PNAS:全脑神经元和神经递质系统的动态耦合

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连接解剖和功能的全脑模型取得了显著进展。矛盾的是，尚不清楚在固定的人体解剖连接中运行的神经元动力系统如何在与人脑功能相关的功能谱中引起丰富的变化，而这是不可能通过长期可塑性来揭示的。神经调节通过动态更新固定解剖连接的有效性而进化来允许这种灵活性。在这里，我们引入了一个理论框架来模拟神经元和神经递质系统之间的动态相互耦合。我们通过结合多模态神经影像学数据(扩散磁共振成像[dMRI]、功能性磁共振成像[fMRI]和正电子电子断层扫描[PET])来解释健康人使用psilocybin刺激特定5-羟色胺能受体(5-HT2AR)的功能效应，从而证明该框架对于通过两个系统的双向耦合来促进我们对全脑动力学的理解至关重要。这一进展提供了一种理解，即为什么psilocybin作为包括抑郁症、焦虑症和成瘾性在内的神经精神障碍的治疗干预显示出相当大的前景。总体而言，这些见解表明，尽管必须依赖固定的解剖连接，但神经元和神经传递系统之间的全脑相互耦合对于理解人脑功能的显著灵活性至关重要。

1.简介
人类连接组学已经非常成功地揭示了功能是如何从结构中产生的，并通过显示解剖如何能够产生复杂的动态神经元系统，如多模式神经成像所测量的。尽管功能由解剖结构决定的观点很有吸引力，但同样明显的是，解剖连接体的单一固定结构不应该能够产生大脑功能的全部调色板和复杂性。然而，进化已经找到了解决这一明显悖论的方法，即通过神经调节系统随时间动态调节连接体，使存活所需的行为更加丰富。实际上，人脑功能的必要动力学可以通过随时间调节耦合的有效连通性来获得。尽管如此，对动态连接体的原理性和机制性描述必须将解剖学、神经元和全脑水平的神经递质系统联系起来。

在这里，我们展示了神经元和神经递质系统之间的相互耦合是如何作为理解动态连接体的基础。这可以通过使用相互耦合的神经元-神经递质全脑模型对多模态神经成像数据进行全脑建模来实现，其中可以使用扩散磁共振成像(dMRI)、使用功能磁共振成像(fMRI)的功能连接和使用正电子电子断层扫描(PET)的神经传递(受体密度)来测量结构解剖连接。在该模型中，突触/神经元活动和神经-神经递质扩散系统通过一组独立的动力学方程以真实的生物物理方式描述，这些动力学方程通过受体图和突触动力学(神经递质对神经元)以及来自产生神经递质(神经元对神经递质)的大脑区域的投射的激发而相互耦合。这种双重耦合动力系统之间的明确联系，使我们对整个大脑水平上神经元和神经递质系统之间至关重要的相互耦合有了更深入的理解。与我们之前独特的全脑研究(仅有一个受静态神经递质浓度影响的神经元动力系统调节神经元增益)相比，我们认为这是一个显著的进步。具体来说，我们通过研究迷幻剂对大脑活动的影响，证明了这种相互耦合的全脑模型的解释力和预测力。

Psilocybin是psilocin(4-OH-二甲基色胺)的前药，是一个很好的模型系统，可以证明相互耦合的全脑模型的力量，因为它主要通过5-羟色胺2A受体(5-HT2AR)发挥作用，而不是通过许多受体之间更复杂的相互作用。血清蛋白系统通过中缝核的投射而起作用。此外，5-HT受体密度图可方便地用PET重新绘制。在这里，我们有兴趣揭示神经元和神经递质系统的相互耦合对大脑功能的影响，特别是psilocybin对健康人类参与者静息态活动的影响。

具体而言，神经元和神经递质系统的双向耦合按以下方式建模:对于安慰剂条件，我们使用标准全脑模型来模拟神经元系统，即在全脑水平(用依赖血氧水平的[BOLD] fMRI测量)对自发脑活动进行建模，其中每个节点代表一个大脑区域，它们之间的联系由白质连接(用dMRI测量)表示。对于psilocybin条件，我们通过对神经递质动力系统以及与神经元系统相互耦合的明确描述，将全脑神经元和神经递质系统相互耦合。这是通过模拟释放和再摄取动力学，模拟神经递质系统的动力学来完成的，其中每个脑区的5-羟色胺受体密度用PET测量。然后，神经递质动力学又通过中缝核(5-羟色胺神经递质的来源)的放电率活动与神经元活动耦合。

