Brain：楔前叶的功能

计算方法和神经成像技术的最新进展改进了我们对楔前叶的理解。虽然以前认为楔前叶在很大程度上是一个视觉处理区域，但由于在这个深层区域缺乏局灶性病变，以及对其真正的潜在解剖结构的了解不足，楔前叶在复杂认知功能中的重要性以前不太为人所知。幸运的是，最近的研究揭示了该区域结构和功能连通性的重要信息，这些数据为楔前叶在健康和病理状态下的重要性提供了更详细的机制理解。通过改进的静息状态功能MRI分析，我们已经清楚，基于楔前叶与大尺度脑网络的功能关联，可以更好地理解楔前叶的功能。近年来，双默认模式网络系统在支持情景记忆和心理理论方面得到了很好的解释;然而，一种新的“旁扣带”网络，它是更大的中央执行网络的一个子网络，在自我差异过程和相关精神症状中可能起着重要作用，需要进一步澄清。重要的是，对扣带皮层内外楔前叶结构连接的详细解剖研究表明，存在大的结构白质连接，这为该区域的结构-功能意义及其与大规模大脑网络的关联提供了额外的意义。总之，楔前叶的结构-功能连接提供了可以模拟各种神经退行性疾病和精神疾病(如阿尔茨海默病和抑郁症)的核心要素。

1. 简介

位于中央旁小叶感觉运动皮层和顶枕皮层之间的顶叶皮层内侧表面通常被称为楔前叶。鉴于楔前叶的命名参考了楔叶，楔叶是一个视觉区域，位于视觉和感觉运动区域之间，大多数人先前认为楔前叶主要促进某种形式的感觉整合，高级感觉处理或其他类似功能。虽然这些主张似乎是一个合理的假设，但多年的临床经验表明，手术单方面侵犯楔前叶并不会普遍导致视觉空间处理或视觉整合的明显缺陷，尤其是在枕部连接完好的情况下。因此，这些皮层对于这一过程不是必需的，或者至少这些功能是非常双侧的。最近，重要的计算进步和神经成像技术已经允许改进楔前叶的结构和功能连接的映射。这些连接组数据为最近楔前叶的解剖描述提供了重要意义，并为楔前叶在复杂认知功能中最近描述的作用提供了机制理解。重要的是，了解楔前叶的结构和功能连接也为其在疾病状态下的病理生理和治疗相关性开辟了重要途径。

在这篇综述中，我们的目标是综合大量不同的证据，为楔前叶不只是一个视觉-感觉整合区域(或至少不是一个关键区域)的作用提供一些见解。

2. 楔前叶皮层组织和命名的现代观点

在大多数解剖图中，“楔前叶”一词指的是上顶叶的半球间表面，扣带回沟作为下边界。随着我们对这个结构的解剖、它的网络组织和它的功能有了更多的了解，我们认为这个大体的解剖边界是不恰当的人为的，原因在这篇综述中会变得很明显。在我们对楔前叶的定义中(图1A和B)，它的前后边界分别是扣带沟和顶枕沟的边缘分支，它的上下边界分别是脑凸和半球间角之间的角度，以及胼胝体的纤维。这大致将该区域定义为具有两个凹边的内侧顶叶皮层的三角形区域。前下尖和后下尖位于扣带回内，最好的定义分别是位于中央旁小叶的腿部运动区冠状面和扣带回峡部内。Brodmann在该解剖区域确定了6个细胞结构区域(图1C)。第7区形成楔前叶固有的上边界和后上边界，而第23区形成扣带回后的大部分。31区是一个小的三角形区域就在扣带沟边缘分支的后面。扣带沟边缘支的后岸似乎包括在Brodmann 31区，这不是一个不相关的点，如后面所述。28、29和30区位于胼胝体沟内的脾后皮层(RSC)。这些边界在随后的细胞结构和基于多模态神经成像的方法中进行了调整(图1D和E)。为简洁起见，我们不会试图涵盖细分这些区域的所有原理，只会简单地描述人类连接组项目(HCP)的方法。这种方法在多模态神经成像中使用了详细的努力，但进一步使用细胞结构框架作为命名并指导他们对区域边界的定义，这提供了一些将未来观察与以前的工作联系起来的能力。HCP方法显示楔前叶皮层包含14个不同的区域(图1B)，23区分为位于扣带回体的d区(23d)、位于扣带回边缘支后bank的23c区，以及分别位于扣带回脾后体的腹侧23ab区(v23ab)和扣带回后体的背侧23ab区(d23ab)。这些区域是根据先前的方案重新划分的，该方案将Brodmann区23细分为四个区域，23a, 23b, 23c和23d;请注意23c在扣带沟边缘分支的位置与Brodmann的地图有所不同，并使23个亚基呈v形。28、29和30区被发现是一个叫做RSC的区域。与Brodmann最初的描述相比，31区在前后方向上缩小了23c，并以7区内侧(7m)的形式稍微向下延伸了7区。31区的小三角形残余物被细分为三个亚单位，31个前(31a)， 31个后背(31pd)和31个后腹(31pv)。除上述7m外，7区沿楔前肌上边界延伸，包括7区前内侧(上午7点)和7区后内侧(下午7点)。在7区和31区的细分之间，定义了7区的一个新的子区域，楔前叶视觉区(PCV)。最后，虽然Brodmann没有详细描述顶枕沟库，但HCP确定了两个区域，他们称之为顶枕沟1区和2区(POS2和POS1)。

