Cerebral Cortex:注意缺陷多动障碍ADHD多层网络动态重构分析

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注意缺陷多动障碍(ADHD)已被报道存在异常的脑网络拓扑结构。然而，这些研究往往将大脑视为一个静态的整体结构，而忽略了动态特性。在这里，我们研究了ADHD患者的动态网络重构如何不同于健康人群。具体来说，我们从包括40名ADHD患者和50名健康人的公共数据集中获得了静息状态功能性磁共振成像数据。提出了一种时变多层网络模型和招募与整合度量来描述群体差异。结果表明，ADHD患者在各水平上的综合得分均显著低于对照组。除了全脑水平外，招募得分低于健康人。值得注意的是，注意缺陷多动障碍患者的皮层下网络和丘脑在功能网络内部和之间都表现出联盟偏好的降低。此外，我们还发现招募系数和整合系数在部分脑区与症状严重程度存在显著相关性。我们的研究结果表明，ADHD患者在某些功能网络内部或之间的沟通能力受到损害。这些证据为研究ADHD的脑网络特征提供了新的契机。
1.简介
注意缺陷多动障碍(ADHD)是一种经常发生在儿童时期的神经发育障碍。其主要特征是注意力不集中、冲动和多动。其中部分或全部症状在成年期仍然存在，尤其是注意缺陷多动症，它被认为是成年ADHD患者中最常见和最严重的障碍(ADHD)。复杂网络分析方法，特别是基于图论的连通性分析方法在精神疾病的研究中得到了广泛的应用。目前，注意力缺陷多动症越来越被认为是一种由脑网络功能障碍引起的障碍。
多层网络是一种新型的网络模型，目前在神经科学领域的应用越来越多。时变多层网络可以描述相邻网络层之间的时间流。可以使用多层社区检测算法将其分解为跨越时间的社区。招募和整合是针对多层网络设计的网络重构的两个统计指标。这些指标基于概率量化社区结构随时间的变化，并参考不同功能系统内部和之间的动态交互。最初，这两个指标被用来调查健康人群在执行任务时的大脑网络的交互偏好。但目前已逐渐应用于神经系统疾病的研究，如癫痫和躁狂，并在患者中发现了一些不同的动态网络重构模式。然而，这些动态特征在ADHD患者中尚不清楚。
为了解决这一问题，本研究为每个参与者构建了一个时变的多层网络，并使用多层社区检测算法将脑网络划分为社区。然后，通过不同水平的招募和整合两个指标来研究ADHD与健康人的差异。总之，我们的目的是研究ADHD患者在休息状态下动态社区结构的异常变化，从而为ADHD患者的动态网络特征提供新的描述。本研究的分析策略流程如图1所示。

图1 研究策略总览

2. 方法简述
2.1 被试
所有静息态fMRI数据均来自OpenfMRI数据共享网页(https://www.openfmri.org/)。这些数据是由加州大学洛杉矶分校(UCLA)神经精神学研究联盟提供的。当他们公布这些数据时，他们表示所有参与者在收到详细解释后都给予了书面的知情同意。我们的研究共包括90名受试者，包括40名ADHD患者和50名年龄和性别匹配的健康人。具体的人口特征见表1。

2.2 图像采集与预处理
3.0T磁共振扫描仪采集被试睁眼，放松，没有集中思考活动的静息态功能成像。
DPABI进行数据预处理，包括去掉前10帧图像，层时间、头动校正，标准化到MNI空间。6mm半高宽高斯核平滑。0.01-0.1Hz带通滤波。去除协变量。提取264 ROIs（13静息态网络）时间序列。去除无定义和小脑网络，剩余11网络，232脑区。

2.3 多层网络构建
滑窗方法，93个重叠窗，计算皮尔森相关构建层内网络，对于层间连接，只考虑相邻时间层相同节点间的连接。超邻接矩阵表示多层网络，一个f层的多层网络描述为：

