欢迎参加郑老师2023年孟德尔随机化课程（回放）
孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。
孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。
通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，11.29-12.05共发表100篇相关主题论文，其中共23篇医学1区，28篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
文章题目：肥胖、生活方式因素和冠状动脉疾病之间关联的蛋白质组学见解
研究目的：我们旨在研究将肥胖和生活方式因素与冠状动脉疾病(CAD)联系起来的蛋白质通路。
方法：我们从CARDIoGRAMplusC4D联合研究(60,801例病例和123,504例对照)和FinnGen研究(R8, 39,036例病例和303,463例对照)获得了CAD的总体水平全基因组关联统计量。采用全蛋白质组孟德尔随机化(MR)分析方法鉴定与cad相关的血液蛋白质，并辅以共定位分析以减少连锁不平衡引起的潜在偏倚。两样本MR分析用于评估遗传预测的四种肥胖指标和13种生活方式因素与CAD风险和CAD相关蛋白水平的关联。采用两步网络MR分析探索蛋白质在这些可调控因素与CAD之间的中介效应。
结果：基因预测的41种循环蛋白水平与CAD相关，其中17种被中至高度共定位证据支持。PTK7(蛋白酪氨酸激酶-7)、RGMB(排斥导向分子BMP共受体B)、TAGLN2 (transgelin-2)、TIMP3(金属蛋白酶组织抑制剂3)和VIM(波形蛋白)被确定为有前景的治疗靶点。我们发现一些蛋白介导了一些可调节因子与CAD之间的关联，其中PCSK9、C1S、AGER(晚期糖基化终末产物特异性受体)和MST1(哺乳动物ste20样激酶1)在这些介导网络中频率最高。
结论：本研究通过血液蛋白质水平的改变提出了解释肥胖和生活方式因素与CAD之间关联的途径。这些见解可能用于进一步研究中优先考虑治疗干预。
2.中国学者文章介绍（二）
文章题目：探索循环蛋白跨癌效应，并发现13个位点特异性癌症的潜在干预靶点
研究目的：蛋白质组是肿瘤潜在治疗靶点的重要储存库，本研究旨在检测血浆蛋白与癌症风险之间的因果关联，并鉴定具有跨癌效应的蛋白。
方法：从一个大规模的蛋白质组学研究中提取了3,991个血浆蛋白质的基因仪器。13种部位特异性癌症的汇总数据来自公开的数据集。全蛋白质组孟德尔随机化(MR)和共定位分析被用于研究循环蛋白对癌症的因果效应。我们进行了蛋白质相互作用和药物性评估，以优先考虑潜在的治疗靶点。最后，我们对健康生活方式因素与癌症相关蛋白进行了系统的MR分析，以确定哪些蛋白可以作为生活方式改变的干预靶点。
结果：遗传决定的58种蛋白质的循环水平与7种部位特异性癌症显著相关。39个蛋白质按共定位进行优先排序;其中11个蛋白(ADPGK、CD86、CLSTN3、CSF2RA、CXCL10、GZMM、IL6R、NCR3、SIGLEC5、SIGLEC14、TAPBP)被观察到具有跨癌效应。值得注意的是，这些鉴定出的蛋白质中有5种(CD86, CSF2RA, CXCL10, IL6R和TAPBP)已被用于癌症治疗的药物开发。8种蛋白(ADPGK、CD86、CXCL10、GZMM、IL6R、SIGLEC5、SIGLEC14、TAPBP)可被健康生活方式调节。
结论：本研究确定了39个与7种部位特异性癌症有确凿因果证据的循环蛋白质生物标志物，其中11个具有跨癌效应，并优先将其作为药物或生活方式改变的潜在干预靶点，这为癌症的病因学、预防和治疗提供了新的见解。
