新生儿动脉自旋标记(ASL)灌注

导读

脑灌注异常是新生儿脑损伤的重要机制。了解导致高危新生儿脑灌注变化的机制以及这些改变如何影响大脑发育是改进预防脑损伤治疗策略和改善这些婴儿神经发育结果的关键。迄今为止，多项研究表明，动脉自旋标记(Arterial Spin Labeling，ASL)技术是准确、无创分析脑灌注的一种可靠工具，有助于了解新生儿脑成熟和损伤的正常和病理机制。本文概述了足月和早产新生儿动脉自旋标记脑灌注的正常模式，以及与常见新生儿神经系统疾病相关的灌注异常。

前言

新生儿脑损伤是新生儿死亡和终生患病的主要原因，包括某些形式的脑瘫和认知障碍。值得注意的是，脑灌注在早产和足月新生儿脑损伤的发病机制中起着重要作用。事实上，已知在出生时或出生后不久发生的几种脑损伤与脑血流量(CBF)受损有关，包括缺氧缺血性脑病、围产期脑卒中和早产儿相关病变。此外，心脏和血管畸形等先天性疾病可能对新生儿脑灌注产生重要影响。有趣的是，其中一些疾病再灌注后发生的神经毒性级联损伤是神经保护干预的主要目标。因此，对这些新生儿的脑灌注进行系统的评估可能会增加对脑损伤病理生理机制的认识，并可能有助于开辟新的治疗视角，包括有针对性的神经保护和神经恢复治疗。

本文将简要概述新生儿脑灌注成像，重点是动脉自旋标记(Arterial Spin Labeling，ASL)，这是一种新型的磁共振灌注技术，可以直接、无创地测量CBF，而无需注射造影剂或暴露于电离辐射中。特别地，本文将阐明与ASL在新生儿年龄段中应用有关的具体技术方面。此外，还将描述足月和早产新生儿ASL脑灌注的正常模式，以及与最常见的新生儿神经系统疾病相关的灌注异常。

新生儿脑灌注技术

已有几种成像方法用于评估新生儿的脑灌注。其中，多普勒超声是最常用的，因为它可以在床旁进行，并且是无创的。然而，这项技术只能间接测量脑灌注。使用超声造影(CEUS)定量评估新生儿脑灌注的初步研究结果显示，CEUS具有良好的应用前景，但仍需进一步验证。值得注意的是，多普勒超声和CEUS均不允许进行全脑灌注分析，而且并不总是可再现的，尤其是由经验较少的操作人员进行分析时。

近红外光谱(NIRS)是一种无创监测脑组织氧合的替代技术。NIRS具有床旁连续动态评估脑血管自动调节的优势，从而支持维持足够脑灌注的治疗选择，尤其是对于最不成熟和不稳定的新生儿来说。然而，该技术存在深度灵敏度差、横向空间分辨率低、可能出现部分体积伪影从而导致脑氧合被低估等缺点。此外，大多数NIRS技术不能直接测量CBF，灌注评估在临床实践中往往很困难，因为需要多次测量才能获得可靠的灌注估计。

正电子发射断层扫描(PET)和氙增强计算机断层扫描(Xe-CT)可以更准确地进行全脑灌注评估。然而，它们需要注射造影剂和暴露于高剂量的电离辐射中，因此被认为对新生儿是不安全的。动态磁敏感加权灌注MRI是一种微创技术，可提供脑灌注的相对测量。然而，该技术不能提供灌注参数的绝对量化，并且需要高流速造影剂给药，这可能会增加造影剂外渗和长期造影剂滞留的风险，从而降低测量的有效性和安全性。

ASL MR灌注技术利用动脉血磁性标记的水质子作为内源性扩散示踪剂来无创地评估全脑灌注，从而克服了上述大多数问题。此外，ASL可以提供不同脑区CBF的绝对量化，而无需注射外源性造影剂，也不需要暴露于电离辐射，并且对总体MR扫描持续时间无明显影响(平均ASL扫描时间为4 ~ 6min)。虽然ASL作为一种研究工具显示出巨大的价值，但在临床实践中尚未确立其作为治疗标准的地位。这可能是由于多种原因造成的，包括用于新生儿研究的高级磁共振扫描仪的可用性低，以及无法在床旁进行连续灌注监测，从而阻碍了早期灌注变化的检测。尽管如此，使用ASL对新生儿期CBF进行精确量化的可能性在设计治疗方案和预测神经发育结果方面具有相当大的临床实用性价值。