Aα代表了α层层内网络邻接矩阵，Hf1f2代表层间连接矩阵。
多层社区检测算法定义脑社区。该算法通过优化多层模块度质量函数来在多层网络内分割：

2.4 动态网络统计
模块忠诚显示了两个roi在整个扫描过程中社区分配的一致性。
根据模块忠诚矩阵计算招募系数和整合系数。他们提供了一个多层次网络中社区结构变化的整体分析，而不是将网络层分开。区域的招募系数是指在社区检测过程中，区域与自身网络中的节点共享同一社区的概率。区域的整合系数是指在社区检测过程中，区域与其他功能网络节点共享同一社区的概率。
在社区重构过程中，多个经历功能网络中的节点可能在某一时刻共享同一个社区，然后在下一时刻与其他经历功能网络中的节点结成联盟。这种现象可以看作是网络之间的动态交互或通信过程。招募系数和整合系数可以量化这一现象。招募度高的区域总是在扫描中与同一功能系统中的区域进行通信。在高整合度的区域中，扫描时更容易在以其他功能网络节点为主的社区中找到。

3. 结果
3.1 全脑水平组对比
在全脑水平上的招募和整合系数是通过在每个受试者的所有大脑区域平均得到的。如图2所示，ADHD患者的整合得分显著降低。然而，两组之间的招募得分没有显著差异。

图2 全脑水平招募和整合分数对比

3.2 RSN水平组比较
对于RSN，其招募系数和整合系数可以计算为该RSN中所有节点的平均招募系数或整合系数。当使用FDR校正控制多重比较时，我们发现ADHD患者皮层下网络的招募系数显著低于对照组(图3A)。整合系数,除了默认,额-顶,凸显,皮层下和视觉网络，结果都不显著 (图3b)。

图3 网络水平招募和整合分数对比

3.3 RSN-to-RSN整合的组对比
已知ADHD整合系数在RSN水平上异常，我们对网络间整合细节感兴趣。关注：(i) RSN经常与谁对齐，这种对齐在两个组之间是相同的还是不同的?(ii)哪一对网络在整合上有显著差异？
我们使用平均模块忠诚的RSN × RSN矩阵来回答第一个问题。它是通过两次平均运算得到的。第一次是对每个被试的所有重复实验产生的模块忠诚矩阵进行平均;第二次是分别计算两组受试者模块忠诚矩阵的平均值。意味着模块的RSN x RSN矩阵忠诚表明,注意力缺陷多动症患者没有特殊联盟偏好但显示动态交互整体下降(图4)。此外,我们还观察到病人和控制都更倾向于结盟自己的功能网络中的节点,而不是整个系统。
对于在整合方面产生显著群体差异的5个功能网络，我们将这些值分解为rsn to rsn的整合值。直观上，两个RSNs之间的整合系数可以计算为两个RSNs中节点相互对齐概率的平均值。FDR校正后,结果表明ADHD患者的RSN-to-RSN整合值也低于控制,表现在五对网络(表2),包括默认模式网络和cingulo-opercular网络(图5),顶网络和cingulo-opercular网络(图5 b),显著性网络与cingulo-opercular网络(图5C)、皮层下网络与显著性网络(图5D)、视觉网络与额顶叶网络(图5E)。

图4 两组模块忠诚矩阵

图5 每一对RSNs整合的组差异

3.4 节点水平组对比
为了进一步定位ADHD患者脑网络中存在异常社区重构的区域，我们在节点水平上分析了招募和整合系数。在控制FDR校正时，结果显示在皮层下网络中，两组在招募方面有显著差异的脑区主要分布在双侧丘脑和双侧壳核(图6A，见补充表S2)。在整合方面，FDR校正后，来自5个异常rsn的40个脑区有显著差异(图6B)。其中，默认模式网络有18个区域(补充表S3)，额顶叶网络有6个区域(补充表S4)，显著性网络有5个区域(补充表S5)，皮层下网络有4个区域(补充表S6)，7个区域属于视觉网络(见补充表S7)。节点招募与整合值柱状图如图7所示。