最近的一些研究有力地支持了此处开发的全脑建模的相关性，这些研究已开始阐明psilocybin后报告的无约束认知和强化精神漫游体验背后的功能神经解剖学。由于其在治疗抑郁症、焦虑症和成瘾性等神经精神障碍方面的治疗作用，psilocybin作为一种潜在的治疗方法已经开始引起神经精神学界的极大兴趣。从长远来看，此处介绍的用于研究动态连接体的计算机框架有可能为脑部疾病(包括神经精神障碍)带来见解并帮助设计干预措施，否则这些疾病很难通过传统动物模型进行研究。

2.结果
相互耦合的神经元-神经递质全脑模型(图1所示)的主要目的是研究这两个不同但相互耦合的动态全脑系统(图1A)之间的紧密相互作用，这两个系统与经验神经影像BOLD数据(图1C)相拟合(图1B)。换句话说，现在通过平衡的动态平均场模型来描述使用受解剖结构连接性约束的局部节点动力学来拟合神经成像数据的仅神经元模型，所述平衡的动态平均场模型一致地表达构建尖峰网络的不同神经群体的整体活动的时间演变。每个单一脑区的自发活动由兴奋性和抑制性神经元的两个池组成的网络描述(图1D)。另一方面，神经递质系统使用一组单独的微分方程来描述神经递质浓度水平的动力学，由著名的Michaelis-Menten释放-再吸收动力学给出(如图1E所示)。我们通过中缝核与大脑其余部分之间的解剖连接性(使用人类连接体项目(HCP) dMRI将神经递质和神经元动力系统耦合起来。神经递质与神经元的显式耦合系统如图1F所示。可以看出，使用有效性/传导性参数(分别为WE和WI)，将神经递质电流施加到每个区域的神经元兴奋池和抑制池。在每个区域，神经递质电流也按每个区域的受体密度(使用PET在体内测量)缩放。通过在Michaelis-Menten释放和再摄取方程中插入从中缝核扩散的神经递质的源脑区域的神经元群体放电率，给出了从神经元到神经递质系统的反向耦合。

图1 模型概述

为了证明这一总体框架的力量，我们通过分析一组服用psilocybin的健康受试者的神经影像学数据，展示了如何用它来解释psilocybin调节血清素系统的具体情况。这使我们能够研究神经元和神经递质系统之间耦合的相关作用，以了解5-HT2A受体密度的特异性[用体内PET]。具体而言，5-羟色胺神经传递的主要来源是中缝核，中缝核对于两个动力系统之间的正确耦合至关重要。因此，我们使用了用dMRI示踪成像估计的该区域的结构连接性。

我们使用我们的框架拟合了相互耦合的全脑模型，该框架将大脑状态描述为给定状态空间中的系综或可能的“云”。这种云当然不会聚集成离散的状态，但是已经表明，聚集仍然可以用于提供所谓的“亚稳定亚状态”，其可以显著区分大脑状态。大脑状态由亚稳态的集合确定，即由聚类过程产生的时变伪状态的集合。

我们使用主特征向量动力学分析方法(图2)提取了经验psilocybin数据(安慰剂和活性条件)的这一概率亚稳态(PMS)空间。简言之，我们使用BOLD相位相干连通性定义了时间分辨动态FC(dFC)矩阵。为了降低问题的维数，我们计算了相应的时间分辨主特征向量，它捕获了时间t时dFC(t)的主要连通性模式。然后，我们通过跨时间点和受试者聚类dFC(t)来检测离散数量的亚稳态。获得的k个簇质心定义了PMS空间，为此我们计算了安慰剂和psilocybin活性条件下的概率、寿命和它们之间的转移概率。安慰剂和psilocybin的活性条件可通过三个亚状态显著区分。图3A显示了PMS方法的三个不同亚状态，以及安慰剂和psilocybin活性条件下的相关概率和它们之间的转换概率。从子图中可以看出，在两种条件下，两个子状态(1和3)的概率显著不同，子状态3的寿命显著不同。这证明了聚类方法对于区分大脑状态确实是有用的。