3.中国学者文章介绍（三）
文章题目：内脏脂肪组织增加牙周病的风险:2011-2014年国家健康和营养调查和孟德尔随机化分析的结果
研究目的：探讨内脏脂肪组织(VAT)与牙周病(PD)的关系及其潜在因果效应。尽管之前对此进行了研究，但没有明确的结论。因此，本研究旨在进一步了解这些关联。
材料与方法：本研究采用横断面研究设计，利用2011-2014年美国国家健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey, nse)的数据，探讨VAT与PD之间的关联。采用多种分析方法，如多变量逻辑斯谛回归、限制性立方样条分析和趋势p值。此外，采用两样本孟德尔随机化(MR)分析评估VAT对PD风险的潜在因果效应。这些方法使我们能够评估VAT和PD之间的关系，并确定VAT是否可能是PD发生的一个因果因素。
结果：本研究共调查了3535名研究对象，结果显示较高的VAT水平与帕金森病的风险增加相关。此外，在6个模型中进行的多变量回归分析显示，VAT与PD风险之间存在统计学显著关联。限制性立方样条分析显示，VAT与PD呈倒u型关联，拐点为733 g。最后，双样本MR分析提供了VAT与帕金森病风险之间潜在因果关系的证据，遗传预测的每增加kg VAT，其比值比为1.16(95%可信区间:1.02-1.33,p = .027)。
结论：VAT与PD存在显著关联，VAT可能是PD风险的潜在致病因素。我们的结果还提示，尽管VAT水平与PD风险之间存在潜在联系，但效应量较小。因此，旨在降低VAT水平的干预措施不应被视为降低腹膜透析风险的主要策略，而可以作为腹膜透析风险管理综合方法中使用的众多策略之一。
4.中国学者文章介绍（四）
文章题目：血浆支链氨基酸与多种癌症的相关性:一项孟德尔随机化分析
研究目的：研究表明，支链氨基酸(BCAA)分解代谢酶与肿瘤可能存在相关性。然而，很少有研究探讨BCAAs循环浓度的变化。我们的研究采用双向、双样本孟德尔随机化(MR)分析来预测BCAA水平与9种癌症之间的因果关系。
方法：最大规模的全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS)提供了英国生物样本库中总BCAAs、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的数据。多个癌症终点的数据来自各种来源，如国际肺癌联盟(International Lung cancer Consortium, ILCCO)、胰腺癌队列联盟1 (Pancreatic cancer Cohort Consortium 1, PanScan1)、乳腺癌协会联盟(Breast cancer Association Consortium, BCAC)、FinnGen生物样本库(FinnGen Biobank)和卵巢癌国家联盟(Ovarian cancer National Alliance, OCAC)。主要分析方法为逆方差加权法(IVW)。为了评估水平多效性，研究者进行了MR-Egger回归和MR-PRESSO全局检验。最后，采用Cochran's Q检验评估异质性。
结果：循环总BCAAs水平(OR 1.708, 95%CI 1.168, 2.498;p = 0.006)、缬氨酸水平(OR 1.747, 95%CI 1.217, 2.402;p & lt;0.001)、亮氨酸水平(OR 1.923, 95%CI 1.279, 2.890;p = 0.002)以及异亮氨酸水平(OR 1.898, 95%CI 1.164, 3.094;P = 0.010)与鳞癌发病风险呈正相关。然而，没有令人信服的证据支持BCAAs和任何其他检查的癌症之间的因果关系。
