神经调控技术的2035年展望

神经调控装置在美国被批准用于治疗运动障碍、癫痫、疼痛和抑郁症，并在标签外用于其他神经系统适应症。到2035年，我们对神经解剖网络和刺激作用机制的理解的进步，加上材料科学、小型化、能量储存和输送的发展，将扩大神经调控装置的使用。神经调控方法是灵活和可修改的。刺激可以针对功能失调的大脑焦点、区域或网络，可以作为单次治疗、连续治疗、根据占空比或响应生理变化进行治疗。编程可以根据临床反应或生理生物标志物进行滴定和修改。除了跟上临床和技术发展的步伐外，2035年的神经科医生还需要考虑复杂的伦理和经济因素，以确保快速增长的患者群体能够获得神经调控技术。本文概述了目前使用的系统和预期的系统，并强调了未来的机遇和挑战，其中一些是技术性的，但大多数将通过学习大脑网络和快速增长的神经调控设备经验来解决。

许多神经系统疾病的治疗依赖于慢性无法治愈的药物或生物治疗，或依赖于局灶性病变的产生。神经调控疗法提供了另一种方法:瞄准并破坏功能失调的大脑焦点、区域或网络。为简洁起见，我们广泛使用术语“神经调控”，包括直接刺激神经基底以驱动动作电位和调节分布式神经活动，以及阈下刺激以偏向局部活动。

1. 临床应用

使用“生物电”治疗神经系统疾病的历史至少可以追溯到公元前2750年，从电鱼开始，发展到手提箱大小的心脏起搏器，然后是植入脊髓和大脑刺激装置。“大脑起搏器”出现于20世纪80年代，通过提供刺激改变病理神经回路来治疗帕金森病和原发性震颤的症状。随后发现深部脑刺激(DBS)对肌张力障碍、强迫症(OCD)、局灶性癫痫(局灶性癫痫)有效。1997年，美国食品和药物管理局(FDA)批准直接刺激上行迷走神经用于治疗难治性局灶性癫痫，后来又用于治疗抑郁症。2008年，经颅磁刺激被批准用于治疗重度抑郁症，2013年，经颅磁刺激被批准用于治疗某些偏头痛引起的疼痛。21世纪初，技术的进步带来了首个用于治疗癫痫的反应性神经刺激器，它使用嵌入式放大器和算法来感知和检测植入电极发出的异常生物电波形，然后对大脑进行针对性刺激。如图1所示，外部和植入式神经调控装置可用于治疗神经系统多个目标和水平的许多症状和疾病。表中列出了FDA批准或正在研究的用于治疗神经系统症状和紊乱的神经调控装置的部分清单。有巨大的机会来改进技术，探索新的方法和潜在的应用，包括中风后的运动康复，记忆障碍，情绪障碍，脑和脊髓创伤，长时间的意识障碍，和阿尔茨海默病。神经科学对不同方法的作用机制的发现，加上计算能力、小型化和材料科学等领域的进步，正在推动新设备疗法的发展。随着临床医生认识到临床需求，将设备整合到日常患者护理中，发展将加速。

图1 电刺激装置的临床应用实例

2. 基础：调节和刺激神经系统

调节神经系统的方法通常是在位置特异性、侵入性和患者可接受性之间的权衡。非侵入性方法的优点是不需要手术，但可能需要笨重的可穿戴附件或反复的诊所访问;植入物通常能够提供更多的空间特异性，并且需要较少的患者互动。与大多数工程系统一样，神经调控装置通常具有相互冲突的约束，系统旨在平衡这些权衡，并为患者和临床医生提供多种选择。目前的非侵入性系统依赖于神经系统的电激活，而不损害皮肤。经颅直流电刺激(tDCS)在至少两个外部电极之间驱动直流电流。提出的机制是，一个电极下的电流促进神经活动，而在另一个电极下被抑制;临床应用正在康复、神经精神病学、癫痫和记忆增强方面进行探索。该技术的一种衍生技术是经颅交流电刺激(tACS)。tACS提供了一种可变的激发波形，可以模拟自然的大脑节律，如与记忆相关的θ波段(4hz)，产生高频脉冲来阻断疼痛，或探索对动态运动系统的影响。与tDCS类似，电极放置的选择对于参与所需的神经回路很重要。tACS和tDCS的一个挑战是如何使电流穿透目标神经回路而不引起皮肤刺激。解决这个问题的一种方法是使用经颅磁刺激(TMS)。TMS使用高电流脉冲通过放置在皮肤特定区域的线圈。电流脉冲产生一个大的磁场(峰值超过100 μS时约为1 T)，产生可以刺激神经系统的逆流。经颅磁刺激在研究中被用于在手术前绘制大脑地图，并被批准用于治疗抑郁症和某些形式的偏头痛在未来，可能会应用更先进的经颅技术。一个例子是时间干扰，它将不同的刺激模式叠加在一起，使治疗更深入大脑。另一种是“配对刺激”，旨在同步大脑的不同区域，并利用“一起放电的神经元连接在一起”的概念。为了获得更大的特异性，侵入性刺激将电极置于神经基质附近。侵入性刺激的关键是组织-电极界面。当电极置于生理介质(如神经组织)中时，两种介质之间形成界面，电荷通过电容机制(非法拉第反应)或还原或氧化反应(法拉第反应)从电极中的电子传递到组织中的离子(如Na+、K+、Cl−)转移的电荷取决于刺激模式、材料特性、组织特性和其他变量。对于植入物，通常首选非法拉第反应，以避免电极或组织损伤。当选择合适的材料和刺激措施时，电极-组织界面保持稳定，从而实现长期刺激电极的可靠性。

