【Reference Reading】一种基于双硼/Gd剂的治疗诊断学方法以提高硼中子捕获治疗肺癌的疗效

论文：A theranostic approach based on the use of a dual boron/Gd agent to improve the efficacy of Boron Neutron Capture Therapy in the lung cancer treatment（2015）

Abstract

本研究旨在基于硼中子俘获治疗（BNCT）开发一种新的肺肿瘤和病灶转移的治疗诊断学方法。它依靠低密度脂蛋白(LDL)作为载体，能够最大限度地选择性摄取肿瘤细胞中的硼原子，同时通过磁共振成像(MRI)定量硼在体内的分布。肿瘤细胞摄取最初通过电感等离子体质谱和MRI对四种肿瘤(TUBO、B16-F10、MCF-7、A549)和一种健康(N-MUG)细胞系进行评估。BALB/c小鼠静脉注射Her2+乳腺癌细胞株(即TUBO)产生肺转移，采用转基因EML4-ALK小鼠作为原发肿瘤模型。中子照射MRI后观察肿瘤生长30-40天。B治疗小鼠肿瘤团块的增加明显慢于对照组。

From the Clinical Editor：在这篇文章中，作者描述了对现有硼中子捕获疗法的改进。LDLs携带的双MRI/BNCT制剂能够最大限度地选择性摄取肿瘤细胞中的硼，同时利用MRI定量硼在肿瘤和其他组织中的分布。随后的体外和体内实验显示，中子照射后肿瘤细胞被杀死。

Background

肺癌仍然是与癌症有关的死亡的主要原因(www.who.int/cancer/en)，每年在全世界造成159万人死亡。肺是原发肿块治疗后转移性疾病和肿瘤复发最常见的部位。由于肺肿瘤主要播散在肺实质内，切除通常困难且不易消除，中位生存时间少于1年。基于这些原因，重要的是开发出能够在细胞水平上区分健康和病理组织的侵袭性较低的治疗方法。硼中子俘获疗法(BNCT)是一种实验性的双放射疗法，目前正受到密切关注，用于治疗癌症，特别是头颈部复发肿瘤、1例皮肤黑色素瘤、2例肝脏转移疾病和脑瘤。它是基于热中子捕获的10B核之前把B输送到肿瘤细胞。中子捕获事件导致形成激发11B衰变发射高度电离的4He2+和7Li3+离子。细胞死亡是由这些带电粒子的能量释放引起的，这些带电粒子在其运行轨迹上产生约5-9毫米范围内的电离轨道。因此，如果10B原子选择性地积聚在细胞内空间，就有可能在不影响邻近健康细胞的情况下破坏肿瘤细胞。据估计，如果有合适的中子源，并考虑到可接受的辐照时间，每克肿瘤块大约需要10-30ug硼才能获得可接受的治疗优势。这一事实使BNCT成为治疗弥散性肿瘤的一种有前途的选择，如肺转移，这些肿瘤无法通过手术、常规光子疗法或重离子疗法等需要对病理组织进行精确定位的方法来治疗。选择性地向肿瘤细胞输送硼对增加体内硼含量至关重要，同时维持周围健康组织和血液中的低浓度，以最大限度地减少损害。目前，两种BNCT药物用于临床研究即:i) L-paraboronophenylalanine (BPA),结构上相关的氨基酸苯丙氨酸,已经用于临床试验治疗胶质母细胞瘤,头部和颈部复发癌症和黑色素瘤7 ii)钠mercaptoundecahydro-closo-dodecaborate (BSH)一直追究恶性神经胶质瘤的治疗。尽管BPA和BSH在临床应用中表现出较低的选择性，但许多研究小组都在努力开发新的选择性更强的硼给药剂。为此，人们对多核硼衍生物，特别是碳硼烷进行了广泛研究。碳硼烷是一种含10个硼原子的二十面体笼型化合物，因其硼含量高、化学性能好、体内稳定性好等特点，被广泛应用于硼输送载体的设计中。碳硼烷类药物可通过小的靶向部分功能化，包括氨基酸、维生素、碳水化合物、卟啉酸等以达到对肿瘤的选择性。选择性地将硼引入肿瘤细胞的另一种策略是基于多个碳硼烷与单克隆抗体的共价结合，或将其与脂质体、14,15低密度脂蛋白16-18 (LDL)或其他纳米颗粒结合。尽管目前已有许多碳硼烷衍生物在临床前研究中取得了显著的成果，但尚未在临床环境中得到应用。达到这一目标的关键问题是评估肿瘤组织中硼的含量。为了进行中子辐照，这一点是很重要的，因为只有当硼浓度达到阈值，并且根据治疗目标和保留正常组织执行适当的剂量处方时，才能预期成功的结果。目前，在临床试验中使用经验数据模型来估计肿瘤中的硼浓度，该模型依赖于肿瘤与血液、肿瘤与大脑和大脑与血液的硼浓度比。其中一个问题是，硼的摄取和分布在不同的患者，存在很大的不确定性的肿瘤-血硼浓度比。只有基于分子如何进入健康细胞和癌细胞的改进知识，设计适当的中子捕获疗法(NCT)药剂，才能达到最佳的细胞内浓度，使NCT成为治疗癌症的有效疗法。此外，利用无创、高灵敏度的成像技