抑郁症的功能连接组学:对治疗的见解

抑郁症是一种常见的精神障碍，其特征是异质性的认知和行为症状。功能连接组学的新兴研究范式为分析抑郁症患者大脑网络组织和功能的变化提供了定量的理论框架和分析工具。在这篇综述中，我们首先讨论了抑郁症相关功能连接体变异的最新进展。然后，我们讨论了抑郁症治疗特异性脑网络的结果，并提出了一个假设模型，突出了每种治疗在调节特异性脑网络连接和抑郁症症状方面的优势和独特性。最后，我们展望了在临床实践中结合多种治疗类型，使用多站点数据集和多模式神经成像方法，并确定生物学抑郁症亚型的未来前景。

1. 抑郁症和治疗:大脑网络的视角

抑郁症是一种普遍存在的致残性精神疾病，其特征是持续的抑郁情绪以及许多其他异质性症状，如快乐或兴趣丧失、内疚和无价值感、食欲和体重变化、疲劳和缺乏能量、睡眠障碍以及注意力和记忆力等认知功能障碍。此外，抑郁症是幸福感和生活质量持续受损的主要原因，并与显著的发病率和死亡率相关。

临床治疗方法多种多样，如药物治疗、心理治疗、神经调节、睡眠剥夺(SD)等。通常，抑郁症患者会接受药物治疗，使用各种抗抑郁药物或不同类型的心理治疗，比如最常用的认知行为疗法(CBT)。然而，大约30%的抑郁症患者对药物治疗或心理治疗没有反应。为了提高治疗反应(见术语表)和临床缓解率，治疗难治性抑郁症(TRD)患者在完成了整个药物治疗或心理治疗过程后仍未得到充分改善时，可采用替代治疗方案。具体来说，神经调节方法，如经颅磁刺激(TMS)、电痉挛治疗(ECT)和脑深部刺激(DBS)，已被用于通过调节大脑中的神经元活动来改善抑郁症状。

至关重要的是，当与影像学相结合时，治疗可以帮助揭示基于因果回路的症状改善机制。引起快速抗抑郁作用的方法，如氯胺酮和SD，尤其具有吸引力，因为它们提供了实验上易于处理的机会，可以研究大脑变化如何快速诱导抑郁症的快速缓解。然而，由于低反应/缓解率和高复发率，这些干预措施还不是最佳的，迫切需要确定抑郁症的神经生物学机制和有效的治疗方法，因为这为开发新的干预措施和确定新的个性化治疗目标提供了希望。

了解人类大脑的功能连通性和拓扑组织，通常被称为功能连接组，对于理解正常的大脑功能和大脑疾病的神经生物学机制至关重要。尤其是抑郁症，越来越被认为是一种大脑网络障碍。因此，越来越多的人倾向于将抗抑郁治疗概念化为通过调节多个脑子网络的功能连接来改善抑郁症状的网络疗法。在本文中，我们首先简要介绍了人类功能性脑网络的关键概念和组织。在接下来的两节中，我们回顾了未经治疗的抑郁症患者的功能性脑网络异常和相关抑郁症状的现有经验数据。然后我们讨论抑郁症治疗特异性功能网络的变化。特别是，我们强调了与特定网络连接和抑郁维度症状的调节相关的每种治疗的优势和独特性。接下来，我们提出了一个假设的三维网络模型，为理解大脑网络连接变化、特定抑郁症状和不同治疗效果之间的关系提供了一个概念框架。最后，我们概述了在临床实践中使用多位点数据集和多模态神经成像方法结合多种治疗类型的前景，以及识别生物学抑郁症亚型以解决疾病异质性和开发新的症状特异性和连接体引导的治疗靶点的前景。有关我们如何确定相关研究的信息，请参阅在线补充信息。

2. 人脑功能网络

人脑是一个复杂的网络(即连接组)，由子网和枢纽(高度连接的大脑区域)组成。在这篇综述中，我们的重点是利用功能磁共振成像(fMRI)数据识别的功能性脑网络研究。静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)研究已经确定了多个子网络，也称为静息状态网络(RSNs;图1)，包括默认模式网络(DMN)、额顶叶网络(FPN)、显著性网络SAN，也称为扣带-鳃盖网络(CON)或腹侧注意网络(VAN)、边缘网络(LIM)、背侧注意网络(DAN)、躯体运动网络(SMN)和视觉网络(VIS)。每一种RSN在特定的认知和/或行为领域中都起着重要作用，它们的结构对于维持大脑功能至关重要。重要的是，这些RSN通过中枢连接，如DMN中的楔前叶、角回和腹内侧前额叶皮层(vmPFC)和FPN中的后额中回(MFG)。这些枢纽促进了来自多个RSN的高效通信和信息集成。从静息状态或任务相关的fMRI数据估计的功能网络连通性显示出比解剖和扩散MRI (dMRI)测量更好的行为预测性能，无论是回归模型还是行为测量。这凸显了在抑郁症背景下研究功能性网络异常的重要性。