结论：血清总bcaas、亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸水平升高与肺鳞癌发病风险增加相关。未发现BCAAs与其他癌症有这样的关联。
5.中国学者文章介绍（五）
文章题目：评估循环蛋白质组对骨关节炎相关性状风险的因果效应
研究目的：本研究旨在通过孟德尔随机化(MR)为基础的分析框架，鉴定与骨关节炎(OA)相关性状因果相关的循环蛋白。
方法：采用大规模双样本MR技术，评估了数千个血浆蛋白对12个oa相关性状的影响。此外，我们还进行了贝叶斯共定位分析、Steiger滤波分析、蛋白质改变变异的评估以及表达数量性状位点与蛋白质数量性状位点的定位分析，以研究磁共振结果的可靠性;进行蛋白-蛋白相互作用、通路富集分析和药物靶点评价，以加深对OA的认识和识别潜在的治疗靶点。
结果：我们鉴定了数十个循环蛋白对oa相关性状有推测的因果效应，其中大多数蛋白是药物靶点或被认为可用于治疗。
结论：通过MR分析，我们发现了许多与OA相关的血浆蛋白，揭示了蛋白介导的机制，并为OA提供了有前景的治疗靶点。
6.中国学者文章介绍（六）
文章题目：循环代谢物和牙齿性状:一项孟德尔随机化研究
研究目的：寻找口腔疾病的因果生物标志物对深入了解口腔疾病的发病机制和寻找新的治疗靶点具有重要意义。本研究旨在利用两样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)方法系统评价数百种代谢物对10种牙齿性状的因果效应。
方法：来自309个已知代谢物的全基因组关联研究的遗传变异被用作工具变量。我们从牙科终点的基因-生活方式交互作用联盟(Gene-Lifestyle Interactions in dental Endpoints Consortium)和英国生物样本库(UK Biobank)的自我报告口腔健康数据中选择了10个牙齿性状，包括牙齿疾病的临床指标。使用逆方差加权方法推断代谢物与牙齿性状之间的因果关系，并进一步使用另外5种MR方法进行水平多效性控制。
结果：经过多重检验校正后，5种代谢物被确定为因果生物标志物。基因预测的甘露糖水平升高与较低的牙龈出血风险相关(优势比[OR] = 0.72;95%可信区间(CI)， 0.61 ~ 0.85;P = 9.9 × 10-5)。MR还发现4种代谢物参与了义齿的致病途径，其中果糖(OR = 0.50;95% ci, 0.36 ~ 0.70;P = 5.2 × 10-5)和1-棕榈油酰甘油磷酸胆碱(OR = 0.67;95% ci, 0.56 ~ 0.81;P = 4.8 × 10-5)是潜在的保护因素，而甘氨酸(OR = 1.22;95% ci, 1.11 ~ 1.35;P = 5.6×10-5)和1,5-脱水葡萄糖醇(OR = 1.32;95% ci, 1.14 ~ 1.52;P = 1.5 × 10-4)为危险因素。在各种敏感性分析中，因果关联均稳健。此外，我们还发现了不同牙齿性状之间的一些共同代谢物，表明致病过程的生物学机制相似。最后，通路分析揭示了几个重要的代谢通路可能参与了牙齿疾病的发生。
结论：本研究为将代谢组学与基因组学相结合揭示口腔疾病的发病机制和治疗策略提供了新的思路。研究强调了5种代谢物和几种通路是致病候选物质，值得进一步研究。
7.中国学者文章介绍（七）
文章题目：肠道微生物组和虚弱:来自遗传相关性和孟德尔随机化的见解
研究目的：观察性研究表明，肠道微生物组与虚弱相关。然而，这些关联是否构成因果效应的基础仍不清楚。因此，本研究旨在利用连锁不平衡评分回归(LDSC)和孟德尔随机化(MR)评估遗传预测的肠道菌群与衰弱之间的遗传相关性和因果关系。