新生儿的ASL

如前所述，ASL MR灌注需要在颈部动脉血管标记水质子。简而言之，射频脉冲用于反转颈部主动脉血管水质子的磁化。然后，经过一段时间的延迟以允许标记分子流入脑组织，获得“标记”的MR大脑图像，其中包含来自标记水和静态组织水的信号。随后，在不预先标记动脉自旋的情况下获得单独的“对照”图像，“对照”和“标记”图像之间的信号差异提供了从动脉输送到大脑的标记血液的测量，可以用于量化脑灌注(图1)。

图1.动脉自旋标记灌注技术原理图。

目前主要有三种ASL标记方法：连续标记、脉冲标记和速度选择性标记。速度选择性ASL在常规临床应用中仍需进一步验证，并且尚未应用于新生儿。脉冲式和连续式ASL标记方法的不同之处在于标记的空间范围和持续时间。特别是，脉冲式动脉自旋标记(PASL)包括与单次短射频脉冲相关联的多层单次激发回波平面成像(EPI)序列，以反转较厚层的动脉血流水分子的自旋方向。相反，连续式ASL的特征是在薄层区域施加反转标记脉冲，有两种主要模式：①所谓的连续ASL(CASL)中只有一个长标记，②而伪连续ASL(PCASL)中有1000个或更多形状的射频脉冲，速率约为每毫秒一个。所有这些技术都已用于研究新生儿大脑，但最近的研究表明，PCASL由于其标记血流团块更长和标记效率更高，因而可以更准确地评估新生儿脑灌注，并获得更好的图像质量。

ASL对CBF的量化是基于对照图像和标记图像的时间平均信号强度的数学模型，同时考虑了血液的纵向弛豫时间、标记效率和标记持续时间等参数。运动伪影是在非镇静婴儿和新生儿中使用ASL灌注技术时的另一个限制因素。因此，需要应用稳健的预处理管道，包括运动校正算法，以实现新生儿神经成像中可靠和详细的脑灌注测量。

最后，生理性低CBF值和新生儿脑容量使得ASL定量估计的准确性降低，特别是在深部白质区域。因此，需要根据较长的新生儿白质和灰质T1弛豫常数来优化背景抑制，以提高图像质量，特别是在出生后早期研究的患病新生儿中。

ASL的临床应用

脑灌注可能在新生儿脑损伤中发挥作用，因此它可以作为一种补充性的生物标志物，帮助确定神经保护治疗策略，并预测危重新生儿的短期和长期不良结果。以下部分说明了ASL在临床实践中的应用，重点介绍了该技术在评估正常新生儿脑灌注成熟度和检测新生儿最常见脑病变的特定灌注异常方面的作用(表1)。

表1.动脉自旋标记在新生儿中的临床应用。

新生儿的ASL和正常灌注模式

了解足月和早产新生儿出生后早期脑成熟期间的正常灌注模式是描述和了解围产期脑损伤导致的异常灌注变化的基础。值得注意的是，使用ASL量化全局和局部CBF值为新生儿脑灌注生理学提供了重要见解。一些ASL研究表明，与年龄较大的儿童和成人相比，健康足月和早产新生儿在出生时的脑灌注较低。在出生后的最初几周内，脑灌注相对较低，随后全脑CBF迅速增加。这种现象可能反映了新生儿大脑中与较高的细胞和代谢活动相关的脑能量消耗的增加。事实上，在妊娠晚期和出生后的头几周，大脑皮层的体积会增加，而且一些细胞和分子过程，包括细胞分化、突触形成和树突形成都非常活跃，对大脑皮层的最终发育和成熟非常重要。在一定程度上，出生后髓鞘化过程的快速增加也可能是这种全脑灌注增加的原因。因此，据报道，反映不同新生儿大脑代谢活动率的CBF存在区域差异，皮层和基底神经节的值高于白质，额叶的值高于顶枕叶。有趣的是，健康早产儿和足月新生儿在足月等效年龄时的脑灌注模式不同(图2)。事实上，一些采用不同技术进行研究的结果表明，早产新生儿灰质结构(包括基底神经节、丘脑和大脑皮层)的CBF值显著更高。这些发现进一步表明，新生儿脑部灌注值与出生后的年龄直接相关，而出生后年龄又反映了突触发生、髓鞘形成和皮层功能活动的程度。在新生儿期之后，CBF在婴儿早期继续上升，然后增长速度减慢，并最终从儿童后期开始逆转，此时神经元、轴突和突触的细化过程出现。