图6 整合和招募节点水平组差异

图7 节点水平组差异bar图

3.5 网络测度和ASRS分数相关性
虽然以上结果在一定程度上反映了ADHD患者脑功能网络内部和之间的动态交互异常，但我们仍对网络测量(招募和整合)与ADHD患者认知障碍(ASRS)之间的关系感兴趣。我们主要关注两组之间显示有统计学差异的区域。基于Spearman相关性，皮层下网络在招募方面与ASRS得分呈显著负相关(图8A)。对于整合，4个RSNs,包括默认模式 (图8 b)额-顶 (图8 c),皮层下 (图8 d),和视觉网络 (图8 e),显示与ASRS成绩显著负相关。
当检测rsn - rsn整合时，观察到三对系统与ASRS评分显著负相关。这些对是默认模式和cingulo-opercular网络 (图9a),额-顶和cingulo-opercular网络(图9 b),和额颞和视觉网络 (图9)。
在节点水平上，差异显著的区域，4个节点和12个节点的招募系数和整合系数分别与ASRS得分呈显著负相关。详见表3。

图8 动态特征与ASRS分数的相关性

图9 RSN to RSN整合与ASRS分数的相关性

4.讨论
与传统网络相比，时变多层网络的优势在于它能够模拟网络中跨越时间的多种交互作用。在我们的研究中，我们引入多层社区检测和两个指标，即招募和整合，来探讨成人ADHD异常动态网络重构。结果表明，与健康人群相比，ADHD患者脑社区重构后，系统内联盟和跨系统联盟的形成倾向减弱。因此，我们的研究为解释ADHD患者的神经生物学特征提供了一个新的视角。
在全脑水平上，ADHD患者的整合系数呈显著下降趋势(图2)。我们的研究结果表明ADHD患者的全球沟通中断，影响其认知能力。在单层网络分析中，可以通过全局效率和最短路径来反映整个大脑的全局通信能力。
我们的结果也提供了在RSN水平上动态网络重构的组比较。结果显示，ADHD患者的默认模式、额顶叶模式、显著性、皮层下模式和视觉网络的整合程度明显较低(图3B)。这种较低的整合是合理的，因为目前的单层网络研究发现ADHD患者显示出系统间功能连接减少。
考虑到显著降低的积分系数，我们采用模块忠诚矩阵和rsn – rsn整合的概念来回答结果部分提出的两个问题。对于第一个问题，我们的研究结果并没有显示ADHD患者大脑网络中的交流有任何特殊偏好，但患者整体沟通能力下降(图4)。这可能与一些研究提示ADHD患者大脑结构发育不全或大脑结构滞后但不向正常方向发散类似。
对于第二个问题,值得注意的是,核心神经认知网络的成员之间的集成和一些关键网络减少(图5)。核心神经认知网络是一个典型的三重网络模型组成的默认模式,额顶叶和凸显网络。它可以调节注意力转移，在ADHD的病理生理学中发挥重要作用。
从节点层面考察，4个节点的招募系数和12个节点的整合系数与ASRS评分呈显著负相关(表3)，说明这些节点对ADHD疾病的严重程度更为敏感。招募系数的4个节点主要分布在双侧丘脑和双侧壳核。整合系数的12个节点主要分布在双侧扣带回后、双侧枕上回、双侧楔前叶、右侧楔前叶、左侧角回、左侧额盖下回、左侧三角额下回。
虽然本研究取得了一些可靠的结果，但仍存在一定的局限性。首先，动态网络可以反映功能连接的波动，但我们的数据扫描时间仅为5分钟;这段时间不够长，无法从动态分析中获得理想的结果。此外，我们的结果是基于小规模的样本获得的，但这些结果是否适用于更大的人群还需要进一步的探索。在未来，利用长时间序列和跨站点的数据来扩大样本量将是一件有趣而有意义的事情。原文信息在公众号后台回复CC1即可获取！
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