方法：肠道微生物组的汇总统计数据来自MiBioGen联合研究(N = 18,340)的全基因组关联研究(GWAS)荟萃分析。我们从GWAS荟萃分析(包括英国生物样本库[UK Biobank]和TwinGene [N = 175,226])中获得了关于衰弱的汇总统计数据。我们使用LDSC和MR分析来估计遗传预测的肠道微生物组和衰弱之间的遗传相关性和因果关系。
结果：我们的研究结果表明克里斯滕森菌科R-7与衰弱之间存在遗传相关性。此外，我们使用至少两种MR方法发现了12个属水平的肠道微生物与衰弱之间的因果关系的证据。在MR分析中没有水平多效性或异质性的证据。
结论：本研究为几种遗传预测的肠道微生物与虚弱之间的潜在遗传相关性和因果关联提供了证据。需要更多基于人群的观察性研究和动物实验来阐明这种关联和潜在的机制。
8.中国学者文章介绍（八）
文章题目：一生肥胖与严重肝病:一项孟德尔随机化分析
研究目的：目前关于生命过程肥胖(包括出生体重、儿童期BMI和成年期BMI)与严重肝病(SLD;包括肝硬化和肝癌)。本研究旨在检查和比较这些关联。
方法：从全基因组关联研究中获得遗传变异。我们进行了两样本孟德尔随机化(MR)分析，以评估生命过程肥胖与SLD和肝脏生物标志物的遗传关联。采用Cox比例风险回归模型，分析中国慢性病前瞻性研究中终生肥胖和成年期体重变化的遗传风险评分与SLD的关联。
结果：在观察性分析中，儿童期肥胖和成年期肥胖的遗传易感性均与SLD相关。成年期体重变化与SLD发病风险呈" u "形关系。在MR结果的荟萃分析中，遗传预测的出生体重增加1个标准差与SLD呈边缘显著负相关(比值比:0.81 [95% CI: 0.65-1.00])，而遗传预测的儿童期和成年期BMI增加1个标准差与SLD呈正相关(比值比分别为1.27 [95% CI: 1.05-1.55]和1.79 [95% CI: 1.59-2.01])。肝脏生物标志物的结果与SLD的结果一致。
结论：本研究为终生肥胖与SLD之间的关联提供了遗传学证据。
9.中国学者文章介绍（九）
文章题目：特应性皮炎与14种部位特异性癌症的风险:一项孟德尔随机化研究
研究目的：特应性皮炎(Atopic dermatitis, AD)占皮肤疾病负担的很大一部分，在全球成年人中患病率约为10%。此外，系统综述和荟萃分析发现，AD与多个部位的癌症风险相关;如果发现这是因果关系，这可能会突出降低癌症风险的潜在治疗靶点。通过两样本随机化研究，评估AD和14种部位特异性癌症之间的潜在因果关系。
方法：从最大的AD全基因组关联研究(GWAS)(10,788例病例和30,047例非病例)中，遗传变异高度相关(p <5 × 10-8)作为工具变量(IVs)。我们利用大型癌症联盟以及英国生物样本库(UK Biobank)研究(n = 442,239)和FinnGen研究(n = 218,792)的数据评估了与14种特定部位癌症和总体癌症之间的遗传关联。我们进行了一系列补充方法和敏感性分析，以检验我们结果的稳健性。此外，使用荟萃分析对来自不同数据源的同一癌症部位的关联进行了合并。
结果：本研究未发现AD与总体癌症发病风险的有力因果证据，效应估计值接近于零。经过Benjamini-Hochberg校正后，逆方差加权方法表明，在英国生物样本库(UK Biobank)和英国生物样本库(UK Biobank)中，AD与癌症总风险之间均无关联(OR, 1.00;95% ci, 0.94 ~ 1.06;FDR, 0.98)和FinnGen研究(OR, 0.96;95% ci为0.92 ~ 1.02;罗斯福,0.68)。没有强有力的证据表明遗传预测的AD与任何特定部位癌症的风险之间存在关联。