图2.早产和足月新生儿平均CBF拟合曲线的示意图。

足月等效年龄的早产新生儿比足月新生儿的血流量更大。两组在儿童早期灌注较高，在青春期逐渐减少。蓝色和橙色方块分别代表早产和足月新生儿在等效年龄(TEA)时的ASL-CBF图。

ASL和新生儿脑损伤

①缺氧缺血性脑病

对新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)的ASL研究表明，脑灌注测量值因MRI检查和低温治疗的时间而异。尤其在接受低温治疗的窒息新生儿中，脑损伤部位在出生后第一天显示出低CBF值，随后从生后第二天开始出现脑灌注异常增加，并持续至生后第一周。相反，未接受低温治疗的窒息新生儿在出生后的第一天就已经表现出病变性过度灌注(图3)。值得注意的是，目前尚不清楚这种早期低灌注阶段是否反映了神经元立即死亡的区域(预示着更严重的脑损伤)，还是表明了代谢需求减少的区域(防止继发性或延迟性神经元死亡)。另一方面，过度灌注似乎与缺血事件引发的一氧化氮、自由基、腺苷和前列腺素的积累有关，导致大脑自动调节状态受损，并伴有异常血管舒张和血管麻痹。值得注意的是，ASL评估的早期过度灌注程度与后期脑损伤的扩展相关，是低温治疗新生儿的独立预后因素。

图3.严重缺氧缺血性脑病。

T2加权图像(上)显示了深部白质弥漫性高信号，以及深部灰质和中央区皮层低信号。在相同的脑区中，弥散加权图像(中)显示扩散受限。3D-pCASL CBF图(下)显示了基底神经节、丘脑和中央区皮层的过度灌注。

这种过度灌注模式可能会在出生后第一个月的损伤区域持续存在。这种持续性过度灌注的机制尚不清楚。事实上，这可能表明在最严重的梗塞区域，CBF的自动调节受损，或者反映了受损新生儿脑部激活的血管生成，这可能促进新生儿的神经修复过程。

②围产期脑卒中

只有少数ASL研究描述了围产期动脉缺血性脑卒中(PAIS)新生儿的灌注异常，而没有关于出血形式和静脉性脑卒中的数据。在PAIS的急性期和亚急性期，ASL通常显示梗塞中央区域的灌注不足。此外，可能存在动脉传输伪影(ATA)，代表标记信号通过侧支动脉的延迟到达。值得注意的是，ATA也见于成人脑卒中患者，被认为与较好的预后有关，因为它们提示存在缺血性病变的侧支灌注。

在PAIS急性期可能观察到的另一种模式是在脑梗塞区域存在过度灌注(图4)。因此，脑动脉血管扩张明显超过缺血组织的代谢需求，常与MR血管造影相关。这些矛盾的灌注变化的病理生理机制仍然存在争议。一种常见的解释与“奢侈灌注”的概念有关，描述了自发血管再通后，继发于血脑屏障通透性和自动调节功能障碍的CBF恢复至正常或升高水平。另一种解释与PAIS引起的癫痫发作有关，这与局部脑部耗氧量和CBF增加有关。PAIS新生儿急性期过度灌注与长期临床结局的相关性尚不清楚。在成人中，类似的缺血性过度灌注模式主要见于亚急性期，但临床结局不同。事实上，一些研究表明，过度灌注可能是与良好临床结局相关的新生血管形成的标志。相反，其他研究者认为，这可能是一种损伤-反应机制，其特征是氧化通路的级联激活，导致更大的脑损伤或脑卒中出血性转化，且临床结局较差。

