Schizophrenia Bulletin|首发精神病的自发性脑活动改变：fMRI研究的荟萃分析

背景与假设：多项研究表明，精神病患者的大脑自发活动，包括总低频振幅(total amplitude of low-frequency fluctuation, IFF)、分数低频振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation, ReHo)和局部一致性(regional homo, ReHo)均发生改变。然而，神经影像学结果显示出高度异质性。因此，我们收集了关于首发精神病(FEP)患者自发性脑活动的现有文献，而长期治疗和慢性疾病的影响很小。

研究设计：在PubMed, Scopus和Web of Science上进行了一项系统性研究，以确定使用功能性磁共振成像评估FEP的自发性脑活动和局部连接的研究。共纳入20个IFF研究和15个ReHo研究。根据脑测量、年龄(青少年vs成人)和drug-naïve状态进行基于坐标的激活似然估计meta分析，以识别FEP中自发脑活动的空间收敛性改变。

研究结果：与健康对照组相比，我们发现FEP的IFF在右侧纹状体显著增加，ReHo在左侧纹状体显著增加。综合所有IFF和ReHo的研究，与对照组相比，双侧纹状体、额上回和额中回的自发脑活动增加，右侧中央前回和右侧额下回的自发脑活动减少。这些结果也在成人和drug-naïve样本中得到了验证。

结论：早期精神病患者存在额叶-纹状体环路的异常，且与治疗状态无关。我们的研究结果支持额叶纹状体改变可能代表疾病的核心神经改变，并可能成为治疗靶点的观点。

1. 简介

精神病是一种严重的精神症候群，常发生在青春期晚期/成年早期，对患者的生活质量有很大的影响。在几种病理生理学理论中，一个有趣的假设提示精神病可能源于大脑不同区域的自发性脑活动改变。自发性脑活动是指在没有外部刺激或特定任务要求的情况下发生的神经元活动重要的是，体外研究已经证明，神经元具有离子电导，离子电导负责神经元的兴奋性，并为神经元提供自节律电振荡特性，从而在大群神经元(称为网络)中产生同步放电。有人认为，神经元的这些自节律特性构成了内在自发脑功能系统的基础，该系统为感觉输入提供内部环境，并有助于基本功能状态，包括意识和注意力。

静息态功能磁共振成像(Resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)已被广泛用于探索不同疾病阶段精神病患者内在的自发脑活动和功能连接，描述区域水平以及大规模网络的差异。特别是，rs-fMRI允许我们估计数个脑功能指标，包括低频振幅(AIFF)和低频振幅分数(fAIFF)，这些指标能够在体素水平检测反映自发性神经活动的血氧水平依赖信号(BOLD)的自发波动幅度。为了计算AIFF，对每个体素的时间序列进行带通滤波，以选择0.01 ~ 0.08 Hz之间的频率。然后，应用快速傅里叶变换，返回频域的功率谱。最后，AIFF计算为低频滤波时间序列功率谱密度的平均平方根不同的是，fAIFF代表了这些波动对整个频带的相对贡献。有趣的是，Biswal及其同事观察到，静息状态下大脑灰质的IFF高于白质。随后的研究表明，fMRI BOLD信号与局部场电位(local field potentials, LFP)相关，LFP是反映大脑突触前和突触后末梢整合电活动产生的阈下信号的一种测量方法。特别是，Logothetis及其同事率先在灵长类动物中对LFP和fMRI数据进行了同时研究，结果表明LFP与BOLD反应相关。重要的是，在皮质慢电位范围内，BOLD信号的自发波动已被证明与LFP活性相关。对大脑细胞内和细胞外钙、钾和氯浓度的研究得出的证据表明，由神经元和胶质细胞活性介导的离子浓度动态变化可产生非常缓慢的BOLD信号自发波动。此外，在最小意识个体中进行的研究已经报道了麻醉儿童初级感觉皮层的fMRI信号变化，使用功率谱方法发现大约0.034 Hz的低频振幅，表明低频振幅可能提示该人群的局部自发性神经元活动。同样，在对松鼠猴进行的不同剂量麻醉药物的研究中，fMRI数据显示，麻醉水平的增加导致信号波动的幅度减小，并降低低频带波动的功率。此外，近年来多项研究表明，AIFF和fAIFF与大规模神经同步相关，反映了脑生理状态。

