astar不能用了_解锁不可切除肝癌治疗的新时代——“T+A”北美上市会纪要

原标题：解锁不可切除肝癌治疗的新时代——“T+A”北美上市会纪要

前言

随着阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(简称“T+A”)治疗肝细胞癌(HCC)的适应证在全球超过60个国家获批，不可切除HCC治疗的新时代就此拉开帷幕。2020年12月14日，“T+A”北美上市会远程召开，我国 复旦大学附属中山医院孙惠川教授、美国杜克癌症中心Michael Morse教授和 加拿大汤培克癌症中心Vincent Tam教授一起回顾了“T+A”方案的有关循证医学证据，分享临床实践应用经验，并就临床案例诊疗思维展开讨论。《国际肝病》特此报道，以供读者学习和参考。

用证据发声：IMbrave 150研究

不可切除HCC治疗变革的每一步进展，都建立在坚实的证据基础上。复旦大学附属中山医院孙惠川教授先和大家回顾了IMbrave 150研究的主要内容和意义。

研究显示，相较索拉非尼治疗，“T+A”方案进一步降低晚期不可切除HCC患者的死亡风险，幅度达42%，而且生存获益在治疗早期即可显现(图1)。在无进展生存、客观缓解率、完全缓解等次要终点指标上，“T+A”也都完胜索拉非尼。“T+A”在安全性方面的表现同样亮眼，3/4级不良事件(AE)较索拉非尼更少，患者耐受性好，临床易于处理。

IMbrave 150研究的结果在2019年ESMO Asia会议中甫一亮相即引起轰动，照亮了索拉非尼之后沉寂十余年的肝癌系统治疗。随即，不可切除HCC的系统治疗迈入新时代。

图1. “ T+A ” 或索拉非尼治疗不可切除HCC的总生存

让经验说话：“T+A”的临床实践应用

临床试验(IMbrave 150研究)的结果证实了“T+A”方案的疗效和安全性，而与患者利益切身相关的痛点还有许多。美国杜克癌症中心Michael Morse教授介绍了有关“T+A”方案治疗晚期HCC的临床实践经验，为大家更好地开展临床工作提供参考。

关注患者未被满足的临床需求：管理AE，提高生活质量

2018年一项全球调查研究指出，每3例HCC患者中就有1例在诊断后出现总体精神状况降低。晚期HCC患者存在亟需满足的提高或维持生活质量(QoL)的医疗需求。AE会给患者的躯体和心理健康带来不同程度的不利影响，积极地监测、改善、管理AE能优化患者体验。

索拉非尼的一些症状性副作用，例如手足皮肤反应，会影响患者的QoL。而“T+A”治疗时出现的3/4级AE多数无症状，为实验室异常(图2)，对患者QoL的影响更小。与索拉非尼相比，“T+A”治疗可推迟QoL的下降。

图2. “T+A”与索拉非尼治疗的安全性比较

另外，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗同日给药、每3周一次的给药方式，也减少了给药方式带来的不便。

合作共赢：HCC的多学科协作管理

多学科协作对治疗决策的制定至关重要。加拿大汤培克癌症中心Vincent Tam教授介绍了在肿瘤免疫治疗时代，MDT在HCC管理中的意义和开展方式。

MDT贯穿于患者就诊、诊断和治疗的始终。目前肝癌临床治疗中有两个挑战，一是明确不能从局部治疗中获益、应首选全身治疗的患者，二是明确局部治疗转换至全身治疗的时机。MDT讨论的最终目的是为患者制定最佳治疗方案，也能为专家提供分享临床经验和最新进展的机会，能改善HCC的预后。

例如，反复局部治疗有损肝功能，阻碍后期全身治疗的进行。真实世界OPTIMIS研究显示，与持续进行TACE治疗相比，TACE治疗后尽早联用全身治疗的患者中位OS延长4个月。持续TACE治疗的患者将近80%丧失全身治疗机会。因此，目前建议可以尽早开展全身治疗。通过MDT，不同科室的医师采用面对面或视频等交流方式讨论患者病情、制定最佳治疗方案(图3)。