3. 未治疗抑郁症的人脑功能网络异常

许多fMRI研究报告了与对照组相比，单极或双相抑郁症患者的多个RSN(包括DMN、FPN、SAN和LIM)的功能网络连接异常。这些RSN参与多种认知功能(图1)，如自我参照思维(如DMN)、执行控制(如FPN)、情绪显著内外部刺激的检测和整合(如SAN)以及情绪和记忆处理(如LIM)。特别是，抑郁个体在FPN和SAN中表现出低连通性(FC减少)。然而，与对照组相比，一些研究报道了抑郁症个体FPN和SAN的超连通性(FC增加)。抑郁症患者也表现出DMN和LIM的超连通性。然而，一些研究报道了DMN的低连通性或混合结果。一些研究也观察到抑郁症患者VIS内的超连通性和DAN、SAN和SMN内的低连通性，尽管这些发现与DMN、FPN、SAN和LIM相比报道较少。不一致的结果通常归因于样本的遗传、环境和临床异质性以及分析方法的可变性。多站点数据的使用可以通过提高统计能力来帮助产生收敛和可推广的发现。在我们能够确定一个统一的分析框架之前，当使用不同的方法(例如，脑地图集，连通性和网络指标，预处理方法等)进行测试时，可能会产生可靠的发现。在网络间连通性方面，抑郁个体表现出LIM与其他一些RSN(如FPN、DMN和SAN)之间的低连通性，DMN与FPN之间的低连通性，FPN与SAN之间的低连通性。一些研究也报道了DMN和FPN之间的超连接，DMN和SAN之间的超连接或低连接，FPN和DAN之间的超连接或低连接。

最近使用图理论工具的连接组学研究也揭示了抑郁症大脑网络拓扑组织的紊乱，包括全局完整性(通过聚类系数、最短路径长度和全局效率来量化)、模块化结构和区域节点连通性(以节点度、中间性中心性和局部效率为特征)的紊乱。总的来说，抑郁症主要与DMN、FPN、SAN和LIM中RSN的拓扑组织和功能连接的改变有关。

图1 认知和相关RSNs

4. 未经治疗的抑郁症的症状特异性功能性脑网络异常

抑郁症患者通常有前文所述的异质症状。由于特定的抑郁症状可能在潜在的神经生物学上有所不同，症状特异性连接组研究是一种很有前途的识别生物标志物的工具。最近的研究报道了抑郁症的一系列症状特异性功能网络异常。

具体来说，DMN内的超连接或低连接与反刍增加有关。DMN内的超连通性也与悲观情绪增加有关。一些研究发现，抑郁情绪和焦虑水平较高的患者表现出SAN内部例如腹侧纹状体(VS)-尾状/中扣带以及FPN例如背外侧前额叶皮质(dlPFC)和SAN例如前岛(AI)之间的连通性低下。重度快感缺乏的抑郁症患者表现出SAN(例如，VS -尾状核/中扣带)、DMN例如，vmPFC-背内侧前额叶皮层(dmPFC)、VIS以及DMN(例如，vmPFC)和右侧FPN(例如，右侧dlPFC)之间的高连通性，以及FPN(例如，MFG和背前扣带皮层(dACC))和SAN(例如，纹状体)之间的低连通性，DMN(例如，vmPFC)和LIM(例如，腹侧被盖区/纹状体)之间的低连通性。vmPFC)和左FPN(如左dlPFC)。此外，一些研究发现，躯体症状严重程度较高的患者，SAN的神经活动较低(例如，背侧中岛失活)，FPN例如，眶额叶皮质(OFC)与SAN(例如AI)之间的连通性较低。此外，抑郁患者神经质程度越高，SAN、FPN和SMN的网络内连通性越高，SAN-FPN、SAN-SMN和DMN-LIM的网络间连通性也越高。自杀倾向与FPN如MFG/额上回(SFG)和SAN(如VS)之间更高的连通性有关。FPN的低灵活性可能与焦虑综合征有关，而DMN的低灵活性可能表明迟滞。此外，研究还发现，网络连接异常与抑郁症的严重程度、病程、发作次数和时间长短以及童年创伤经历有关。综上所述，不同的抑郁症状与不同RSN的连通性有关，如反刍与DMN连通性有关，抑郁情绪与FPN相关，焦虑与SAN和FPN相关，快感缺乏与SAN、DMN、VIS和FPN相关。