结论：我们的MR研究不支持AD与癌症风险的因果关系。这一发现对AD和癌症的预防和管理具有重要意义，因为它减少了人们对AD对癌症结局的潜在不良影响的担忧。
10.中国学者文章介绍（十）
文章题目：抗精神病药与静脉血栓栓塞的关系:食品和药物管理局不良事件报告系统的数据挖掘和孟德尔随机化分析
研究目的：以往的观察性研究报道了抗精神病药物与静脉血栓栓塞症(VTE)之间的关联。然而，其结论仍存在争议，其机制尚不完全清楚。因此，在这项研究中，我们的目的是确定抗精神病药物与VTE，包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)的关系，以及它们的潜在机制。
方法：首先挖掘美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)中抗精神病药物引起的VTE、DVT和PE的不良事件信号。接下来，我们采用双样本孟德尔随机化(MR)方法，以单核苷酸多态性作为遗传工具，研究抗精神病药靶基因表达与VTE、DVT和PE的关联。我们不仅使用所有抗精神病药物靶基因的表达作为暴露来进行MR分析，而且还分析了单个靶基因表达对结果的影响。
结果：FAERS中16种药物共报告VTE事件1694例。然而，使用MR方法，在血液或脑组织中，所有抗精神病药靶基因的表达与VTE、DVT或PE之间均未确定显著相关性。虽然单基因表达数据分析显示9个基因的表达与VTE事件相关，但这些靶点缺乏显著的药理作用。
结论：不良事件挖掘结果支持抗精神病药物可增加VTE风险的说法。然而，我们没有找到任何关于这种因果关联和潜在机制的遗传证据。因此，尽管支持证据有限，但仍需警惕抗精神病药物相关的VTE。
11.中国学者文章介绍（十一）
文章题目：咖啡摄入量、载脂蛋白B与胃癌、结直肠癌和食管癌之间的因果关系:单变量和多变量孟德尔随机化
研究目的：最近许多研究表明，咖啡摄入量和载脂蛋白B水平与胃癌、结直肠癌和食管癌有关。然而，这些关联是否都是因果关系尚不确定。本研究旨在采用孟德尔随机化分析评估载脂蛋白B和咖啡摄入与胃癌、结直肠癌和食管癌风险的潜在因果关联。
方法：本研究采用两样本孟德尔随机化分析，探讨咖啡摄入量和载脂蛋白B与胃癌、结直肠癌和食管癌的因果关系。我们从英国生物样本库(UK Biobank)获得了咖啡摄入量(n = 428,860)和载脂蛋白B (n = 439,214)的汇总统计数据。此外，从FinnGen生物样本库获得胃癌、结直肠癌和食管癌的汇总统计(n = 218,792)。采用逆方差加权、MR-Egger、加权中位数和加权模数分析咖啡摄入量和载脂蛋白B与胃癌、结直肠癌和食管癌的因果关系。采用MR-Egger截距检验、Cochran's Q检验和leave-one-out分析评估可能的异质性和多效性。采用Steiger滤波和双向孟德尔随机化分析评估可能的反向因果关系。
结果：逆方差加权法结果显示，载脂蛋白B水平与较高的胃癌(OR = 1.392, 95% CI 1.027 ~ 1.889, P = 0.0333)和结直肠癌(OR = 1.188, 95% CI 1.001 ~ 1.411, P = 0.0491)风险显著相关。此外，多变量孟德尔随机化分析也显示，载脂蛋白B水平与结直肠癌风险呈正相关，但在调整咖啡摄入量、体重指数或血脂相关性状后，载脂蛋白B对胃癌风险的影响消失。然而，我们未发现饮用咖啡与胃癌、结直肠癌或食管癌之间存在任何结论性证据。
结论：遗传因素导致的载脂蛋白B水平升高与结直肠癌发病风险增加存在因果关联。未观察到咖啡摄入量与胃癌、结直肠癌或食管癌之间存在因果关系。
12.中国学者文章介绍（十二）
文章题目：可改变的危险因素与衰弱之间的关联:一项孟德尔随机研究