图1 楔前叶的结构边界和多模态特征

3. 楔前叶在本质上被组织成三个功能相关的大脑网络

虽然拥有一张详细的皮层图在直觉上似乎是有用的，特别是对于科学界的交流和结果的复制，但皮质高度颗粒化的挑战在于，在没有深入了解这些差异的功能意义的情况下，专注于这些微小的差异似乎是不必要的深奥。然而，我们对人类连接组的大规模网络组织的理解的改进为这些特定的解剖学差异提供了重要的意义。根据最近的文献，通过考虑楔前叶在三个独立网络中的功能参与，可以最好地理解楔前叶的功能意义和连通性，并且根据楔前叶潜在结构连通性的差异，这些网络的隶属关系进一步明显。

4. 心理理论和情景记忆的两个DMN系统的更新双重理论

涉及楔前叶的前两个网络通常与默认模式网络(DMN)的两个独立方面有关。Raichle等人首次将DMN描述为一个网络，当个体“清醒和警觉，但没有积极参与需要注意力的任务”时，它会显示大脑活动，具体包括内侧前额叶皮层、后扣带和楔前叶。其他人进一步阐明，DMN可能有两个突出的子网络，也可以根据其与前楔前叶和后楔前叶的连接来理解。也就是说，DMN的前部主要包括关键中枢——内侧前额叶皮层和楔前叶前部——并被认为促进心智理论和自我参照思维，而DMN的后部系统，包括楔前叶后部和后扣带皮层，以及额上回和内侧回和颞回的延伸，与情景记忆和视觉空间意象有关。根据Yeo-Buckner 17网络模型，DMN的前部可能代表DMN的核心，而情景记忆系统是一个独立的DMN子网络，具有不同的特征(图2A)

5. 楔前叶的“扣带旁”网络

Yeo等人发表了一个广泛使用的静息状态功能MRI (fMRI)连接网络定义，该定义将人类大脑皮层分为两种形式:粗糙的7网络模型和精细分辨率的17网络模型。这些地图是通过基于功能耦合区域的严格聚类分析和基于验证性区域的内在功能连通性分析创建的，这些分析在研究之间是可推广和可重复的。

针对楔前叶的结构和功能，我们观察到，当大脑皮层被分区成一个更精细的网络组织(例如从7个网络到17个网络)时，一个额外的中央执行网络(CEN)的子网络变得明显，特别是在扣带皮层和核心DMN的两侧(图2A)。为简单起见，我们将这个网络称为“旁扣带”网络。虽然对旁扣带网络的关注不够，但它的存在已被许多收敛方法证实，包括分区研究，图理论工作和独立分量分析。因此，虽然作者通常没有明确地特别关注这个扣带旁网络，但似乎有一个小的CEN对齐的静息状态网络存在于楔前叶区域核心DMN网络的后扣带部分。

