神经发育过程中结构性大脑不对成的大规模分析

摘要

目前，只有少数研究评估了儿童期和青春期两个大脑半球之前的结构差异，而且现有的研究结果缺乏一致性，或者局限于特定的脑区、特定的大脑特征或相对较窄的年龄范围。在这里，本研究考察了大脑不对称性与年龄和性别之间的关系，采用了在参与ENIGMA(通过元分析增强神经影像遗传学)联盟的69个站点扫描的样本(n=4265，年龄为1-18岁)进行研究。研究结果发现，儿童时期已存在显著的大脑不对称性，但其大小和方向取决于所检查的脑区以及所使用的形态测量指标(如皮层体积或厚度、皮层表面积或皮层下体积)。在年龄效应方面，一些不对称性随着时间的推移逐渐减弱，而另一些则逐渐增强。在性别差异方面，女性表现出显著不对称的脑区总数比男性多，而男性中显示显著不对称性的程度更大。然而，年龄效应和性别差异的效应量都很小。总的来说，这些发现表明大脑不对称性是大脑的一种固有组织模式，在生命早期就已显现。大脑不对称似乎在整个儿童期和青春期相对稳定，但在不同性别之间存在一些差异。

引言

虽然人脑乍看之下整体呈现对称，但仔细观察则会发现其存在大量不对称性。这些不对称性不仅是功能上的，而且在结构上也存在。大脑最显著的结构不对称性是雅科夫列夫力矩(Yakovlevian torque)，它描述了大脑左右两侧在横断面上的不对称性。然而，左右半球还存在一些其他差异。例如，左侧外侧裂通常比右侧更长且更水平，而左半球通常只包含一个赫氏回(Heschl's gyrus)，而右半球包含两个。虽然某些结构不对称性在大脑间普遍存在且随着时间的推移保持稳定，但也有研究报告了其他结构不对称性在个体间存在差异，并随着年龄的增长而发生变化。

大多数不对称性研究是在成年人群中进行的，其中一些研究涵盖了整个生命周期，包括儿童期和青春期，但并未明确关注生命早期阶段。因此，大脑的不对称性是在何时出现以及在儿童期和青春期如何发展仍不清楚。有证据表明，大脑的不对称性甚至从新生儿和胎儿期就已经存在。然而，迄今为止，关于儿童期和青春期大脑不对称性及其与年龄相关关系的研究仍非常有限。而且专注于儿童和青春期的现有研究结果要么不一致，要么局限于特定的脑区、特征或相对较窄的年龄范围。

本研究旨在整合大规模数据，以提供关于大脑不对称性的重要见解，重点关注1-18岁的年龄范围，涵盖多种大脑特征(如皮层厚度、皮层表面积以及皮层和皮层下体积)，既包含特定脑区的测量，又包含全局性测量。此外，本研究还分析了男性和女性之间是否存在显著的大脑不对称性差异。如果大脑不对称性存在性别差异，这些差异可能在生命早期阶段就已经显现。此外，任何现有的性别差异可能会随着时间的推移变得更加明显(或减弱)。而且随着时间的推移，大脑不对称性性别差异的任何显著变化都将表现为性别与年龄的相互作用。

总的来说，本研究旨在探讨(1)儿童和青少年是否存在结构性大脑不对称；(2)大脑不对称性是否随着年龄的增长而变化；(3)儿童期和青春期大脑不对称是否存在性别差异；以及(4)大脑不对称性的性别差异在此期间是否发生了变化(性别-年龄相互作用)。

方法

数据集

本研究样本包括年龄在1-18岁(即＜19岁)正常发育的儿童和青少年，样本扫描数据来自ENIGMA联盟的69个研究站点。在每个研究站点，数据收集均在获得机构伦理审批以及签署知情同意书后进行。本研究得到了奥克兰大学人类参与者伦理委员会(UAHPEC23851号)的批准。