此外，可以通过局部一致性(Regional homo, ReHo)来探索局部FC, ReHo被认为反映了局部神经元活动的调节和坐标(见下文)。ReHo被定义为一个体素的时间序列与其最近邻的时间序列之间的肯德尔系数一致性(KCC)。KCC是一个统计量，用于解释一组时间序列的总体一致性，评分从0(不一致)到1(完全一致)。这可以在一个体素和他的正面邻居(7体素)，他的正面和边邻居(19体素)，或他的正面，边和节点邻居(27体素)之间计算。ReHo的一些更复杂的应用包括:2dReHo，这是一种二维变体，将预处理的fMRI数据投影到皮质表面的顶点上，然后在顶点和最近邻之间计算KCC;Cohe-ReHo，一种测量频域同步的技术，不依赖于KCC计算有趣的是，AIFF和ReHo被发现有很强的正相关，这表明一个体素的自发神经活动伴随着与邻近体素的同步性增加和BOLD信号的振幅波动。此外，由于大量研究表明，与脑连接的整体测量方法相比，脑活动的局部测量方法(即IFF和ReHo)具有足够的重测可靠性，以及灰质的可重复性，这与生理校正方法和采样率无关，我们决定将荟萃分析局限于前一种可被认为是可靠生物标志物的指标，以探索与大脑疾病相关的大脑内在活动的变化。

慢性精神病患者的Rs-FC在前额叶皮质(PFC)内、丘脑与PFC之间均降低，而在丘脑与躯体感觉区之间Rs-FC升高。此外，大量研究表明，执行网络(EXE)的FC改变，EXE是在前额叶和后顶叶皮质具有中央枢纽的脑网络，与高级认知功能(包括注意力控制、工作记忆和执行任务表现)相关。关于首发和慢性精神分裂症(SCZ)患者内在局部脑活动的荟萃分析证据显示，默认模式网络(DMN)、感觉运动网络(SMN)和视觉网络(VIS)区域的AIFF降低，壳核、突显网络(SAL)和额颞区增加。此外，一项关于SCZ在疾病不同阶段的自发脑活动的荟萃分析显示，SCZ在躯体感觉皮层、后顶叶皮层和枕叶皮层的AIFF/fAIFF和ReHo降低，在双侧纹状体、内侧颞叶皮层和内侧前额叶皮层的AIFF/fAIFF和ReHo升高。

慢性精神病自发性神经活动的这些改变可能与多种因素相关，包括神经发育通路异常、童年创伤和多巴胺功能障碍。此外，FC异常似乎也与药物(尤其是抗精神病药)、烟草和物质的神经调节作用相关因此，与慢性患者相比，对首发精神病(FEP)患者的神经活动进行的研究有几个优势，因为FEP表现出精神病症状，并且经常drug-naïve或很少暴露于药物。此外，FEP受到疾病进展的轻微影响，疾病进展也可能影响神经活动。值得注意的是，几项研究FEP中的FC观察到显著改变。具体而言，许多证据证实皮质和皮质下结构(尤其是纹状体)之间存在连接障碍，这与精神病发病机制的主要生物学假说一致，所有这些假说都将纹状体功能障碍作为主要特征。

最近一项基于种子研究的荟萃分析显示，静息状态下FEP广泛存在FC异常的区域包括背外侧前额叶皮质、额上回和额中回、小脑和纹状体。另一项荟萃分析研究了小脑的低频振幅，描述了drug-naïve FEP中与运动/运动前皮质和PFC连接的亚区减少，这与其他将小脑结构和功能改变与SCZ中的认知和运动功能障碍联系起来的发现一致。作者观察到，与病程较短的患者相比，病程较长的患者右侧小脑Crus I的AIFF降低;与PANSS阴性评分较低的患者相比，PANSS阴性评分较高的患者右侧小脑Crus I和右侧小脑小叶的AIFF降低。