6. 扣带旁神经网络的解剖

扣带旁神经网络可以看作是一个由两部分组成的系统(图2B)。它的腹侧部分从与海马旁回接壤的扣带回峡部开始，然后延伸到扣带回中部(对应Brodmann区23和28-30)。下腹侧部分包括HCP分区区RSC、23c、23d和33 prime区(33pr)。在核心DMN的另一侧，它的上背部分从楔前叶的最上部分开始，然后以反“V”形延伸。上背侧区域包括HCP分区POS2、7Pm和PCV。特别有趣的是，根据Brodmann的地图，扣带沟的边缘分支包括Brodmann区5，31和7，但是HCP包括这个边缘分支作为Brodmann区23并且在前面和后面用7区取代了Brodmann区31。重要的是，Brodmann31区前后部分的这些变化都对应于扣带旁网络部分的起始边界。

7. 短纤维和长纤维结构连接副扣带

扣带旁网络是一个完全位于楔前叶的任务活跃网络，在更粗略的分区分析中，它与更大的CEN相连，表明它是CEN的子网络。我们的实验室和其他人之前使用了多种追踪方法，包括弥散张量成像(DTI)和解剖尸体解剖，并发现存在一致且独特的结构连接，这可能有助于楔前叶的旁扣带网络功能，并将其与周围网络区分开来(图3A)。一般来说，这是位于楔前叶的高度连接的网络，显示出与周围皮层的短程和远程连接。局部联合纤维和短距离束最常见的连接区域7Pm, PCV和副扣带网络POS2。它们在楔前叶内广泛地相互连接，形成一个局部的中枢状网络区域。此外，这些短距离纤维将这些区域连接到相邻的顶叶和枕叶，包括PCV和7Pm区域连接到中央旁小叶和上/下顶叶，POS2区域连接到枕叶(图2B)。

扣带旁的长程白质连接主要由连接楔前叶和额叶区域的扣带束组成，但也包括连接岛眼皮层和颞区的中纵束(MdLF)、连接运动皮层的上纵束(SLF)和连接楔前叶到额叶和视觉皮层的额枕下束(IFOF)。解剖解剖强调，这些主要白质束的分裂尤其可以区分楔前叶的不同网络解剖结构。虽然可以看到一个特定于DMN的扣带束分支(CB-I)将楔前叶与眶额和前扣带皮层连接起来，连接DMN的前后节点，但可以看到一个更大且独特的扣带分支(CB-III)从楔前叶出发，沿着额上回(SFG)的内侧终止(图3B)。这个特殊的分支连接了扣带旁神经网络的区域，并可能促进与CEN其他部分的网络间通信，例如SFG的前节点，以促进奖励预期和相关反应等功能。下一节将解释已知结构连通性上下文中的其他功能。

图2 新的旁扣带网络在功能和结构上是不同的

8. 楔前叶扣带旁神经网络的功能作用

考虑到一个区域的功能可以部分地由其潜在的结构结构决定，结构-功能关系为理解不同的大脑区域提供了基础知识因此，最近关于旁扣带网络结构连通性的研究可以为其推测的功能相关性提供进一步的信息。有人认为，副扣带网络可能与记忆有关(见Power等人的图3)，也可能与年龄相关的连接随着时间的推移而减少。然而，我们的团队在这些区域的工作表明，该网络的功能相关性可能远远超出了记忆本身，并且进入了各种复杂的认知功能，因此它与更广泛的CEN系统区分开来的重要性。在这里，我们回顾了现有的基于任务的fMRI文献，并根据研究领域标准(RDoC)将激活与HCP分割联系起来，绘制出了扣带旁神经网络的可能功能(表1)。我们看到，扣带旁神经网络有许多与记忆有关的功能，但也出现了许多其他重要功能。事实上，文献支持在检查RDoC中的DMN时也发现了许多这些内部聚焦的过程，这可能部分与它们的物理接近有关。然而，尽管这种解剖上的接近和功能相关性上的一些相似性，根据不同任务或休息时的神经影像学研究，在各种楔前叶亚区及其相关网络(例如DMN子网络与副扣带)的激活中发现了重要的差异(表1)。我们在图3A中说明了这些功能以及根据DTI和先前工作估计的这些功能潜在的潜在结构连接。它们将在本节中突出显示。