图4.围产期动脉缺血性卒中。

ASL CBF图的表面重建(A)显示右半球急性缺血性病变的过度灌注(“奢侈灌注”)。颜色条表示CBF值的范围(ml/100g/min)。弥散加权图像(B)和表观扩散系数图-ADC(C)显示右半球梗塞病变中的扩散受限。ADC和CBF图叠加(D)显示了缺血病变中细胞毒性水肿区域和过度灌注区域之间的密切空间关系。MR血管造影(E)显示梗塞区域的脑动脉血管扩张(白色箭头)。

因此，未来需要对成人和新生儿进行早期ASL评估和长期临床随访，以确定早期过度灌注是有害现象还是有益现象。

③先天性心脏病

在过去的几年里，人们对先天性心脏病(CHD)对大脑发育的影响越来越感兴趣。事实上，神经发育障碍和癫痫发作是CHD公认的并发症。但目前应用ASL探讨CHD对术前脑灌注的影响的研究较少。这些研究大多显示了全局和局部的灌注不足模式。CHD脑灌注不足的机制很复杂且尚未完全明了。局部CBF减少可解释为CBF自动调节受损，这一现象在CHD胎儿中也有报道。此外，心脏生理学和术前血流动力学损害可能有助于确定术前全脑和局部脑灌注的改变。

④早产相关的脑损伤

与早产相关的脑损伤包括一系列疾病，如生发基质出血、脑室周围白质软化和点状白质病变，这些疾病被认为是早产儿脑瘫、癫痫发作和认知障碍的重要原因。

值得注意的是，最近的研究表明，脑灌注异常可能导致早产相关脑损伤后的长期神经发育障碍。有研究已经证明，即使是孤立的低级别生发基质-脑室内出血也可能导致足月等效年龄的脑灌注减少，主要累及后部皮层区域(即枕叶和颞叶)和深部灰质结构(即丘脑和尾状核)。这些发现表明，大脑区域易受早产相关病变引起的血流动力学不稳定的影响。

值得注意的是，越来越多的研究结果显示，即使没有结构性脑损伤，早产儿的大脑成熟也会发生改变，有证据表明CBF异常与大脑发育异常之间存在很强的关联。这些新生儿的脑灌注异常可能是由于早产影响了心血管自主神经控制，典型表现为心率和血压不稳定。其他机制可能与出生后早期脑血流动力学不成熟和代谢需求异常有关，从而增加了脑出血和脑发育异常的风险。

⑤先天性血管疾病

新生儿期可出现多种血管异常，包括脑血管畸形和血管肿瘤。在这种情况下，ASL可以作为一种非侵入性的工具来研究血管病变内部的血管血流，从而在侵入性数字减影血管造影之前为诊断和最终治疗计划提供有用的信息。特别是，ASL可以证实高流量动静脉分流的存在，在扩张的脑静脉或病灶中显示出高信号(图5)。有趣的是，Suazo等人证明，ASL也可用于定量评估动静脉畸形和动静脉瘘栓塞后的分流减少。

图5.先天性脑膜动静脉瘘。

ASL可以提供与血流动力学相关的血管畸形对脑灌注影响的重要信息。ASL可辅助血管内治疗决策，并且可用于评估治疗后病灶缩小对脑灌注的改善情况。这在Galen静脉动脉瘤畸形中具有重要意义；然而，目前还没有关于新生儿期这一问题的研究。

结论

综上所述，ASL是一种独特的、非侵入性技术，可用于研究新生儿脑成熟和损伤，同时可以很容易地整合到新生儿MRI方案中。它可用于研究正常新生儿出生后的大脑发育，识别出生后伴随细胞和脑代谢成熟而出现的生理性CBF增加。此外，ASL可以识别早产和足月新生儿各种形式的脑损伤背后的脑灌注异常。事实上，CBF的评估可能有助于确定脑损伤的程度，并确定早期脑损伤后的修复相关过程，从而为改善治疗和康复策略以及预测高危新生儿的短期和长期不良结果提供有价值的信息。

原文：Arterial spin labeling perfusion in neonates.

https://doi.org/10.1016/j.siny.2020.101130