Hum Brain Mapp：青春期早期的灰质流失可以用白质生长来解释吗？

摘要

关于大脑发育的一个基本谜题是，为什么儿童进入青春期时，灰质(GM)体积明显减少，而白质(WM)体积明显增加。一种流行的理论认为，由于被修剪的突触太小而不足以影响脑灰质体积，因此大脑总体积保持稳定，而灰质内缘“变白”是由于髓鞘分布扩展所致，从而使得MRI测量的WM:GM边界更接近大脑的外表面。该理论本质上预测，在不同脑区、性别和时间上，灰质体积减少与白质体积增长是同时发生的，尽管这些预测还有待验证。本研究通过对2333名参与青少年大脑认知发展研究(ABCD研究)的9-14岁参与者进行了测试，以验证上述预测。研究结果发现，平均灰质和白质体积变化遵循明显的空间、时间和性别特异性模式，灰质体积减少并不与白质体积增长相平衡，尽管在某些区域，脑灰质变薄与白质增长存在弱相关。总的来说，髓鞘并非导致测量到的灰质体积减少的主要原因，并且本文提出了其他可能的因素或机制。

引言

近25年的纵向MRI研究显示，大脑在进入青春期后，其体积并不会发生显著变化。虽然白质(WM)体积增加，但这种增长会被灰质(GM)体积的明显减少所抵消。GM体积减少的原因仍然是一个谜。研究人员强调，青春期的GM体积减少不太可能反映因学习引起的冗余突触修剪，因为纳米级突触的减少对总体GM体积的影响甚微。最初认为，表面上看到的GM体积减少仅仅是GM向不断增长的WM中收缩的结果。有研究发现，GM减少主要归因于大脑皮层变薄，而非表面积(SA)收缩，因为大脑的SA似乎在童年晚期达到峰值后只略微减少。皮层变薄与皮层髓鞘化的标志物相关，许多研究者认为这种变薄可能是由于测量到的GM信号变得“更白”，从而导致GM-WM边界向外移动，而总脑体积保持稳定。

整个大脑皮层的灰质(GM)体积随着年龄的增长而减少，虽然平均而言，某些皮层区域的GM体积减少比其他区域更大。一个区域GM体积的不成比例减少通常被解释为该区域的髓鞘不成比例地扩张，这一解释影响了我们对青少年神经心理成熟的理解。例如，青少年认知发展与额顶网络的成熟有关，特别是在青春期开始时顶叶GM体积急剧减少，随后在青春期后期，背外侧额叶GM体积逐步减小。顶叶GM的显著收缩具有临床意义，因为在早发性精神分裂症中，这种收缩现象会更加严重，并且易受青春期大麻使用的影响。研究人员推测，顶叶GM在青春期并没有真正缩小，而是“变白了”，这得到了最近对青少年进行的一项MRI研究的支持，该研究发现顶叶(相对于其他脑区)的皮层髓鞘化标志物与年龄的相关性更强。除了认知发展，社会情感发展还与更多腹侧网络的成熟有关，包括右侧腹内侧前额叶皮层(vmPFC)、右侧杏仁核和左侧岛叶等情绪处理中心，以及双侧腹侧纹状体和右背侧纹状体等奖赏处理中心，这些区域在青春期早期的风险和社会决策过程中均表现出不成比例的功能激活。右侧vmPFC的GM缩小特别受关注，因为在患有情感障碍的青少年中，其缩小的轨迹较长。根据现有范式，研究人员推测右侧vmPFC的缩小并不反映真正的GM变化，而是反映了潜在白质通路的成熟。