一般来说，作为位于楔前叶内的任务正性网络，扣带旁网络具有促进内外刺激整合并将其与之前的知识联系起来指导后续行为的战略地位。研究表明，这些区域的激活与各种内部动态(即自我认识)、对特定任务的预期和努力有关，以及监测内部感觉运动动态以获得最佳表现(表1)。这些功能对于适当地处理需要基于先验知识解释情况、完成风险/回报评估、根据新的认知相关信息更新工作记忆，然后选择或指导适当的运动反应。在这个扣带旁网络的例子和框架中，通过扣带与楔前叶的前额叶和前/中扣带连接可能负责解释刺激和风险计算，然后可以通过SLF连接过滤到运动系统，例如与辅助运动区(图3A)。

楔前叶在记忆中的作用在过去已经被广泛研究过，最新的神经网络解剖可以提供更多的见解。扣带旁神经网络和DMN网络中的楔前叶区域在记忆功能上有一些重叠(表1)。一般来说，鉴于CEN对于工作记忆中信息的主动维持和操作至关重要，这种记忆功能支持扣带旁神经网络作为任务积极网络的更大作用。例如，RDoC分析证明了7pc在更新工作记忆功能中的重要性(表1)。鉴于该区域在许多个体中通过IFOF束连接，IFOF束维持视觉系统的认知相关表征，并显示了与SMA区域的连接，这些连接可能有助于指导基于获取新信息的运动动作。先前对健康受试者陈述性记忆的神经成像研究表明，需要通过重复顺序联想(“顺序学习”)或通过沿已知路径的空间位置学习单词(“空间学习”)的任务分别激活了旁扣带区POS2和7Pm。作者强调，这两项任务并没有引起海马的活动，而是与自传体相关的单词。与这些结果一致，我们团队之前的工作表明，后楔前叶(DMN)与海马体具有强大的结构连接因此，楔前叶的网络组织可以进一步了解其在各种记忆功能中的更大作用，即通过参与情景记忆的后DMN网络和主要参与工作记忆的扣带旁网络。鉴于众所周知，这两个网络相互作用来控制各种功能，如记忆未来的工作应该研究扣带旁神经的功能障碍和DMN的相关(非)抑制如何影响病理生理状态。

另一个值得注意的有趣观察是，面部交流和内感受是该网络的主要功能，该区域结构连接的研究可能支持这些功能。我们之前已经发现，从楔前叶的上扣带旁部分延伸到通过MdLF参与面部运动网络的许多区域(图3C)。具体来说，在扣带沟的边缘分支上，有扣带旁网络的PCV和23c区域，它们与一些参与面部识别的眼部区域共同激活(图3D)。因此，这些结构连接可能支持扣带旁网络的内感受和面部交流的功能作用。

图3 扣带旁神经网络的功能作用

9. 楔前叶在病理生理状态下的结构与功能关系

静息状态功能磁共振成像提供了关于楔前叶和其他大脑皮层是如何组织的独特见解，当细胞结构研究得到完善时，这些见解得到了很好的支持。最近，关于楔前叶的潜在结构连通性的明确数据为该区域的结构-功能重要性及其与大规模大脑网络的关联提供了额外的意义。楔前叶是一个高度相互关联的“丰富俱乐部”，它对复杂认知功能的重要性可以根据它参与三个不同的大脑网络来理解。其中两个网络已经被很好地描述过，包括DMN的核心和DMN的情景记忆子网络。第三种，我们称之为“旁扣带”网络，从CEN网络扩展到扣带皮层和核心DMN两侧的更精细的分区模型，根据现有文献，它在许多内部聚焦的功能中都很重要，而不仅仅是记忆，正如本次更新中的结构连接所支持的那样。对楔前叶内外这种潜在连通性的进一步了解，为研究其病理生理学相关性开辟了许多思路。