图3. 肝癌多学科协作的合作方式

“T+A”在真实世界

01

案例

病例简介：

60岁女性，有丙肝、肝硬化病史，因严重腹痛至急诊。MRI见肝脏VII段5 cm、V段5.5 cm病灶，提示HCC。经肝胆MDT讨论，行TACE治疗并取得CR。3个月后VII段、V段病灶复发，AFP达265 ng/mL。MDT讨论后再次行TACE治疗，治疗后复查MRI提示部分缓解(PR)，但仍有强化结节组织，同时IVB段出现1 cm新病灶，MDT讨论后推荐应用“T+A”全身治疗。治疗前先进行了EGD食管曲张静脉套扎。

“T+A”治疗4个周期，影像学复查显示病灶体积、增强范围缩小，IV段新病灶稳定，AFP下降至155 ng/mL，患者对治疗耐受性良好，出现2级甲状腺功能减退、畏寒，TSH达72 mIU/L，给予左旋甲状腺素100 μg/d治疗后TSH指标恢复正常，症状消失。患者还出现3级高血压，血压最高174/102 mmHg，经氨氯地平10 mg/d治疗后好转。

患者共接受了10个周期的“T+A”治疗，末次MRI显示IVB段病灶增长至1.8 cm，其他病灶稳定，AFP上升至710 ng/mL，考虑寡进展，再次MDT讨论评估局部治疗的可能性。

病例讨论：

问：请问孙教授，“T+A”对已进行TACE或手术治疗的患者会有什么影响？请问Tam教授，这一病例在进行全身治疗后又提出了TACE治疗的可能性，您认为这是种常见的治疗模式吗？全身治疗是否会取代TACE？全身治疗的时机选择很重要，您认为应该更多地选择全身治疗以使患者有机会进行局部治疗吗？

孙惠川教授：对手术或TACE治疗失败的患者来说，“T+A”是很好的治疗选择。可以考虑将“T+A”、手术和TACE治疗联合应用。这一病例中联合治疗是很好的选择方案，若先行TACE治疗，耐药后可行“T+A”治疗。在“T+A”治疗期间，也可加用TACE或放疗等局部治疗。全身治疗和局部治疗相结合能为患者带来更好的生存获益。

Vincent Tam教授：即使患者在“T+A”全身治疗或新一代TKIs治疗取得应答后，仍可进行MDT讨论局部治疗的可能性。目前还没有数据显示在TACE治疗前或治疗同时采用“T+A”全身治疗能改善预后，尽管从目前的治疗反应来看，有这种可能性，但仍需要大型研究数据来证实。

问：小病灶对放射消融反应良好，这一病例中为何不采用该治疗？

Vincent Tam教授：患者在TACE治疗后出现新发病灶，然而其他病灶仍存在显影增强，在这种多发病灶情况下，决定采用全身治疗。若其他病灶都稳定，只有一个小进展病灶，即寡进展时，消融治疗(RFA)会是不错的选择。

Michael Morse教授：消融治疗针对直径3 cm以下的病灶可行。目前有多种局部治疗手段，包括放疗、TACE、放射栓塞、微波消融等，因此，在治疗期间应与介入放射医师共同讨论治疗方案。

02

案例

病例简介：

70岁男性，既往有丙肝相关性肝硬化(2010年取得持续性病毒学应答)，有阵发性房颤和高胆固醇血症。2010年，肝IV段发现2 cm结节，确诊为HCC。2010至2014年间，进行了4次RFA治疗。2015年肝左叶复发后行TACE治疗获得CR，2016至2018年又行2次RFA。2019年12月，影像检查发现肝II、IV和VI段弥漫性异常信号且边缘不清，提示左叶浸润性病灶，AFP达1754 ng/mL。