尽管髓鞘理论被广泛接受，但髓鞘标志物与测得的GM缩小之间的相关性不足以确立因果关系。如果髓鞘确实是测得的GM体积减少的主要原因，那么这种减少必然伴随着WM体积的增长。在全脑层面上，这种情况确实存在，但在更精细的尺度上尚未得到证实——例如，尚未证实顶叶区域的灰质平均体积不成比例地减少是否伴随着顶叶区域的白质平均体积不成比例地增加。总的来说，本研究旨在解决以下问题，即观察到的青春期早期的灰质体积减少模式是否可以通过白质体积增长模式来解释。

材料与方法

参与者

本研究的所有数据均来自ABCD研究的参与者数据。ABCD研究®于2018年从美国21个站点招募了10000多名9岁或10岁的儿童，并计划在10年期间每两年进行一次MRI扫描。截至2023年6月发布的数据版本5.0，已有4754名参与者完成了4年的随访评估；超过一半的数据(2640名参与者)包含在已发布的体积分割电子表格(mri_y_smr_vol_aseg.csv)中，这些数据涵盖了三个时间点（基线、2年随访、4年随访）。其中306名参与者的解剖MRI数据不在我们从美国国家精神卫生数据档案研究所(NDA)下载的“最小处理成像数据推荐”系列中，另外一名参与者的数据未能通过皮层重建过程。因此，本研究最终使用的样本包括2333名参与者，其中53.58%为男性，46.42%为女性。

MRI数据和处理

本研究使用了预处理后的3D T1W数据(1mm3分辨率)。发布的分割体积数据表不包括大脑皮层内的区域测量，因此我们使用FreeSurfer的皮层重建工具对从NDA下载的6999张(=2333×3)图像进行了分割，该工具根据Desikan-Killiany图谱将大脑皮层分割为每个半球34个区域。然后，从生成的“lh.aparc.stats”和“rh.aparc.stats”文件(分别为左半球和右半球的皮层灰质)、以及“wmparc.stats”文件(为左右半球的皮层白质)中提取区域体积测量值，以及CT(皮层厚度)和SA(表面积)测量值。白质分割将每个白质点按其最近的皮层灰质区域进行分类，因此任何由于皮层灰质区域内髓鞘化而引起的局部白质增长预计会被分类为该皮层区域的白质，而不是被分类为更远处的其他皮层区域的白质。

统计分析

对于每个指标(WM体积、GM体积、CT和SA)，本研究计算了每位参与者在Desikan-Killiany图谱的34个皮层区域中(以及发布的分割体积电子表格中包含的亚皮层和小脑区域)从时间点1(9/10岁)到时间点2(11/12岁)；时间点2到时间点3(13/14岁)；以及时间点1到时间点3的原始变化。本研究通过单样本Kolmogorov-Smirnov检验发现，这三组原始变化在所有参与者以及不同性别之间均服从正态分布。使用单样本t检验确定平均变化的显著性水平(即p值)，并使用双样本t检验确定性别差异在平均变化中的显著性水平。

为了评估灰质平均损失量最大/最小的区域是否对应于白质平均增长量最大/最小的区域，本研究首先比较了34个皮层区域中灰质与白质的平均体积变化。使用ΔGM1和ΔWM1表示从时间点1到时间点2的平均变化，ΔGM2和ΔWM2表示从时间点2到时间点3的平均变化。由于预期基线体积较大的区域会有较大的体积变化(因为较大的区域涵盖了更大的脑发育范围)，因此所有平均变化均用基线(时间点1)时的区域平均总GM+WM体积(即GM0+WM0)进行标准化处理。

本研究首先对各皮层区域中的标准化ΔGM和ΔWM值进行了比较。将这些值的文本文件转换为FreeSurfer Parcellation Statistics文件(使用带有“parcstats”选项的mri_convert)，并将其叠加在FreeSurfer的fsaverage表面上。具体来说，ΔGM值叠加在fsaverage的软脑膜表面上，而ΔWM值叠加在fsaverage的白质表面上。接下来，为了量化不同区域之间的ΔGM和ΔWM值是否相关，本研究计算了它们在34个区域之间的Pearson相关系数(r)，每个区域的体积变化值为左半球和右半球体积变化值之和。这两组变化的相关性计算如下：