令人印象深刻的大量数据现在支持各种神经退行性疾病，脑肿瘤和精神疾病通常以高度连接的大脑区域为目标。这些“中枢”被认为是病理生理过程的目标，可能是由于维持其高度连接状态所需的神经血管和代谢需求增加。楔前叶仍然是人类大脑中连接最紧密的中枢区域之一，在所有DMN脑区中约占35%的葡萄糖代谢。因此，它被定位为一个关键的脆弱性，当它被破坏时，可以催化与许多疾病状态相关的各种代谢和结构级联反应。与这一观点一致的是，越来越多的证据揭示了楔前叶在各种神经和神经退行性疾病(如自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病)中的核心作用。特别是，现在相对清楚的是，楔前叶的功能和结构连接异常是阿尔茨海默病发展的核心，甚至可能在症状出现之前，随着病理积累。这种网络功能障碍可以用功能磁共振成像或DTI来测量，并允许早期检测阿尔茨海默病的进展。大量研究表明，上述DMN情景记忆部分的后楔前叶与颞叶区域之间的联系，在阿尔茨海默病的临床前阶段显示出增加的活动，并且可以识别风险增加的个体。通过识别这些连接异常，针对楔前叶连接结构的靶向神经调节治疗可能会减缓认知和功能衰退。最后，最近的工作强调了使用改进的楔前叶连通性图来识别疾病风险的生物标志物以及疾病进展的新治疗靶点的能力。楔前叶连通性障碍或破坏已被确定为许多症状发展的关键特征，这些症状共同分类各种精神疾病。结构和功能证据表明，楔前叶连通性的破坏强烈地强调了抑郁症、双相情感障碍和精神障碍的症状。然而，为了促进复杂精神疾病的有效治疗，越来越清楚的是，根据模糊的DSM-5分类，每种病理通常都是异质的，根据特定的网络定位单独考虑每种症状可能会使治疗受益。例如，尽管楔前叶连通性特征与抑郁症的关联被很好地分类，并且通常以神经调节为目标，但这些治疗的效果仍然不可预测，而且往往很差，这可能是由于网络功能障碍的个体间差异以及对所涉及的网络缺乏完整的了解。

扣带旁神经网络在抑郁症等精神疾病中的作用值得进一步研究。通过RDoC研究现有文献，我们的研究结果表明，除了记忆之外，旁扣带网络可能在许多自我参照过程中发挥重要作用，包括干扰控制、恐惧、悲伤、内感受和自我认知。关于该网络中PCV区域的证据表明，它在正常功能中很重要，如工作记忆以及对情绪面孔的识别。这种联系可以使许多已知的情绪一致的加工偏差出现在抑郁症患者身上，比如对消极面孔的过度活跃加工。在情绪障碍中检查这种连通性不仅可以加深我们对个体之间异质性功能障碍的理解，而且还可以在具有相似诊断的个体之间提供新的靶向治疗，并提供基于网络功能障碍的预后生物标志物。未来的工作应该着眼于进一步阐明旁扣带网络连接如何更好地模拟抑郁症等情感性障碍的各种症状，以更好地了解疾病的特征、进展和治疗。

10. 结论

神经影像学和数学方法的重大进步表明，楔前叶是一个功能强大的区域，在复杂的认知功能中起着重要作用，如记忆、心理理论和自我参照处理。这些功能可以用楔前叶在不同大脑网络中的独特功能组织来解释。即，DMN的核心和DMN的情景记忆子网络支持心理理论和情景记忆过程，而“旁扣带”网络是CEN的一个新的子网络，由于在工作记忆和许多自我指涉和感觉运动过程(如内感受、意识和感觉运动动力学)中可能具有重要意义，需要进一步研究。结构连通性研究支持这些网络关联，并为这些功能角色提供了有形的白质束，同时也为其病理生理相关性提供了额外的见解。楔前叶是一个高度互联的中枢区域，对各种神经病理过程更敏感，如阿尔茨海默病和可能的胶质瘤定位。最近的研究更好地阐明了该区域的结构-功能连接，为研究其在临床神经科学中的预后和治疗重要性提供了许多新的途径。未来的工作应该将神经影像学发现与潜在的电生理学工作联系起来，以更好地理解神经活动的不同区域特定模式以及这些独特的结构功能关系的生物学相关性。

参考文献：The functional role of the precuneus.