5. 治疗特异性脑功能网络在抑郁症中的变化

如前所述，抑郁症与与不同抑郁症状相关的多个脑网络的功能连接受损有关。尽管这些发现的治疗意义尚不清楚，但一种可能的含义是，抗抑郁药物干预可以通过选择性地调节病理连接模式来改善抑郁症状。这种解释得到了近期神经影像学研究的重要支持。在接下来的章节中，我们将首先讨论治疗引起的连通性变化，然后讨论针对抑郁症的针对性干预措施

5.1 治疗引起的连通性改变

抗抑郁药物

抗抑郁药[例如，选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)和氯胺酮]主要通过调节FPN、DMN、SAN和LIM网络内部和之间的FC来改善抑郁个体的表现。多项功能磁共振成像(fMRI)研究，无论是在活动任务中还是在休息状态下，都一致表明抗抑郁药可以帮助恢复情绪调节，并通过减少自我参照思维来促进积极的心态。

心理疗法

作为最常用的心理治疗，CBT可以通过调节情绪注意控制(如VAN/SAN)和认知控制(如FPN)的大脑网络来改善特定症状。一项纵向rs-fMRI研究报道了重度抑郁症(MDD)和创伤后应激障碍(PTSD)患者在接受CBT治疗12周后，SAN的症状特异性连通性发生变化。具体来说，本研究发现，经过12周的CBT治疗后，抑郁症状的改善，而不是焦虑唤醒症状，与重度抑郁症和创伤后应激障碍患者SAN网络内和网络间连通性的下降有关。

SD

SD是一种有效且快速的抗抑郁治疗方法，40-60%的抑郁症患者只需一晚的全部或部分SD即可立即缓解抑郁。SD尚未在临床中广泛应用，部分原因是SD引起的症状改善通常是短暂的(恢复睡眠后抑郁症状复发)。一些针对健康个体的研究表明，SD对大脑网络连通性的改变和神经认知缺陷的影响，例如，一晚全SD (TSD)导致的情景记忆缺陷。然而，SD在抑郁症中的神经影像学研究仍然很少，并且尚不清楚SD如何通过调节大脑网络连接来改善抑郁症状。

ECT

ECT可能主要通过调节FPN和DMN不同组成部分之间的FC来缓解抑郁症状。几项研究表明，ECT后FPN -后DMN连通性增加是抑郁症发作恢复的潜在生物标志物。特别是，两项rs-fMRI研究报道了ECT引发的FPN(如vlPFC、前外侧PFC、MFG)和后侧DMN(如PCC)在网络和节点水平上的FC增加，以及与对照组相比，它们与MDD患者抑郁改善的关系。与这些发现一致，一项针对晚期TRD的rs-fMRI研究显示，ECT后后部DMN和FPN(如左侧dlPFC)之间的正常连通性降低，ECT解除者的FC增加更大，而非解除者的FC增加更大。

5.2 靶向介入

TMS

经颅磁刺激(TMS)是一种无创神经调节技术，利用磁场调节特定脑区域的神经元活动。然而，重复经颅磁刺激(rTMS)可以有效缓解许多但不是全部(30-40%)抑郁症患者的症状，可能是因为个体症状和大脑网络组织的异质性。例如，越来越多的证据表明，TMS最有效的靶点位于左侧dlPFC，与亚属前扣带皮层(subgenual anterior cingulate cortex, sgACC)呈强反相关。然而，左侧dlPFC的确切位置和连接模式因个体而异，导致治疗反应的差异。因此，确定个性化的rTMS靶点可能在最佳治疗抑郁症患者中发挥关键作用。

DBS

DBS可能通过调节FPN、DAN、DMN和LIM内部和之间的FC来改善抑郁症患者的临床病理。为了支持这一观点，最近的一项多模态研究(rs-fMRI结合结构MRI和/或头部CT)利用14个独立的数据集发现，DBS和TMS刺激位点调节抑郁症与涉及FPN和DAN的脑回路相连，而与DMN和LIM反相关，这可能代表了抑郁症的精细神经刺激目标。