本文收集了所有可用的关于FEP时自发性脑活动变化的研究。一方面，ReHo对时域的区域变化很敏感，而AIFF和fAIFF衡量的是频域的体素变化。至关重要的是，越来越多对健康和精神个体的研究表明，在测量局部自发活动时，这些测量方法在很大程度上是相关的，并且是互补的。重要的是，最近的一项研究表明，fAIFF和ReHo都能够检测BOLD信号在低频域(0.01-0.1 Hz)的变化，并且具有高度相关性。因此，为了全面了解FEP的病理生理学，我们决定:首先，分别对AIFF/fAIFF和ReHo研究进行meta分析，以识别模式特异性的改变;其次，根据之前的荟萃分析，为了确定自发性神经活动的整体变化，我们结合了这些补充测量，并对AIFF/fAIFF和ReHo研究一起进行了荟萃分析。我们假设，异常的自发神经活动会在横跨前额叶和纹状体区域的大规模网络中改变，这些区域参与介导更高的认知和情感功能。

2. 材料和方法

2.1 文章选择和分类

在MOOSE(观察性流行病学研究指南的荟萃分析)之后，我们在PubMed、Scopus和Web of Science中对2022年1月之前发表的文献进行了一项无任何语言限制的系统研究。组合使用以下关键词:(精神病性障碍或精神病性或精神病性或精神分裂症)AND (first-episode OR first episode) AND (fMRI OR MRI, functional OR functional MRI OR functional MRI OR MRI, functional) AND (connectivity OR resting state OR resting state OR AIFF OR fAIFF OR ReHo)。然后对相关综述和荟萃分析的参考文献列表进行检查，以确定是否有其他相关研究。最初的搜索产生了802篇文章。对纳入文献的摘要和研究对象的纳入标准进行筛选，剔除重复，最终筛选出53篇文献进行全文阅读。如果无法获得全文，则与作者直接联系。我们纳入了符合以下标准的论文:(a)经过同行评议的原创论文;(b)患者符合精神分裂症谱系精神病(精神分裂症、分裂情感性和精神分裂症样障碍)和情感性精神病(具有精神病性特征的双相障碍和重性抑郁症)的标准化诊断标准(DSM, ICD);(c)明确报告患者的病程≤5年;(d) Talairach (TAL)或蒙特利尔神经研究所(MNI)峰效应坐标在FEP和HC之间有显著差异。排除标准如下:(a)没有使用低频振幅、低频振幅或局部一致性(ReHo)技术研究自发性脑活动;(b)他们使用ROI分析;(c)即使联系了作者，也无法获得峰值坐标。共纳入35篇文献(遴选过程见图1)。由于Jiang等、Cui等、Li等和Fang等的文章报告了来自两个或多个队列的数据，因此在荟萃分析中，它们被视为独立的研究。此外，报告多个测量指标的文章被认为是ReHo和AIFF/fAIFF分析的两个不同的研究。我们还根据年龄对荟萃分析进行了分层:如果研究中的两个样本的平均年龄≤18岁，则该人群被归类为青少年FEP，否则被归类为成人FEP。没有一项研究报告了熟悉的精神病史的细节。所有研究均采用影像学方法学质量评估清单进行评估(见补充材料)。

图1 PRISMA流程图用于FEP中影像学文章的荟萃分析。每一篇选定的文章可以包括多个体积测量值，这些测量值被视为单独的研究。因此，研究的总和大于所选的文章。

2.2 数据提取

从每项研究中提取信息，包括组间各显著效应的峰值坐标，以及额外的研究特定信息。

2.3 基于坐标的荟萃分析

首先，我们分别对AIFF/fAIFF和ReHo研究进行了荟萃分析。然后，我们对所有rs-fMRI研究进行了一项全球性的荟萃分析。第三，为了减少异质性，我们重新运行了聚焦于特定年龄组的全局CBMAs(成人FEP AIFF/fAIFF n = 12，青少年FEP AIFF/fAIFF n = 3;此外，为了揭示抗精神病药物对大脑自发活动的影响，我们重复了荟萃分析，仅纳入了在antipsychotic-naïve FEP中探讨低频振幅/低频振幅和ReHo的研究。CBMA分析采用修正的激活似然估计(ALE)算法，使用GingerALE软件(GingerALE 3.0.2, http://www。brainmap.org/ale/)。每个合格对比剂的所有显著峰的坐标(FEP>HC和/或FEP<HC)作为CBMAs的输入。分析在蒙特利尔神经研究所(MNI)参考空间进行;当坐标在Talairach空间表达时，它们被转换为MNI.。显著性使用簇水平P(FWE) = .05阈值进行评估，对于n≥17个研究，簇形成阈值P = .001，对于8≤n<17，体素水平P(FWE) = .05阈值。为了评估阴性研究的影响，我们像Acar等那样添加随机创建的噪声研究，模拟了将阴性研究纳入荟萃分析后产生的影响(见补充材料)。MRIcron用于显示脑部图像。