经评估，患者无食管静脉曲张、腹水或肝性脑病，Child-Pugh A级肝功能。随后患者接受了3个周期的“T+A”治疗，治疗期间无头痛、心悸等不良反应，胃纳可、肝功能稳定，但是有2级乏力和近端关节弥漫性肌痛。进一步评估发现皮质醇异常，达378 μg/dL，予以泼尼松龙1 mg/kg治疗后乏力缓解。4周期治疗后，影像学评估获PR，乏力减轻，目前继续接受“T+A”治疗。

病例讨论：

问：在HCC患者中，乏力十分常见，在这一病例中，皮质醇降低是导致乏力的原因。Tam教授和孙教授，在你们的临床实践中，HCC患者乏力症状出现的频率如何？对患者的日常生活有什么影响？您有何经验？

Vincent Tam教授：我接诊的患者多数接受晚期化疗，乏力症状常见，对生活质量造成了严重的影响。乏力出现后首先要明确原因，全身治疗尤其是化疗后乏力会在较短时间内即出现，而“T+A”治疗本身通常不会引起乏力，这一病例中的乏力是由肾上腺功能不全导致。

孙惠川教授：中国HCC患者的平均年龄约55岁，较西方患者年轻10岁左右，因此出现乏力的频率较低。乏力可因获知HCC诊断的低落情绪所导致，对患者的鼓励以及良好的治疗反应可帮助其构建信心、克服乏力。在治疗期间出现乏力需要关注，以防止进展至3/4级。

Michael Morse教授：肿瘤患者出现乏力症状非常普遍，可由营养问题、肌肉萎缩、疼痛以及抑郁情绪等多种原因导致，需要明确病因。这个病例的乏力由于内分泌异常引起，可用激素治疗。内分泌异常也包括甲状腺功能减退，在治疗期间应定期检测TSH、血糖水平，若出现甲减，可用甲状腺素治疗的同时继续全身治疗。对全身治疗后出现的不良反应，有时需要中断甚至停止治疗。

问：是否能根据病因学明确治疗获益人群？肝炎病毒致HCC的患者是否预后更好？是否会根据肝硬化/HCC的病因决定全身治疗方案？

孙惠川教授：IMbrave150研究显示，中国患者的生存获益似乎更明显，原因尚不明确，可能是由中国患者肝功能储备更好、肿瘤体积更大、门静脉血栓更多见等因素导致，具有这些因素的亚组患者往往更能从“T+A”治疗中获益。非病毒致病患者全身治疗后生存更佳的原因可能与肿瘤体积、肝硬化和年龄等多种因素有关。

Vincent Tam教授：目前，HCC的全身治疗决策并不依据病因加以区别。尽管有数据显示乙肝患者索拉非尼疗效较差，目前无大型临床数据证实“T+A”治疗对不同病因患者存在获益差别。随着联合治疗在临床中的应用增多，期待更多数据给出答案。

Michael Morse教授：同意Tam教授的观点，需要谨慎看待小样本亚组分析结果，期待更多的数据提供。

问：“T+A”治疗中的多数AE表现为无症状的实验室异常。是否需要更频繁的实验室检测？如何看待这些实验室异常？

孙惠川教授：蛋白尿通常无症状，仅能通过实验室检查发现，是“T+A”治疗中的AE之一。在治疗期间，我们会告知患者注意观察尿液情况，每3周进行尿常规检查。

Vincent Tam教授：肝炎也是需要关注的实验室异常，患者通常有基础肝病，可以出现在免疫治疗期间。在贝伐珠单抗治疗期间需进行蛋白尿的检查。

总而言之，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗是目前唯一推荐用于HCC一线治疗的免疫联合方案，治疗不可切除HCC的疗效确切、安全性可控，可改善QoL，已成为晚期HCC一线治疗的新基准，得到了ASCO、ESMO、NCCN、AASLD和 CSCO等众多指南的一致推荐。希望这一“强强联手”方案能成为一个契机，改变晚期不可切除HCC的治疗模式，重新定义全身治疗在HCC管理中的角色，全面改善HCC患者的生存和生活。

(来源：《国际肝病》编辑部)返回搜狐，查看更多

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