为了确认WM和GM变化的区域分布在男性(用下标M表示)和女性(用下标F表示)之间是否对应，本研究计算了如下相关系数：

为了确认第一次变化(时间1到时间2)与第二次变化(时间2到时间3)之间的区域分布是否一致，本研究计算了

除了将第一次和第二次变化的区域分布进行相关外，本研究还使用配对t检验测试了这两组变化的幅度是否显著不同，以便评估随着青春期的发展，这些变化是加速还是减速。根据髓鞘理论，在大脑发育过程中，如果灰质的减少速度加快，那么白质的增长速度也会相应加快。

髓鞘理论还认为，GM体积的减少主要归因于皮层变薄而非SA减少。因此，在检验灰质和白质体积变化之间的对应关系后，本研究通过评估皮层厚度(CT)和表面积(SA)的平均变化来探索GM体积变化的来源，分别以基线CT0和SA0进行标准化。为了验证这些变化的区域分布在第一次变化(时间1到时间2)和第二次变化(时间2到时间3)之间的对应关系，本研究进行了如下计算：

由于验证关于平均变化的假设并不足以在个体层面验证髓鞘理论，因此本研究最后评估了34个区域中所有参与者的白质体积变化与表面积(SA)和皮层厚度(CT)变化之间的相关性，即：

将r2(WM，CT)＞0.05的区域进行可视化。

结果

本研究结果表明，无论是在不同脑区、性别还是时间上，GM体积减少和WM体积增长并不同时发生，因此不能由同一过程介导。

平均GM与WM体积变化

GM和WM之间平均皮层体积变化的区域模式存在显著差异(图1)。9-14岁的相对GM体积损失主要发生在顶叶，GM体积平均减少了11.19cm3(占总基线顶叶灰质+白质体积的4.14%)，而WM体积仅增加了4.77cm3(占总基线的1.76%)。相反，WM体积的增长主要发生在枕叶，WM体积平均增加了2.41cm3(占总基线的2.59%)，GM体积减少了2.89cm3(占总基线的3.10%)。楔前叶(顶叶)的GM相对体积损失最大(4.78%)，而WM相对体积增长最多的区域是距状裂区域(枕叶；4.12%)，其次是中央前回(3.35%)。

图1.GM和WM体积变化最明显的皮层区域是不同的。

轻微的不对称性再次强调了WM和GM体积变化之间的不一致性。内侧眶额叶皮层(mOFC；vmPFC的主要组成部分)的GM体积损失表现出最大的不对称性，即右半球的损失(0.39cm3；4.11%)大于左半球(0.25cm3；2.67%)。mOFC中的WM则表现出相反的不对称性，右半球的增长(0.08cm3；0.84%)小于左半球(0.15cm3；1.63%)。WM增长最不对称的部位是岛叶，右半球的增长(0.31cm3；1.88%)大于左半球(0.14cm3；0.87%)。同样，GM表现出相反的不对称性，右侧岛叶的损失(0.11cm3；0.66%)小于左侧岛叶(0.18cm3；1.06%)。

区域间变化的相关分析进一步强调了平均GM和WM体积变化之间缺乏对应关系。无论是第一阶段的变化(9-11岁；图2a)还是第二阶段的变化(11-13岁；图2b)，都未显示出WM体积增加与GM体积减少之间存在显著相关性(第一阶段：r=.09，p=.63；第二阶段：r=.26，p=.14)。此外，随着时间的推移，WM和GM体积呈现出不同的变化轨迹。虽然第一个时间段的变化与第二个时间段的变化在男性(GM：r=.86，WM：r=.96)和女性(GM：r=.88，WM：r=.90)中均呈现出强烈的区域间相关性(GM见图2c，WM见图2d)，第二个GM减少期比第一个GM减少期幅度更大，而第二个WM增长期比第一个更小。