3. 结果

3.1 研究的特征

共纳入20篇AIFF/fAIFF值存在差异的研究(15篇AIFF, 5篇fAIFF)， 15篇ReHo值存在差异的研究。其中3项AIFF研究和5项ReHo研究在青少年FEP中进行。FEP组平均年龄21.1(4.7)岁，HC组平均年龄21.9(4.5)岁。平均病程9.41(8.8)个月。在15项ReHo研究中，13项在drugnaïve样本中进行。在Yang等的研究中，22例患者中有21例在接受药物治疗，他们在扫描前72小时停止用药，而Zhao等纳入的患者中，抗精神病药的累积治疗时间短于12周，药物在扫描前24小时停止用药。共有18项AIFF/fAIFF研究集中在drug-naïve FEP，而Tang等和Zhao等则包括服药的受试者。

3.2 总体样本中的CBMA

AIFF / fAIFF。我们发现与对照组相比，右侧纹状体FEP的AIFF/ fAIFF显著增加[峰坐标(x,y,z) = 20,12,4]。

ReHo。与对照组相比，FEP组左侧纹状体ReHo值较高[峰坐标(x,y,z) =−16,10，−4]。

所有的测量。与对照组相比，FEP组在右侧纹状体[峰坐标(x,y,z) = 18,14,0]、左侧纹状体[峰坐标(x,y,z) =−16,10，−2]、双侧额上回/额中回(SFG/MFG)[峰坐标(x,y,z) =−4,36,46]的AIFF/fAIFF值和ReHo值显著增高。我们还观察到右侧中央前回和右侧额下回(IFG)的自发性脑活动减少[峰坐标(x,y,z) = 50， - 4,30](图2，补充表S.4-S.6)。当在报告同一样本的多个测量值的文章中仅纳入每个研究的一个测量值时，以及当我们仅纳入使用多重比较校正的研究时，这些结果未发生变化。

图2 与健康对照组相比，FEP的CBMA值有内在活性改变。

3.3 成人FEP的CBMA

AIFF / fAIFF。与HC相比，FEP在右侧纹状体具有更高的AIFF/fAIFF[峰坐标(x,y,z) = 22,12， - 6]。

ReHo。与对照组相比，我们观察到左侧纹状体FEP的ReHo显著增加[峰坐标(x,y,z) = - 16,10， - 4]。

所有的测量。与对照组相比，FEP组的AIFF/fAIFF和ReHo值在右侧纹状体[峰坐标(x,y,z) = 18,14，−2]、左侧纹状体[峰坐标(x,y,z) =−18,12，−2]和左侧SFG/MFG[峰坐标(x,y,z) =−4,36,46]显著增加。此外，我们观察到右下顶叶和右上顶叶(IPL/SPL)[峰坐标(x,y,z) = 46， - 54,48]以及包括左侧SFG、MFG、眶额回和前扣带回(ACC)在内的一个簇[峰坐标(x,y,z) = - 8,52， - 26]的自发性脑活动降低(图3，补充表S.4-S.6)。

图3 与健康对照组相比，成人FEP的CBMA改变具有内在活性

3.4 Drug-naïve FEP中的CBMA

AIFF / fAIFF。与对照组相比，FEP组右侧纹状体的AIFF/fAIFF值较高[峰坐标(x,y,z) = 22,12,2]。

ReHo。对7项研究的探索性分析显示，与健康对照组相比，FEP患者的ReHo在右侧中央前回和IFG[峰坐标(x,y,z) = 50， - 4,30]、右侧缘上回[峰坐标(x,y,z) = 33， - 39,42]和左侧中央前回[峰坐标(x,y,z) = - 14， - 24,72]显著降低。