图2 为全脑活动计算概率亚稳态子状态空间

我们首先仅使用神经元系统(因此不耦合神经递质系统)将全脑模型拟合到安慰剂条件psilocybin的PMS空间。我们通过拟合经验安慰剂条件PMS和模型化PMS之间的最小对称化kulback-Leibler距离(KLD)来实现这一点。这产生了全局神经元耦合参数G = 1.6。同样，我们测量了马尔可夫熵距离(ME)。最佳值为KLD = 0.002，ME = 0.05。其次，我们通过在模型中耦合神经传递动力系统和神经传递动力系统来研究这两个系统的作用。这使我们能够预测在psilocybin作用下大脑动力学的变化。具体来说，为生成模拟PMS，相互耦合的全脑模型使用了在神经影像经验数据和耦合参数的二维矩阵中发现的相同质心（图3B）。

图3 寻找相互耦合的全脑模型作为兴奋和抑制耦合参数的函数的最优拟合。

在这种最佳匹配下，相互耦合的全脑模型使我们能够进一步了解psilocybin(在这种情况下是5-羟色胺)所涉及的神经传递的潜在动力学。图4A显示了KLD中未耦合系统和最优拟合之间的显著差异。这清楚地说明了神经元和神经递质系统耦合的重要性。图4B进一步剖析了这一发现，显示了最优匹配和最优匹配之间的显著差异，但我们已经冻结了从神经递质系统到神经元系统的反馈动力学。这是通过允许耦合直到达到稳定状态，然后我们取神经递质变量的平均值，冻结这些变量，取消反馈动力学。有了这种解耦，我们考虑一个更简单的耦合系统，其中神经元动力学被保留，但不能影响神经递质动力学被冻结。

图4C显示了以最佳拟合跨区域使用经验5-HT2A受体密度与随机重排受体密度的结果之间的显著差异。同样，如图5A所示，我们还通过将5-HT2A受体与其他5-羟色胺受体(即5-HT1A、5-HT1B和5-HT4)进行比较(最佳匹配)来测试受体结合图的特异性，这表明5-HT2A与5-HT1A、5-HT1B和5-HT4之间存在显著差异。这强烈地确认该受体在psilocybin作用中的主要作用。最后，在图5B中，我们显示了与5-HTT的比较，这也是显著的。5-HTT不是一个受体，但已被证明在抑郁症的治疗中发挥重要作用。

图4 最优动力学耦合神经-神经传递全脑模型明显优于其他模型。

3.讨论
在这里，我们已经展示了动态相互耦合的全脑模型如何应对神经科学的主要挑战，即解释尽管依赖于固定的解剖连接体，但人脑功能的反常灵活性。这种灵活性最重要的因素之一是固定的连接体可以被神经调制器调节，以选择性地改变单个脑区兴奋和抑制的平衡。这里，我们在全脑水平上模拟了神经元和神经调制器系统之间的动态相互耦合。特别是，我们实现了一个相互耦合的动力学系统，它包括在全脑水平的神经元系统(使用平衡动态平均场模型建模)和描述神经递质浓度水平动力学的神经调质系统(使用PET)，并采用著名的Michaelis-Menten释放和再吸收动力学模型。在这里，作为原理的证明，我们考虑了psilocybin对血清素系统的影响，因此使用中缝核和大脑其他部分之间的解剖连接来连接这两个系统。

总的来说，结果表明这些动力系统之间的相互作用是解释经验数据的基础。换言之，神经元与神经调节系统在全脑水平上的动态相互作用对于全面解释作用于血清素系统psilocybin的大脑活动的功能调节具有重要意义。鉴于psilocybin在难治性抑郁症中具有重新平衡人脑的恶魔般的能力，这一点尤为重要。这些结果提供了证据，说明在全脑水平整合dMRI(解剖学)、fMRI(功能性神经元活动)和PET(神经递质系统)对于正确预测脑动力学是多么必要，因为双动力学系统之间存在相互耦合。这扩展了关于神经递质局部效应的丰富的现有实验和理论研究。