图2.平均GM体积减少与平均WM体积增长没有对应关系。

将GM体积分解为表面积和厚度

在本研究的数据集中，GM体积减少主要归因于皮层厚度(CT)的减少，而不是皮层表面积(SA)的减少，因为SA在这个年龄范围内没有实质性的变化(图3a；平均SA变化接近于零)。与GM体积减少的趋势一致，大多数区域的皮层变薄速率随着时间的推移略有加快(图3b；平均CT变化小于零且在虚线对角线以下)，而变薄的区域分布保持稳定。与GM体积变化趋势相一致的是，女性比男性表现出更多的皮层变薄。与明显的CT减少相比，SA变化接近于零，尽管它们也遵循一个明确的区域分布，并且在第一阶段和第二阶段变化之间高度相关(男性r=0.89，女性r=0.84)。虽然几乎所有区域的CT值均呈平均下降，但SA的平均变化更不稳定：一些区域的SA略有增加，而其他区域则略有减少。与CT类似，SA在第二阶段变化期间表现出更明显的负性变化，女性比男性表现出更明显的负性变化。值得注意的是，皮层变薄的性别差异在第一阶段变化(9-11岁)和第二阶段变化(11-13岁)之间没有显著差异，但在SA变化方面，第二阶段变化期间的性别差异明显更大；在第二阶段变化期间，34个区域中有27个区域在p＜.0001阈值下表现出性别差异，其中女性在所有区域的第二阶段变化期间均显示出显著的SA减少，而男性在部分区域上仍然显示出SA增加。

图3.将GM体积变化分解为皮层表面积(SA)和皮层厚度(CT)的变化。

为进一步探究WM体积变化与SA和CT变化的对应关系，本研究绘制了平均SA变化(图4)和CT变化(图5)的区域分布图。与GM体积一样，顶叶显示出最大的SA减少。在第一阶段变化期间(9-11岁)，男性的顶叶SA减少了0.46%，而其余SA增加了0.46%。而在第二阶段变化期间(11-13岁)，女性的顶叶SA仍然不成比例地减少(1.98%)，而其余SA仅减少了1.31%。在第二阶段期间，女性顶叶还显示出不成比例的CT减少(2.65%)，而其余CT仅减少了1.93%。然而，在男性的第一阶段变化期间，枕叶皮层变薄程度最大，枕叶CT减少了2.26%，而顶叶CT和其余CT分别仅减少了1.45%和1.00%。在男性的第一阶段变化期间，这种过度的枕叶变薄可以解释如下。虽然男性的第一阶段变化通常比女性的第二阶段变化的变薄程度要小，但对于最薄的皮层区域——距状裂区域，这种趋势并非如此：在女性的第二阶段变化期间，距状裂CT减少了1.89%，但在男性的第一阶段变化期间，该区域减少了2.28%(比较图5a和d)。

图4.皮层表面积(SA)的区域变化模式。

图5.皮层厚度(CT)的区域变化模式。

结论

本研究结果表明，青春期早期GM体积减少并不能完全用WM体积增长来解释。具体而言，虽然在全局水平上GM减少伴随着WM的增长，但在不同脑区、时期以及性别之间，情况并非如此。因此观察到的GM收缩模式不可能反映由GM髓鞘化模式引起的变白，即使这两种模式本身是完全相关的。总的来说，揭示这些变化背后的不同微观结构机制是理解那些进入健康成年期的青少年和罹患精神疾病的青少年分化轨迹的关键。需要注意的是，髓鞘化可以轻微调节测量到的GM体积减少，但认为髓鞘化是导致GM减少的主要原因缺乏证据支持。

参考文献：Chad, J. A., & Lebel, C. (2024). Can gray matter loss in early adolescence be explained by white matter growth? Human Brain Mapping, 45(9), e26758. https://doi.org/10.1002/hbm.26758

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