所有的测量。我们发现与对照组相比，FEP的AIFF/ fAIFF和ReHo在右侧纹状体[峰坐标(x,y,z) = 18,14， - 2]、左侧纹状体[峰坐标(x,y,z) = - 18,12， - 2]和双侧SFG/MFG[峰坐标(x,y,z) = 12,26,58]显著增加。此外，我们观察到右侧中央前回和IFG的AIFF/fAIFF和ReHo降低[峰值坐标(x,y,z) = 50， - 4,30](图4，补充表S.4-S.6)。

图4 与健康对照组比较，drug-naïve FEP的CBMA值有内在活性改变。

4. 讨论

在这项荟萃分析中，我们收集了使用低频振幅(AIFF)、低频振幅(fAIFF)和局部一致性(ReHo)测量的FEP中自发脑活动改变的所有现有证据。结果发现:(1)FEP显示纹状体的自发神经活动增加，尤其是左侧纹状体的AIFF/fAIFF和右侧纹状体的ReHo分别增加;当结合所有自发神经活动测量的互补信息时，分别在双侧纹状体、双侧SFG/MFG的FEP增加，在右侧中央前回和IFG的FEP降低;(b)在drug-naïve患者的样本中重复了结果。荟萃分析纳入的研究一致显示FEP时双侧纹状体自发神经活动增加。正如文献一致报道的那样，纹状体在数项高阶功能中发挥核心作用，这些功能包括奖赏预期、认知和情绪处理、目标导向行为、感觉运动功能、习惯性行为和冲动调节。在SCZ和FEP中，腹侧纹状体和背侧纹状体的异常通常被描述为。在FEP中，我们观察到背侧尾状核与初级运动皮质之间、腹侧壳核与右侧颞枕梭状皮质之间、以及背侧口侧壳核与前扣带回皮质之间的FC发生改变。值得注意的是，研究发现这些异常可预测阴性症状和一般功能的改善。此外，最近一项采用独立成分分析探讨脑网络之间FC的研究发现，与HC相比，FEP中尾状核内存在显著异常。另一项研究涉及FEP中尾状核内的AIFF改变，并报告该区域的IFF增加可能与抗精神病药物的成功治疗相关。静息状态下纹状体活动和局部连接的增加可以反映纹状体多巴胺系统的内源性过度活动(见下文)。有趣的是，在drug-naïve样本中也重复了FEP中自发纹状体活动的增加，这提示大脑的静息态活动不受抗精神病药治疗的影响。

我们还观察到双侧SFG和MFG的FEP自发神经活动增加，右侧中央前回和IFG的自发神经活动减少。额叶-纹状体网络的功能连接障碍长期以来被认为与精神病的病理生理学有关。额叶-纹状体环路的改变不仅见于SCZ和FEP，也见于精神病患者未患病的一级亲属和精神病高危人群。此外，在FEP中，额叶-纹状体环路似乎受到未经治疗的精神病持续时间的影响，它可能是与抗精神病药治疗相关的症状改善的生物标志物。总体而言，我们的结果支持额叶-纹状体环路区域的功能障碍，这种功能障碍是固有的，与药物治疗无关，并且可能导致了精神病病理生理学中假设的大脑连接障碍。与我们在整个样本中观察到的相似，成人FEP显示纹状体、SFG和MFG的低频振荡和局部连接增加。此外，他们的IPL/SPL以及包括左侧SFG、MFG、眶额回和ACC在内的一个簇的整体自发神经活动也降低。我们在SFG/MFG和SPL内的内在活动改变的结果，与SCZ患者、FEP患者和有危险精神状态的个体在工作记忆任务中和静息状态下额顶叶FC减少的报道一致。值得注意的是，这些异常似乎可通过抗精神病药物治疗使其正常化。此外，一项基于种子的FEP研究显示，额叶、顶叶和纹状体区域之间的FC改变，这与未治疗的精神病持续时间相关。综上所述，这些证据表明，在额顶叶-纹状体环路中，成人FEP的静息状态改变。

遗憾的是，针对青少年开展的研究很少，因此我们只能进行探索性分析。总体而言，纹状体的改变也在青少年FEP样本中被观察到，这表明纹状体的异常在整个年龄段的FEP中都存在。正如Weinberger首先提出的假设，与SCZ相关的病理生理学变化可能发生在早期脑发育期间，而随后的脑成熟参与了该疾病的临床表达。与这一理论相一致的是，大量证据表明，SCZ的特征是在成熟较晚的关联皮层中存在异常的可塑性过程，从而促进认知、情绪和社会功能。我们对青少年FEP进行的探索性分析的结果与这些数据一致，提示早在青春期第一阶段就可见的脑功能变化可能与疾病的发生有关，而包括前额叶皮质在内的较高级成熟皮质的变化可能与生命后期出现的临床表现的病理生理学有关。