3. 新兴的技术和治疗机会

为了设计成功的医疗植入物，必须解决从材料科学到电池技术、电子到信息安全等多种技术挑战。这被称为技术堆栈，如图2所示。例如，材料界面不得引起炎症或损害周围组织(生物相容性)，恶劣的生物环境-温暖和腐蚀性-不得损害植入物(生物稳定性);一个典型的植入物预计可以使用10年以上。材料在引线的设计中也至关重要，引线接收信号进行处理，并将刺激传递给神经回路。此外，植入设备的能量需求大约在数百微瓦到毫瓦之间，这激发了新的微电子技术、电池技术和小型化技术，这些技术得益于消费技术的进步。 

图2 神经调控装置的技术堆栈

目前大多数植入式神经调控装置以“开环”操作模式运行，连续或固定占空比向特定解剖目标提供脉冲序列。刺激设置由临床医生选择。患者可能有一些边缘控制来调节刺激或打开和关闭系统。反应性或闭环神经调控系统根据临床相关的生理信号调节刺激。由于一些癫痫发作与心率加快有关，因此当心率超过预定阈值时，一些迷走神经刺激装置中的心率传感器就会激活刺激脊髓刺激系统。使用嵌入式3-轴加速度计来根据姿势和活动的变化动态调整刺激幅度。另一个例子是用于治疗癫痫的反应性神经刺激器，它使用放置在癫痫发作区域的电极连续监测颅内脑电图。只有在检测到癫痫样活动时才提供刺激，将刺激量从每天数小时减少到每天平均约3分钟，就像闭环装置一样。设备还能对诱发电位作出反应，并在脉冲对脉冲的基础上调整刺激这种优化方法正在被探索用于改善脊髓刺激。适应性DBS治疗帕金森病的临床试验正在进行中。该模型是根据基底神经节的异常振荡来滴定刺激。当振荡超过阈值幅度时，刺激向上滴定。当振荡减少时——例如，服用药物时——刺激就会减弱。类似的概念也被用于抑郁症、强迫症和特发性震颤。

刺激也可能根据基于时间的生物节律进行调整。目前正在对癫痫患者进行研究，以了解如何根据个体昼夜节律和多日发作节律调整反应性刺激，并预测更容易发作的时间。类似的尝试是根据患者的睡眠-觉醒周期来调整运动障碍的日刺激。在未来，如图3所示，设备中的算法将整合刺激模式的昼夜前馈调节和短时间响应模式，就像调节生理的自然控制机制一样。

图3 优化治疗控制的设备方法

4. 预测发展:第一，更好地理解神经网络

神经调控的治疗能力来自于靶向和调节特定网络的能力。然而，即使对于给定的症状，该网络也可能因患者而异，特定网络中的功能障碍可能导致不同的症状，并且在单一综合征中可能存在表达多种症状的多个网络。一个例子是帕金森病，刺激丘脑下核治疗震颤，而刺激桥脚核可能解决步态冻结和轴向不稳定。刺激脊髓或运动皮层可以缓解疼痛现象，但刺激前额叶皮层可能是缓解疼痛的必要条件。杏仁核功能障碍可能表现为癫痫发作、创伤后应激障碍(PTSD)或其他行为障碍。包括腹侧纹状体/伏隔核在内的神经网络紊乱可能表现为冲动控制障碍，如成瘾或暴饮暴食;强迫症;或者是一种情绪障碍，比如抑郁症。通过了解导致每个患者出现症状的网络中断，可以设计出个性化、有针对性、高效和有效的干预措施。前提是，即使患者表型相似，他们也可能是网络不同的。没有放之四海而皆准的方法。