研究目的：早期识别可改变的危险因素对预防衰弱至关重要。本研究旨在探索一系列遗传预测的危险因素与衰弱之间的因果关系。
方法：采用单变量和多变量孟德尔随机化(MR)分析方法探讨22个潜在危险因素与衰弱的关系。采用衰弱指数评估患者的衰弱情况。
结果：冠心病、2型糖尿病、缺血性脑卒中、心房颤动和规律吸烟史的遗传易感性，以及遗传预测的体重指数、收缩压、舒张压、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、饮酒频率和失眠增加1个标准差与衰弱风险增加显著相关(均p<0.001)。此外，遗传预测的大专或大学学历与衰弱风险呈显著负相关(β -0.474;95% CI (-0.561 ~ -0.388);P<0.001)，高密度脂蛋白胆固醇水平与脆弱风险呈负相关(-0.032;95% CI (-0.055 ~ -0.010);p = 0.004)。但未发现饮用咖啡、饮用茶、血清总睾酮、雌二醇、25-羟维生素D、C反应蛋白水平及中至高体力活动水平与衰弱之间存在显著的因果关联(均p < 0.05)。反向MR结果提示2型糖尿病和冠心病与衰弱之间存在双向因果关联。
结论：不良事件挖掘结果支持抗精神病药物可增加VTE风险的说法。然而，我们没有找到任何关于这种因果关联和潜在机制的遗传证据。因此，尽管支持证据有限，但仍需警惕抗精神病药物相关的本研究为几种可改变的危险因素与终身衰弱风险之间的因果关联提供了遗传学证据。针对这些因素的多维方法可能为预防衰弱提供良好的前景。
外国学者
1.外国学者文章介绍（一）
文章题目：哮喘和新发冠心病:一项观察性和孟德尔随机研究
研究目的：观察性研究表明哮喘是冠心病(CHD)的危险因素，而性别改变了这一风险，但他们可能受到方法学的限制。为了克服这些问题，我们应用了“三角测量方法”(triangulation approach)，利用具有不同潜在偏倚的不同方法来提高研究结果的可信度。
方法：首先，我们利用英国的医疗记录进行了一项观察性研究，根据年龄、性别和全科医生(GP)执业情况，将哮喘患者与普通人群1:1匹配。我们通过应用最小充分调整来测量哮喘和冠心病(心肌梗死:住院/死亡)之间的关联: 模型1，吸烟，体重指数，口服皮质类固醇，特应性和剥夺; 模型2，额外调整医疗行为(全科医生就诊频率)。其次，我们利用英国生物样本库(UK Biobank)、跨国哮喘遗传联盟(Trans-National Asthma Genetic Consortium, TAGC)和冠心病全基因组复制和荟萃分析联盟(Coronary Artery Disease Genome-wide Replication and Meta-analysis Consortium, CARDIoGRAM)的数据开展了一项孟德尔随机化(MR)研究。使用64个哮喘单核苷酸多态性，用逆方差加权荟萃分析和多效性校正方法估计哮喘对冠心病的影响。
结果:在1 522 910例观察性研究中，我们发现哮喘与冠心病风险增加6%相关(模型1:HR 1.06, 95% CI 1.01 ~ 1.13);在考虑了医疗行为后，我们发现不存在关联(模型2:HR 0.99, 95% CI 0.94-1.05)。哮喘严重程度并未改变上述关联，但性别改变了上述关联(女性:HR 1.11, 95% CI 1.01 ~ 1.21;男性:HR 0.91, 95% CI 0.84 ~ 0.98)。我们的MR研究(n=589 875)发现哮喘和冠心病之间没有关联(OR 1.01, 95% CI 0.98-1.04)，也没有性别差异。
结论：哮喘不是冠心病的危险因素。以往的研究可能存在检测偏倚或残留混杂。
2.外国学者文章介绍（二）
文章题目：儿童期虐待与忽视与重大精神障碍的风险