总的来说，我们的结果也可以根据精神病的神经递质假说来解释。早期研究提出了SCZ的多巴胺假说，提示SCZ的特征是腹侧被盖区(VTA)释放增加导致纹状体内多巴胺水平过高。为了证实这一理论，许多研究已检测到SCZ患者、FEP和精神病风险个体的纹状体内多巴胺增加。有趣的是，我们发现双侧纹状体中自发脑活动增加，这与这些研究一致。同样，PFC功能障碍最初被解释为脑干产生的多巴胺水平降低，但由于皮质和纹状体功能障碍之间的关系仍不清楚，因此有人提出了许多其他解释。值得注意的是，纹状体被认为通过VTA、黑质和丘脑对皮质活动产生间接影响。另一方面，20世纪90年代对多巴胺假说的重新概念化提出，纹状体高多巴胺血症可能继发于皮质低多巴胺血症。最近，谷氨酸能假说提出，纹状体高多巴胺血症可能继发于皮质谷氨酸功能障碍。特别是，神经发育异常可导致皮质GABA能小清蛋白阳性中间神经元的NMDA受体(NMDAR)功能低下。因此，皮质-皮质锥体神经元释放的谷氨酸无法有效刺激这些GABA能神经元，而这些GABA能神经元又无法抑制下游皮质-脑干锥体神经元，导致VTA内谷氨酸过度释放，从而增加纹状体内的多巴胺。在精神病患者的皮质和皮质下区域，尤其是内侧PFC和纹状体中，经常有谷氨酸能过度的相对状态的报道，并且似乎对疾病的早期阶段具有特异性，并预测基线时的症状较严重和较差的功能。我们发现ACC中升高的谷氨酸浓度与FEP中纹状体多巴胺合成呈负相关。值得注意的是，我们观察到相对于HC，右侧纹状体中FEP的AIFF/fAIFF增加，而左侧纹状体的ReHo较高。正电子发射断层扫描研究报告了脑多巴胺神经传递的不对称性，在健康个体和antipsychotic-naïve SCZ患者中都观察到了。因此，我们的研究结果表明，AIFF/ fAIFF和ReHo这两种不同但互补的测量方法，可能对多巴胺神经传递具有不同的敏感性，从而反映了多巴胺系统的潜在偏侧化。

解读这项荟萃分析的结果时必须考虑到一些局限性。首先，fMRI研究存在显著的方法学差异，包括FEP的诊断标准和不同的成像采集和分析流程，这限制了我们研究结果的普遍适用性。然而，我们只纳入了比较FEP和HC的研究，以便在进入荟萃分析之前，将这些差异对大脑活动估计的影响减去。其次，有些患者没有treatment-naïve，因此之前的药物治疗可能影响了他们的神经活动。因此，我们根据治疗进行了分层，并证实了主要发现。第三，一些研究的样本量有限，这可能导致发表或结局报告偏倚。最后，纳入的研究均未对fMRI测量的重测信度进行估计，因此不允许计算测量误差。然而，以前的研究表明，AIFF, fAIFF和ReHo表现出良好/优秀的受试者间重测信度和优秀的受试者内区域间信度。

5. 结论

本研究为FEP自发性神经活动改变提供了强有力的证据。为了提高结果的透明度、可追溯性和可重复性，我们遵循了现行的神经影像学荟萃分析指南。额叶-纹状体环路异常似乎是早期精神病的特征，无论是在服药受试者还是在antipsychotic-naïve受试者中。"在早期精神病中发现额叶-纹状体连接障碍，这与这代表了该疾病的核心神经缺陷这一观点一致。"未来旨在确定自发性神经活动变化的预后意义的纵向研究对于预测FEP进展为全面的精神疾病具有重要意义，从而进行个性化的预防性治疗。

参考文献：Spontaneous Brain Activity Alterations in First-Episode Psychosis: A Meta-analysis of Functional Magnetic Resonance Imaging Studies.