6. 一个假设的三维网络症状-治疗模型

受Menon的三重网络模型的启发，我们现在提出了一个三维网络模型，为理解特定抑郁症状与功能子网络(或RSN)的连通性变化之间的关系以及不同治疗的效果提供了一个概念框架(图2)。简单地说，Menon的精神病理学三重网络模型假设SAN、FPN、和DMN及其动态的跨网络相互作用是广泛的精神病理学的基础，包括重度抑郁症。因此，三重网络模型本质上是一个二维模型，将三个RSN(网络维度)的脑网络变化与多种精神病理(认知功能障碍维度)联系起来。在这篇综述中，我们将重点放在重度抑郁症上，并通过增加治疗维度来扩展三重网络模型，强调不同治疗对症状特异性脑网络变化的共同或不同影响。此外，随着该领域的发展，除了三重网络模型中包含的三个脑子网(SAN, FPN和DMN)外，最近的研究发现了先前描述的其他脑子网，如DAN, LIM和感觉网络(SMN和VIS)，与对照组相比，MDD患者的网络连接异常。因此，我们将网络维度从三个网络扩展到七个网络。我们假设的网络模型的主要目的是为假设检验提供一个理论框架，将功能连接体变化与重性抑郁症的特定症状和治疗方法联系起来，这可能最终促进症状特异性、网络引导治疗目标的发展。例如，研究发现，抗抑郁药和经颅磁刺激可以减少反刍相关的DMN异常高连通性(图2)。然而，复发性抑郁症患者在使用抗抑郁药后，DMN异常低连通性，这表明DMN连接进一步降低至异常水平可能会再次诱发抑郁症状。

未来的研究可以将网络控制工具与抗抑郁药或经颅磁刺激联合使用，以最佳方式控制DMN连通性，从而保持治疗的益处。同样，其他治疗方法，如心理治疗、SD、ECT和DBS，也可用于调节特定的认知相关RSN，并改善相应的抑郁症状亚型，如抑郁情绪、快感缺乏、焦虑和躯体症状(图2)。值得注意的是，虽然我们利用现有数据来强化我们的模型，但我们承认，某些建议的关联是以假设的形式存在的，而不是既定的事实。当然，这一框架需要通过实证研究来验证，不仅在人类研究中，而且在动物模型中，以确保它准确地解释了抑郁症的病理生理，并为开发有效的治疗方法提供了基础。

图2 症状特异性、网络导向治疗的假设模型

7. 结束语和未来展望

本综述从网络的角度来理解抑郁症和抗抑郁药物作用的机制，以促进网络导向的个性化治疗目标的发展。利用现代神经成像工具和连接组模型，抑郁症被定义为一种网络障碍，在多个RSN内部和之间存在异常的低连接和超连接。抗抑郁治疗调节这些RSN之间的特异性连通性，从而导致抑郁症状特定维度的临床改善。令人鼓舞的是，经过调制的网络连接似乎与治疗后的临床改善有关。因此，这些RSN可能是抑郁和抗抑郁作用的聚合底物，这支持了一种越来越多的观点，即网络水平的效应可能对理解抑郁病理生理和治疗机制很重要，并强调了靶向脑网络调节的治疗潜力。

重要的是，不同的疗法倾向于调节不同RSN的症状相关连通性变化(图1)，这表明这些疗法的脑-行为效应不同。例如，药物治疗通常会调节分布式脑网络中的FC。相比之下，TMS和DBS倾向于在更特定的RSN中调节FC。一种解释可能来自不同疗法的不同神经生物学机制。例如，神经递质受体分布在不同的大脑网络中，被认为对药物治疗和其他疗法有反应，而像rTMS和DBS这样的局灶性脑刺激疗法必然针对大脑网络的特定区域。值得注意的是，rTMS和DBS的影响并不局限于受刺激区域，而是会传播到网络的特定下游部分。然而，由于缺乏直接比较不同疗法(如药物治疗与rTMS)对功能性脑网络变化的影响的研究，我们不能排除不同疗法对网络变化的不同影响可能是由于研究的异质性，如个体的遗传、环境和临床异质性。尽管如此，我们认为，可靠的症状特异性，网络引导的目标可能在具有比迄今为止分析的更多同质基因型和表型的个体中被识别出来。因此，为了控制异质性问题，在未来的可比研究中可以考虑采用同质抽样方法。

关于脑子网络和相关症状的治疗特异性变化的研究结果支持了多重抑郁症状患者可能受益于多种症状特异性治疗的组合，同时调节多个RSN的连接。越来越多的文献显示了多种治疗方法在维持临床收益方面的疗效。例如，与单独使用任何一种药物相比，哌甲酯增加西酞普兰可导致更高的缓解率。

治疗类型的组合(如抗抑郁药和心理治疗)提高了缓解率，减少了抑郁症的复发和复发率。服用抗抑郁药物患者的SD与较低的复发率相关。神经成像和连接组技术可以帮助确定针对抑郁症的症状特异性和网络导向的联合治疗方案，最终促进每个患者的个性化治疗。