有效治疗的关键挑战是确定刺激目标和“剂量”，认识到存在多种可配置的刺激措施，包括刺激途径、频率、脉宽、持续时间、电流，以及刺激是作为单一治疗、连续、占空比还是响应性提供。另一个需要考虑的因素是治疗时间。对于许多神经调控疗法，随着时间的推移，临床改善越来越明显，以月为单位衡量，如中风后的恢复，或以年为单位衡量，如癫痫。这表明良好的临床效果不仅是由对刺激的急性反应介导的，而且是由神经可塑性的长期变化介导的。与时间生物学一样，更好地理解神经调控的时间特征对其优化至关重要。神经科医生的角色之一是运用临床敏锐度为每位患者定位疾病背后的功能失调网络。电生理学、结构和功能成像(如fMRI和弥散张量成像)的进步，以及更精确、侵入性更小的脑成像技术(如TMS)或新的立体定向电极植入技术的发展，将有助于更精细的神经和精神疾病神经网络模型的发展。

5. 不断增长的数据价值

神经科医生经过培训，可以获得细致的病史，并进行彻底的检查，以形成鉴别诊断，确定适当的附加诊断测试，并制定治疗计划。此后，治疗的成功与否通常取决于患者对症状的报告。然而，症状可能是疾病进展或缓解的滞后指标，并且在许多情况下，患者无法可靠地报告其症状。例如，癫痫患者在睡觉时癫痫发作，或者患有痴呆症和洞察力差的患者。这使得神经科医生根据不完整和可能不准确的数据做出重大的治疗决定。与此形成对比的是，内分泌学家根据持续的血糖监测来设计治疗方案，心脏病学家则通过持续的心率监测来告知阵发性心房颤动的治疗。目的是为神经科医生提供生物标志物，指示疾病临床后果之前的生理变化。从今天的传感设备中获得的神经生理学信息正在推动神经学和精神病学生物标志物的发现。生物标志物已经被确定用于许多疾病，如帕金森病和特发性震颤的β频率或癫痫患者的峰值。初步数据表明，在图雷特综合症的抽动症、对饮食失去控制的人的暴食冲动和创伤后应激障碍的恐慌发作之前，存在一些生物标志物。这些设备提供的数据的数量和复杂性需要不依赖于临床医生的解释方法，无论临床医生多么熟练。解释大脑数据，特别是长期或实时获得的数据，需要高级分析，通常依赖于机器和深度学习，并需要强大的计算能力。神经疗法，如神经调控，将越来越依赖于数据科学来达到最佳效果。

6. 优化刺激方法

生物电子设计的一个重大挑战是我们对神经系统如何运作的理解相对较差。为此，生物电子平台正在整合仪器来长期访问神经信息并识别病理和正常功能的客观生物标志物。一些项目，如NIH BRAIN和SPARC计划，正在积极支持研究和技术，以利用这些神经生理学数据来更好地了解疾病机制和开发新的疗法。基础接口的创新将继续。未来的调制方法将以更大的特异性和更小的侵入性为目标。聚焦超声是一种利用非侵入式换能器将能量聚焦在大脑深处，以机械方式驱动神经系统的方法。聚焦超声的一个缺点是需要一个大型的外部换能器，在受控环境之外使用会很尴尬。从长远来看，光遗传学可能是一种在神经驱动方面具有更大特异性的方法。神经元经过修饰后表达光敏视蛋白，随后受光控制。光遗传学潜在的治疗优势是对细胞类型的特异性，用不同波长调节不同细胞类型的能力，以及直接抑制或激发活性的能力。向人类的转化面临着几个障碍，包括使用病毒载体传递视蛋白的担忧，达到光激发阈值所需的极端功率要求，需要光路由到目标，以及对光毒性的担忧。目前，光遗传学正被用作理解帕金森病和神经精神疾病等疾病中的神经网络的工具，并指导更传统的方法，如DBS和TMS。

7. 未来状况的考虑

7.1 数据安全和隐私

一些神经调控装置检测、数字化、解释和作用于包含在神经活动系统中的信息。必须开发系统来防止这些数据被滥用或黑客攻击。需要解决的问题包括这些数据应该存储多长时间、存储在哪里以及由谁负责。如果数据可以“写入”大脑，我们就需要系统来防范不受欢迎的入侵，比如广告或政治影响。

