示拉普拉斯算子，由梯度 ∇ 的散度 ∇· 表示。而 R(x, v, t) 表示包含观察 x 和演化状态 v 之间非线性交互的反应过程。在深度神经网络中，这种非线性交互通常被定义为 RΘ(t) = σ (β1V (t) + β2X(t) + μ)，其中 σ 为激活函数，β1、β2 和 μ 是可学习参数。

Construction on the Interaction Between Tau and Amyloid

传统上，通过将tau和淀粉样蛋白视为图中的嵌入来建立它们之间的联系，但这种方法无法捕捉节点嵌入特征之间的相互作用。因此，提出了一种新颖的解决方案来建模tau和淀粉样蛋白之间的相互作用。在反应扩散模型基础上，引入了一个交互项，描述了淀粉样蛋白在评估tau积累过程中如何影响了tau的传播。根据这一线索，提出了一个新的偏微分方程。

设计的最后一项表征了演化状态 v 和 u 之间的相互作用，其中 B 表示交互矩阵。为了合理和适当地建立这种相互作用，我们引入了一个交互约束，确保了理想的演化状态。在控制理论中，灵感来自线性二次调节器（LQR），交互约束被制定为：

要求 L ≥ 0 意味着 P 和 Q 都是正定的。通过最小化目标函数（式子3），可以实现新的PDE的稳定和高性能设计。为了实现这一目标，可以通过一个最优控制约束问题来最小化式子（3）。这种最优控制约束被视为一个闭环反馈系统，u 作为控制项在控制理论中产生最优反馈。此外，为了考虑已知的临床结果（即标签的 ηT ），将临床结果作为优化过程中的最终cost进行了合并。

最终cost ψ(vT , ηT ) = KL(vT , ηT ) 使用 Kullback-Leibler (KL) 散度来衡量预测的最终状态 vT 与标签状态 ηT 之间的差异。第二项是式子（3）中描述的 LQR 约束。为了解决这个优化问题，按照[5]中概述的方法进行操作，首先构建一个新的 PDE 来模拟脑动力学的演化，然后在 LQR 的基础上引入一个交互约束，最后利用标签来指导学习，优化方程。整个框架的概述如图1所示。

Neural Network Landscape of RDM-Based Dynamic Model

整个物理信息模型的整体网络架构如图2所示，其中骨干是反应扩散模型。具体来说，首先通过深度神经网络（DNN，绿色阴影）定义反应过程（式子（2）中的 R(x, v)），从而通过初始状态 v0 和观察到的 tau 水平 x0 生成反应状态 v˜0。然后通过基础 GNN 进行图扩散过程（红色阴影），接着通过定制的反应扩散模型获得理想的特征表示 vˆ0。受闭环反馈系统的启示，我们实现了LQR以适应问题约束（青色阴影），在监督方式下生成最优交互约束 uˆ。基于 vˆ0 和 uˆ，可以根据式子（2）建立新的 PDE 方程，然后使用具有时间常数的 PDE 求解器（灰色阴影）循环地寻求未来的演化状态轨迹 v1 到 vT。最终，通过在 vT 之上的全连接层的映射函数获得预测的 xˆT。我们模型的驱动力是最小化我们模型输出 xˆT 与观察目标 xT 之间的均方误差（MSE）。在梯度反向传播中使用了变化自适应矩估计（Adam）（学习率为0.001，周期为300）。

实验结果

图4显示了以下内容：(a) 预测阿尔茨海默病风险的预测准确度。(b) Aβ- tau 相互作用的局部（Θ中的对角线）和远程（非对角线）相互作用的可视化。节点大小和链接带宽分别与局部和远程相互作用的强度成比例。© 交互矩阵 B。(d) 对于淀粉样蛋白沉积干预易受影响的排名靠前的关键脑区域。