大多数脑表型建模研究都假设单一的脑表型关系可以推广到所有个体，但模型并不适用于所有参与者，尤其是那些无视样本刻板印象的参与者。最近的研究发现了将特定人口模型推广到其他社会人口统计学群体的局限性。此外，个体功能网络拓扑差异也经常被报道，这可能也导致了跨研究网络匹配的困难。此外，在不同研究中，“抑郁”量表的测量结果之间存在不一致的重叠，这可能会增加额外的噪音。此外，研究结果的不一致可能是由于个体水平和群体水平分析所捕获的差异来源不同。特别是，在群体水平分析中，个体病理可能会在汇总统计估计中丢失。例如，一项研究发现，从汇总数据中得出的结论可能是不准确的，因为个体的差异比群体的差异大4倍。因此，在所讨论的研究中，样本组间的差异可能是真实的，但被该组中最异常患者在该时间点的大脑/症状状态所加权。在对人类的研究中，这种群体到个体的泛化失败被认为是一个特别的挑战。未来的研究重点是发展个性化的目标，将有望克服群体水平分析的局限性。

在神经影像学文献中可能会有真实的影响，但肯定会有假阳性，除非使用更有特征的样本(例如，深度表型)与更广泛的统计方法相结合，这些方法不太关注单个大脑区域的定位。此外，使用多回声fMRI可以提高静息状态连通性测量的测试-重测可靠性，这将有助于在临床人群中对脑功能网络进行纵向精确测绘。此外，最近的研究已经开发了几种计算模型，如规范模型和功能随机森林，以克服共病和异质性问题。最后，如前所述，重度抑郁症的病理是一个多因素的过程，它取决于临床和认知功能障碍、连接体改变和遗传学之间的相互作用。多变量分析方法，如典型相关分析、偏最小二乘和结构方程建模，可能是整合多维数据和研究它们之间关系的有前途的工具，尽管它们可能需要大样本量来确保足够的功率和可靠性。

为了提高统计能力和结果的普遍性，未来的研究应该利用大规模的多站点数据集，如英国生物银行、通过荟萃分析增强神经成像遗传学(ENIGMA)联盟和青少年大脑认知发展(ABCD)研究。同时，应使用统计协调方法，以尽量减少由于不同扫描仪制造商、成像采集协议和受试者招募标准而导致的地点相关差异的混淆效应。例如，使用广泛使用的ComBat harmonization方法和其他方法，可以成功地去除FC测量中的位置效应。

展望未来，考虑到抑郁症的异质性，单一的神经成像标记物不太可能捕捉到抑郁症的所有重要特征。多模态神经成像技术，如结构、功能和dMRI，为个性化连接图的估计提供了补充但也是冗余的信息。最近开发的多层生物物理网络模型1可用于整合功能和结构网络连接模式，并研究不同网络配置之间的相互作用，这可能为诊断和确定个性化治疗目标提供更可靠的标记。此外，为了解决抑郁症的临床异质性，生物抑郁症亚型可以通过使用症状和治疗特异性的大尺度脑网络连接模式来识别。然而，目前的抑郁症生物型尚未达到最佳可重复性。根据是否存在特定症状、发病年龄、严重程度和其他临床特征，MDD被分为不同的亚型。值得注意的是，只有当我们能够在重度抑郁症中找到不同的生物学(例如，大脑网络特征)和临床特征时，才能确定可靠的抑郁症生物型。然而，由于该疾病的生物学和临床异质性，确定可靠的抑郁症生物型仍然是一个挑战。此外，基因型和环境因素也可能在重度抑郁症生物型的鉴定中发挥重要作用。因此，我们认为可靠的重度抑郁症生物型可能在具有比迄今为止分析的更多同质基因型和表型的个体中被确定。未来的神经影像学研究应该利用连接组学、高质量和大样本神经影像学数据、数据降维方法，以及适当的统计或机器学习技术来识别可复制和可解释的基于连接组的抑郁症生物型，这最终可以应用于临床环境。

综上所述，新出现的证据表明，抑郁症状可能与多个脑子网络的异常功能网络连接障碍有关，不同的治疗方法可能通过调节特定脑子网络的功能连接来改善特定症状。提出的假设三维网络模型提供了一个概念性框架，以综合广泛的研究，研究各种疗法的效果如何与跨多个功能子网络的大脑连接变化以及抑郁症的特定症状相关。我们希望这篇综述和假设的网络模型可以促进个性化症状特异性和连接体引导的治疗靶点的发展。

参考文献：Functional connectomics in depression: insights into therapies.