7.2 健康经济学

为了提供给患者，器械治疗必须证明它满足临床需要，安全、有效、可靠、易于在常规临床实践中使用，并在卫生保健经济学的背景下提供价值。医院、神经科医生和外科医生以及设备的开发商和供应商必须得到足够的补偿。报销政策必须与技术和数据科学的快速发展保持同步，不仅要考虑设备和程序的成本，还要考虑神经学家解释复杂数据集和管理多功能设备的时间和专业知识。经济学也可以推动技术堆栈的决策，特别是寻找机会利用其他行业的核心构建模块，并将经过验证的设备重新用于新的治疗机会。

7.3 监管挑战

器械由器械和监管健康中心监管。与药理学研究相比，器械研究的参与者较少，随访时间较长(通常为数年)。对于新器械，通常要进行初步的可行性研究，以证明其安全性和有效性。大多数设备需要盲法、随机对照研究来证明安全性和有效性。一些设备研究面临的挑战是保持盲视，因为不可能总是掩盖刺激的感知。其他监管要求是提供关于医生用户技能如何影响患者预后的数据，并表明医生和患者都可以接受用户界面。尽管设备试验的成本往往低于药物试验，但从概念、技术开发、临床试验和FDA批准到患者手中，仍需要数百万美元。与其他治疗方法一样，通常缺乏针对遗传、性别、儿童和代表性不足社区的具体数据。技术的发展速度可能超过监管机构使用传统监管科学模型评估安全性和有效性的速度。移动电话经常更换其操作系统，但医疗设备，特别是植入式医疗设备，必须确保对硬件、固件或软件的任何更改不会影响设备的安全性和有效性。FDA正在积极研究如何让监管决策跟上设备和数据科学的快速发展。

7.4 患者接受和参与

一个合理的假设是，患者和家属将越来越适应科技。然而，这并不能降低使这项技术不引人注目和易于使用的重要性。患者可能会发现，访问设备提供的数据是授权;它们自己的数据报告可以提供给患者，并且可以提供有关事件的警报，例如癫痫发作。这使患者成为治疗的伙伴，并为患者和医生之间提供了一种新的沟通方式。

7.5 伦理问题

神经技术接口有可能超越疾病的治疗，通过改善思想、身体、机器、连接的计算机和物理世界之间的信息流动，增强人类的自然能力。这引起了社会、法律和伦理方面的关注。必须考虑基本的伦理原则，包括同一性、自主性和能动性。如果行为是由“智能”神经技术调节的，那么它们是否可以说是自主的意图?如果行为是被神经技术人为地影响的，那么这个人能对这种行为产生的后果负责吗?如果神经技术干预仅仅基于对“正常”的一种理解，那么它是否会危及患者做出不同选择的自由，从而侵犯患者的人权?如果神经技术有可能改变思想、情感和行为，那么谁来管理它的发展和使用呢?当一个有能力的人获得一种神经技术来人为地增强能力时，平等的机会是否受到了损害?这是否会带来不公平并有扩大社会不平等的风险？

8. 对神经科医生的启示和对未来的规划

2035年，神经科医生将可以使用大量安全有效的神经调控设备，为大多数神经和精神疾病提供特定的、有针对性的、可修改的治疗。无创测试，如EEG、fMRI、弥散张量成像和TMS，以及无创的直接脑记录方法，如sEEG，将有助于识别回路病理，从而定位神经调控干预的最佳位置。治疗计划将考虑患者是否最有可能受益于药物治疗、切除或消融手术、非侵入性或侵入性神经调控，或两者的某种组合。其他治疗方法将协同结合，例如中风后的物理治疗和小脑刺激，创伤后应激障碍的杏仁核刺激和脱敏，以及可能针对阿尔茨海默病的穹窿或内鼻刺激与单克隆抗体。许多神经调控装置将被用作疾病管理平台。患者和医生将通过设备提供的客观神经生物标志物数据来个性化设备编程和跟踪临床反应，不仅对神经调控，而且对行为或药物治疗的变化。数据将来自监测心率、呼吸频率、睡眠和活动的外围设备，并包括患者数据输入功能。仪表板将向医生展示电生理生物标志物的趋势，这些生物标志物是疾病活动的早期指标，在患者出现症状之前。这些生物标记物趋势数据将用于预测药物、手术或特定设备的治疗变化是否有益，以及如何根据先前患者和临床经验的大型数据库，以患者特定的方式优化治疗措施。

当大脑或外围设备数据出现相关变化时，将向医生和患者提供警报，并指示患者采取特定行动，例如服用药物。目前的神经调控疗法已被证明是有益的，一些疗法将很快证明有益，其他疗法也将紧随其后。今天的神经学家有幸处在一个个性化和灵活的技术快速发展的时代，这些技术可以提供数据，并为神经系统疾病患者提供强大的治疗选择。

参考文献：Neuromodulation in 2035.