具体而言，这些结果为了解psilocybin中涉及的神经传递的潜在动力学提供了见解。就动力学而言，我们首先将神经调质与神经元系统解偶联，发现这在拟合经验数据时产生了非常显著的分解(图4A)。然后，我们进行了进一步的模拟，以研究动态耦合中特定部分的作用。完全相互耦合的全脑模型运行，直到达到稳态，在此基础上，我们通过去除通过中缝核的耦合，冻结了从神经调质到神经元系统的反馈动力学。这再次在拟合经验数据时产生了非常显著的分解(图4B)。

在为研究受体分布的重要性而设计的另外几组实验中，我们通过以下方式改变了区域受体密度的分布:1)随机改组5-HT2A(图4C)，2)用已知对psilocybin(即5-HT1A、5-HT1B和5-HT4)不太敏感的其他serotonin受体取代它们。同样，这在解释经验数据的能力方面产生了非常显著的中断(图5B)。该结果证实了5-HT2A精确解剖位置和密度的关键致病作用。

有趣的是，如上所述，已证实psilocybin在难治性抑郁症的人脑再平衡中起作用。psilocybin在抑郁症中的治疗作用被认为取决于血清素2A受体的激活，从而启动多水平的可塑性。这与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂不同，后者是最常开的抗抑郁药类，其治疗作用被认为始于5-HTT位点的再摄取阻断；psilocybin在5-HTT没有明显的亲和力或作用。我们有兴趣通过用5-HTT密度代替受体密度来进一步研究这个问题。我们发现5-HTT拟合显著差于5-HT2A(图5C)，并支持psilocybin在治疗耐药性抑郁症的脑功能再平衡中的潜力。

图5 相互耦合的神经元 - 神经传递 (CNN) 全脑模型的最优性取决于 5-HT2A 受体分布

更广泛地说，相互耦合的全脑模型和结果为我们理解人脑功能提供了重要线索。在过去的十年里，全脑建模的发现为解释基于人类神经成像数据的人脑功能原理带来了重要的新见解。最初的突破是认识到人脑形状的解剖连通性在全脑水平发挥作用。然而，也相对迅速地变得清楚，这是解剖结构和功能之间的密切联系的副产品，考虑到即使在没有神经元动力学(即，将基础解剖结构与噪声相结合)的情况下，也有可能描述静态自发活动(即，在更长时期内的大平均功能空间连通性)。然而，进一步的研究表明，捕捉时空全脑活动的动力学需要更复杂的动力学建模。所有这些全脑研究最初仅基于神经元建模，但最近表明，当神经元系统的动力学(通过兴奋性神经元的神经元增益)受到静态神经调节的影响时，可以获得甚至更好的结果。

在此，我们已经证明了拥有一个生物物理上真实的的动态神经调节系统的重要性，更重要的是，神经元和神经调节系统的完整动力学之间需要完全相互耦合。换句话说，这种相互耦合的全脑建模框架涉及潜在的解剖连接性和两个相互作用的动态神经元和神经调质系统。

总的来说，这里提出的框架可能对准确建模和解释人类大脑在健康和疾病中的功能机制至关重要。该框架在全脑水平上结合了来自dMRI(解剖学)、fMRI(功能性神经元活动)和PET(神经递质系统)的多模式神经成像。这提供了独特的机会用于研究如何通过药理学操作在疾病中重新平衡人类大脑活动，所述药理学操作可以在这里提出的相互耦合的全脑模型中以电子方式被发现和测试。因此，这种全脑建模可用于做出预测，这些预测可通过电磁刺激(脑深部刺激[DBS]和经颅磁刺激)或药物干预进行因果检验。未来，这一框架可以通过测量更快的全脑动力学(用脑磁图测量)和整合全脑水平的基因表达得到进一步扩展，为发现在疾病中重新平衡人脑的新的有效方法提供更令人兴奋的途径。
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