所有的脑部扫描数据均使用FreeSurfer软件进行处理，处理结果包括对每个半球的34个大脑皮层感兴趣区域(ROIs)进行标准化的皮层厚度和表面积测量，以及对每个半球的7个亚皮层ROIs进行体积测量。此外，计算每个半球的平均厚度和总表面积，以及颅内总体积(TIV)。这些测量数据连同其他相关信息(性别、年龄、扫描仪/站点和利手性)以电子表格的形式与站点中心团队共享。总共包含4331名参与者的数据。其中，66名参与者缺乏皮层厚度、皮层表面积和/或皮层下体积测量数据，因此被排除在外。最终样本包括4265名参与者，平均年龄为12.2岁(SD=3.2)(范围：1-18岁)，其中41.2%为女性，58.8%为男性。有2391名参与者的利手性信息可用，其中2126名(88.9%)为右利手。

测量与计算

如上所述，各个研究站点提供了左右半球的区域性测量数据(包括区域皮层厚度、表面积和皮层下体积)，以及左右半球的全局性测量数据(总皮层厚度和总表面积)。站点中心团队计算了以下测量数据：(I)每个半球的34个ROIs的区域性皮层体积(厚度×表面积)，(II)左右半球的皮层总体积，以及(III)左右半球的皮层下总体积。因此每个半球共产生了109个区域测量值(34×3+7×1)以及四个全局测量值。随后，计算每个半球的不对称指数(Asymmetry Index，AI)，即AI=(左侧-右侧)/(0.5×[左侧+右侧])，结果为正值表示左侧不对称，负值表示右侧不对称。

统计分析

所有分析均使用Matlab 2018a(http://www.mathworks.com/products/matlab)完成。采用混合模型进行分析，其中站点被视为随机效应，而TIV(颅内总体积)则作为无关变量。总的来说，本研究执行了以下四项分析：(1)半球不对称性；(2)与年龄相关的不对称性变化；(3)不对称性的性别差异；以及(4)性别-年龄相互作用在不对称性中的表现。对于所有四项分析，因变量为每次测量的不对称指数，而自变量因分析情况而异。对于所有四项分析，通过错误发现率(FDR)对每组测量值(即皮层或皮层下体积、皮层厚度和皮层表面积)进行多重比较校正(pfdr≤0.05)。

分析1：半球不对称性

首先使用混合模型的截距作为自变量来确定是否存在不对称性。效应量计算为d=t/sqrt(df)。为了捕获不对称性的方向(左侧/右侧)，本研究在统计模型中使用估计截距的符号：正号表示左侧不对称，负号表示右侧不对称。

分析2：不对称性随年龄的变化

其次，使用年龄和年龄的平方作为自变量，分别用来建立不对称性与年龄(以及年龄平方)之间的联系，其中年龄平方与年龄正交，以避免两个回归变量之间的共线性。效应量计算为偏相关系数r=t/(sqrt[t2+df])。为了捕获不对称性的方向(左侧/右侧)及其变化轨迹(增加/减少)，本研究利用统计模型在最小和最大年龄处的固定效应估计值(β值)：估计值的符号表示方向，正值表示左侧不对称，负值表示右侧不对称。与最小年龄相比，最大年龄的绝对估计值越高，表明随着年龄的增长，不对称性越明显，而绝对估计值越低，表明不对称性越不明显。当符号发生变化时，表明不对称性随着年龄的增长而发生了方向上的改变。

分析3：不对称的性别差异

第三项分析使用性别作为自变量，以确定男性和女性之间的不对称性是否有所不同。效应量计算为d=t(n1+n2)/(sqrt[n1×n2]×sqrt[df])。为了捕获不对称性的方向(左侧/右侧)以及性别差异的方向(男性更不对称/女性更不对称)，本研究使用了统计模型中针对性别的固定效应估计(根据β值计算得出)：在某一性别中估计值的绝对值越大，表示该性别中的不对称性效应更显著。估计值的符号表示不对称性的方向，正值表示左侧不对称，负值表示右侧不对称。对显著的性别差异进行进一步分析，分别评估了男性和女性的不对称性。

分析4：不对称中的性别-年龄交互

第四项分析使用性别、年龄以及性别与年龄的交互作为自变量，以确定男性和女性之间是否存在与年龄相关的不对称性变化。对显著的交互作用进行事后分析，分别评估男性和女性内部不对称性与年龄之间的Pearson相关性。

