教授计算机预测,重大科学突破，计算机实现精确预测跨膜蛋白三维结构

# 跨膜蛋白结构预测出来了

2018年3月5日，知名学术期刊《Science》上发表了一项重量级的研究成果。卢培龙(中国籍)博士与同事们成功利用计算机程序，设计出了正确折叠的**跨膜蛋白**，这将是蛋白质设计领域的一项重大突破。这项研究出自华盛顿大学国际著名蛋白质设计专家David Baker教授所在实验室。

数字之门第一时间对此次科研成果进行跟进，其实我们最早了解David Baker教授已经很多年，我们也已经使用Rosetta数年。Rosetta作为蛋白质从头预测工具已经硕果累累，此次更是突破跨膜蛋白预测这个世界性难题。数字之门早在2017年12月已经取得了Rosetta学术版本授权(目前还有没取得云计算授权)，目前只能内部使用，无法在公测服务器上线，我们将和David Baker教授进一步沟通，将Rosetta学术版部署至数字之门计算云，供广大科研工作者使用。

> Lu P, Min D, Dimaio F, et al. Accurate computational design of multipass transmembrane proteins.[J]. Science, 2018, 359(6379):1042-1046.

xyzGate DUI： ad2cfb24b60f1f456a3b15359ac7bfa2，通过xyzGate DUI号，可在数据仓库中拉取PDF原文在线浏览。

这次设计出的蛋白质是一个跨膜蛋白，包含76至215个残基亚基组成的单体，同型二聚体，三聚体和四聚体，两到四个膜跨越区，总残基数多达860个。计算出的结构与细菌和哺乳动物细胞中的质膜蛋白真实晶体非常接近。


=!= 本研究中由人工设计出的跨膜蛋白复合体

!vism 5ab379d24f022e7894740504

=!= 跨膜蛋白TMHC2_E (PDBID：6B87)的3D结构(点击播放可以进行3D交互)

尽管人们早早地知道蛋白质的一级结构决定了其三维结构，但通过氨基酸序列来设计全新的蛋白质，并预测其三维结构，还是近年来才取得的成就。可喜的是，随着人们对蛋白质折叠机理认识的不断加深，以及计算能力的不断增强，我们已经能用较高的准确率，对可溶性蛋白进行设计，且实际获得的蛋白结构与预测的极为相似。但对于跨膜蛋白来说，人工设计依然是一个难以逾越的障碍。

之所以困难，根源还在蛋白质的基本组成部分——氨基酸上。水溶性蛋白的表面是带有极性的亲水氨基酸，内核是没有极性的疏水氨基酸。这样的结构相对稳定，也很容易被计算机所预测。


=!= 第一作者卢培龙博士

然而跨膜蛋白则完全不是一回事。由于细胞膜脂双层间为非极性的环境，为了稳定固定在细胞膜上，蛋白的跨膜区必须将疏水氨基酸置于表面，而将极性的亲水氨基酸放在蛋白结构中间。这样的结构非常复杂，需要亲水氨基酸之间通过各种键的作用进行稳定。稍有差池，实际结构与设计之间就会有显著不同。


=!= 美国华盛顿大学David Baker教授

为了解决这一难题，卢培龙博士与同事们应用了Baker教授团队开发的一款叫做Rosetta的程序，它能有效预测蛋白质的结构。在这次应用中，研究人员们让这款程序将极性的亲水氨基酸进行匹配，并使总体的能量达到最低。理论上说，这样的蛋白质结构最为稳定。

“将这些深埋于核心的氢键拼起来，就好象在玩拼图游戏一样。” Baker教授说道。

尽管过程辛苦，但结果是喜人的！利用这个方法，研究人员们成功设计出了多种跨膜蛋白。它们能在细菌和哺乳动物的细胞中准确地定位在膜上。更棒的是，研究人员们表明，即便是拥有多个跨膜区的蛋白，也能用这样的方法进行准确设计；而这些跨膜蛋白甚至能进一步组成二聚体、三聚体、乃至四聚体！

“我们的结果表明，现在我们能准确地设计复杂且多次跨膜的蛋白，并让这些蛋白在细胞里准确表达。这能让研究人员们设计具有全新结构和全新功能的跨膜蛋白。” 卢培龙博士说道。

“我们的结果为多跨膜蛋白的设计铺平了道路。这些蛋白既可以模拟自然界中的蛋白，也可以具有完全新颖的结构、功能、以及用途。” Baker教授评论说。

跨膜蛋白对于细胞的正常运作有着极为重要的作用，也是诸多药物的作用靶点。如果这一技术能得到广泛应用，有望让我们进入一个全新的世界，通过人工设计自然界中不存在的新颖蛋白，对疾病进行治疗。

------------

### 第一作者简介：

卢培龙 PeiLong Lu

中国科技大学 生命科学学士

清华大学 博士 (施一公团队)

美国华盛大学 (David Baker团队)

------------

### 同实验室其他背景文章

该实验室的另外一篇2012年发表在《Nature》上的文章详细的介绍了蛋白质结构预测中的一些基本原则，作为背景资料可以参考。

蛋白质结构预测中的一些基本原则

简介(谷歌机器翻译)：

与随机杂聚物不同，天然蛋白质折叠成独特的有序结构。了解这些氨基酸序列是如何编码的，因能量而复杂化不理想的非理想特征 - 例如扭结的α-螺旋，膨胀的β-链，应变环和埋藏的极性基团 - 从进化选择生物功能的蛋白质中出现或从中性漂移。这里我们介绍一种设计理想的蛋白质结构稳定的方法通过完全一致的本地和非本地交互。该方法基于一组规则将二级结构模式与蛋白质三级基序相关联，这使得设计可能成为可能漏斗状蛋白质折叠能量景观导致目标折叠状态。由...来指导这些规则，我们设计的序列预测可折叠成理想的蛋白质结构，螺旋，β-链和最小环。发现了五种不同拓扑结构的设计单体和非常稳定，采取与溶液几乎相同的结构计算模型。这些结果阐明了天然蛋白质的折叠漏斗是如何产生的为工程化新一代无功能蛋白质奠定基础自然进化。


> Koga N, Tatsumi-Koga R, Liu G, et al. Principles for designing ideal protein structures.[J]. Nature, 2012, 491(7423):222-7.

xyzGate DUI : 756a7ff917ad91df74d0374cf3e0c0d4