研究目的：儿童期虐待是精神疾病的一个重要危险因素，但其目前的定义是各种不同的童年经历的保护伞。作为对CM影响进行更精细分析的第一步，我们的目标是重新审视虐待和忽视这两种CM的主要亚型与各种障碍的症状之间的关系。
方法：:纳入3项纵向研究，包括1240例重性抑郁障碍(MDD)、1339例双相障碍(BD)和577例精神分裂症(SCZ)，每项研究均包括881例对照。我们利用多变量回归模型研究了暴露于虐待、忽视或它们的组合与MDD、BD、SCZ和各种障碍症状的几率之间的关系。我们使用来自英国生物样本库(UK Biobank)数据(N = 143 473)的虐待和忽视遗传工具，采用双向孟德尔随机化(MR)研究了因果关系。
结果：虐待是SCZ (OR 3.51, 95% CI 2.17 ~ 5.67)和忽视(OR 2.69, 95% CI 2.09 ~ 3.46)的较强危险因素。混合型CM与抑郁症(RERI = 1.4)和双相障碍(RERI = 1.1)的风险增加相关，超过虐待和忽视的相加效应。在所有障碍中，虐待与幻觉(OR 2.16, 95% CI 1.55 ~ 3.01)和自杀未遂(OR 2.16, 95% CI 1.55 ~ 3.01)相关，而忽视与激越(OR 1.24, 95% CI 1.02 ~ 1.51)和睡眠需求减少(OR 1.64, 95% CI 1.08 ~ 2.48)相关。MR分析结果显示，虐待与SCZ存在双向因果效应(IVWforward = 0.13, 95% CI 0.01 ~ 0.24)。
结论：儿童期虐待和忽视与不同的精神症状和精神障碍风险相关。阐明这些差异的起源可能会促进对疾病病因的理解，并最终促进改进的个性化治疗策略的开发。
3.外国学者文章介绍（三）
文章题目：中枢性肥胖通过对血清钙浓度的影响增加肾结石病的风险
意义声明：肾结石疾病是一种常见的疾病，但对其病理生理学知之甚少。观察性和遗传学研究表明，肥胖与肾结石疾病风险增加相关。然而，全身和中心脂肪库的相对作用，以及脂肪对肾结石疾病产生影响的机制尚未明确。使用常规和遗传流行病学技术，我们证明全身肥胖和中心性肥胖与肾结石疾病独立相关。此外，中心性肥胖增加肾结石疾病风险的机制之一是增加血清钙浓度。针对脂肪库的治疗可能影响钙稳态，并有助于预防肾结石疾病。
研究目的：肾结石疾病在其一生中影响大约 10% 的人，并且经常复发。这种疾病与肥胖有关，但介导这种关联的机制尚不确定。
方法：在平均11.6年/人的时间内，我们在英国生物样本库中评估了肥胖和新发肾结石疾病之间的关联。我们在英国生物样本库(UK Biobank)、FinnGen和荟萃分析队列中进行了全基因组关联研究和孟德尔随机化(MR)分析，以确定影响肾结石风险的因素。
结果：对英国生物样本库数据的观察性分析表明，中心性肥胖和全身肥胖的增加与新发肾结石的形成独立相关。利用荟萃分析的英国生物样本库(UK Biobank)和FinnGen数据进行的多变量MR研究发现，与腰臀比(WHR，向心性肥胖的标志)无关，体重指数(BMI，全身肥胖的标志)每增加一个标准差，肾结石疾病的风险增加约21%;与BMI无关，WHR每增加一个标准差，肾结石疾病的风险增加约24%。遗传分析表明，较高的腰臀比增加肾结石的发病风险(β=0.12 mmol/L)，而非较高的BMI;腰臀比通过这种方式介导了12% ~ 15%对肾结石风险的影响。
结论：内脏脂肪沉积可升高血清钙浓度，增加肾结石的发病风险。这些发现强调了减轻体重对复发性肾结石患者的重要性，并提示针对脂肪库的治疗可能会影响钙稳态，并有助于肾结石疾病的预防。
外国学者
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