结果

半球不对称性

当比较两个半球时，在全局和区域尺度上都出现了大量显著的左右不对称性。具体来说，就全局指标而言，总皮层厚度和总皮层下体积显示出显著的左侧不对称性，总皮层表面积显示出显著的右侧不对称性，而总皮层体积则没有明显的不对称性。就区域指标而言(表1)，所有皮层下ROIs以及绝大多数皮层ROIs都显示出显著的不对称性(有关皮层效应的可视化，见图1)。

表1.人口水平上的显著不对称性。

图1.半球不对称性。具有显著不对称性的皮层区域用绿色标示。

不对称性随年龄的变化

在总的皮层测量中，不对称性与年龄之间没有显著关联，但总皮层下体积的不对称性方向发生了明显变化。相比之下，对于区域性皮层和皮层下测量，检测到了几个显著与年龄相关的不对称性变化。如表2所示，总共有15个区域显示出不对称性与年龄之间存在显著关联。具体而言，在这15个区域中，有五个区域显示出不对称性随年龄的增长而增加，六个区域显示出不对称性随年龄的增长而减少(其中两个区域还与年龄的平方有关联)。皮层效应的可视化见图2。

表2.年龄增长对不对称性有显著影响。

图2.与年龄有关的不对称性变化。具有显著的年龄相关不对称变化的皮层区域以橙色(增加)或青色(减少)标示。

不对称的性别差异

在所有全局测量中，不对称性与性别之间无显著关联。相比之下，区域性皮层和皮层下测量显示出显著的性别差异。具体如表3所示，男性在两个皮层ROIs(颞上回和下顶叶皮层)中的不对称性显著强于女性，而女性在两个皮层(前扣带回喙部和岛叶)以及两个皮层下(丘脑和伏隔核)的ROIs中的不对称性显著强于男性。对于颞横回，男性和女性表现出相反方向的不对称性(关于皮层效应的可视化详见图3)。进一步分析显示，除岛叶外，当分别研究男性和女性时，不对称性均显著。也就是说，即使一种性别比另一种性别表现出更明显的不对称性，这种不对称性在两种性别中都是显著的。

表3.在不对称性方面存在显著的性别差异。

图3.不对称性的性别差异。男性不对称性明显较大的皮层区域用蓝色标示，女性则用红色标示。

不对称中的性别-年龄交互

在所有全局或区域测量中，没有显著的性别-年龄相互作用。关于所有区域和测量集的统计数据详见补充表。

结论

本研究在儿童和青少年大规模样本中检测到的大量不对称性表明，大脑不对称性在生命早期阶段就已显现。就年龄效应而言，不对称性随着年龄增长有时减小、有时增大，有时甚至在方向上相反，这取决于区域或测量方式。然而，总体而言，年龄效应较小。也就是说，在整个童年期和青春期，不对称性的模式似乎相对稳定，这可能会令人惊讶，因为大脑在这一时期的发展是非常动态的。因此，大脑不对称性可能反映了大脑的一种基本组织模式，而不是大脑发育和脑区特化的结果。此外，在大规模基因组关联分析中发现，与成人大脑不对称性变异相关的基因往往在胚胎和胎儿大脑中最活跃。在性别差异方面，当调查皮层体积和皮层表面积时，男性的不对称性比女性大，而在皮层厚度的不对称性方面，性别差异则更为多变。

参考文献：F.Kurth, Schijven, D., van den Heuvel, O. A., Hoogman, M., van Rooij, D., Stein, D. J., Buitelaar, J. K., Bölte, S., Auzias, G., Kushki, A., Venkatasubramanian, G., Rubia, K., Bollmann, S., Isaksson, J., Jaspers-Fayer, F., Marsh, R., Batistuzzo, M. C., Arnold, P. D., Bressan, R. A., … Luders, E. (2024). Large-scale analysis of structural brain asymmetries during neurodevelopment: Associations with age and sex in 4265 children and adolescents. Human Brain Mapping, 45(11), e26754. https://doi.org/10.1002/hbm.26754

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