IF=9.7！仅用孟德尔随机化一周拿下两篇Lancet子刊-CSDN博客

孟德尔随机化,Mendelian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，8.22-8.28共发表52篇相关主题论文，其中共11篇医学1区，14篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：成人身高对晚年握力的因果效应：新加坡华人健康研究

研究目的：成人身高与握力有关，握力是身体虚弱的替代标志。然而，尚不确定这种关联是因果关系还是由于混杂偏倚。

研究方法：我们通过多变量回归模型评估了握力、成人身高和遗传决定身高之间的成对关联 [在中介框架中使用多基因评分（PGS）和双样本孟德尔随机化方法]，使用居住在新加坡的华人前瞻性队列。我们还评估了与握力增加相关的身高相关基因的通路富集，以发现遗传决定的身高与握力关联的常见生物学机制。

研究结果：在调整中年体重和其他基线暴露（吸烟、教育和身体活动状况，P=1.2×10-9）后，身高 PGS 与晚年握力呈正相关。身高 PGS 对握力的总影响中约 66.4% 是通过成人身高介导的（β间接效应=0.034，针间接效应=1.4×10-40）。双样本孟德尔随机化评估显示，晚年身高增加和握力增加之间存在一致的因果关系（P 在 6.6×10-4 和 3.9×10-18 之间），水平多效性效应不显著（PMR-Egger 截距 = 0.853）。与成年身高增加和握力相关的基因的通路分析显示，骨化和脂肪生成通路的富集（Padj 在 0.034 到 6.8 之间×10-4）。

结论：该研究强调了成年身高增加与晚年握力增加之间的潜在因果关系，这可能是由衰老中保持肌肉质量和力量的相关生物过程来解释的。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：使用孟德尔随机化和真实世界药物警戒数据库全面评估常见药物与精神疾病之间的关联

研究目的：为慢性病开具的药物可导致短期神经精神症状，但其对大脑结构和精神状况的长期影响仍不清楚。

研究方法： 我们全面分析了 FDA 不良事件报告系统数据库，并对 6 类常见药物、477 种脑成像衍生表型（IDP）和 8 种精神疾病进行了药物靶向孟德尔随机化（MR）研究。从血液、脑和其他靶组织中的表达数量性状位点（eQTL）、血液中的蛋白质数量性状位点（pQTL）以及血红蛋白和胆固醇的全基因组关联研究（GWAS）中提取遗传仪器。脑 IDP、精神疾病和肠道微生物组的汇总统计数据来自 BIG40、Psychiatric Genomics Consortium 和 MiBioGen。采用两步 MR 和中介分析从 119 个肠道微生物群属中筛选药物 IDP 效应的可能介质，并确定它们的中介比例。

研究结果： 在 FAERS 分析中，在 19 种药物类别中，发现 6 种药物与较高的精神不良事件风险相关，而 11 种药物与较高的胃肠道不良事件风险相关。我们确定了 10 个药物-精神疾病关联、202 个药物-IDP 关联、16 个药物-微生物群关联和 4 个药物-微生物群-IDP 因果关系。例如，PPARG 激活介导的 HbA1c 降低导致双相情感障碍（BD） II 的风险更高。遗传代理的 GLP-1R 激动剂与右海马 CA3 头体积和左楔前叶皮层面积的增加显著相关，这在以前的研究中已被证明与认知相关。

结论：常见药物可能影响大脑结构和精神疾病风险。特别是口服药物可能通过影响肠道微生物群来发挥其中一些作用。这项研究呼吁更多地关注药物的神经精神不良反应，并鼓励药物再利用。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：揭示易激惹对食管疾病的影响：来自多变量孟德尔随机化分析的见解

研究目的：先前的研究表明，易怒与各种疾病的风险之间存在潜在关联。然而，建立因果关系仍然是一个重大挑战。为了解决这个问题，我们采用了孟德尔随机化（MR），这是一种利用基因型数据来模拟随机对照试验条件的复杂方法。这种方法使我们能够研究易怒与食道疾病易感性之间的潜在因果关系。

研究方法： 我们使用来自全基因组关联研究（GWAS）的摘要级数据进行了广泛的多变量 MR 分析，包括各种食管疾病，包括胃食管反流病（GERD）、食管癌（EC）和巴雷特食管。进行单变量和多变量 MR 分析，以阐明和确认遗传预测的易激惹与食管疾病发病率之间的因果关系。

研究结果 :基于我们利用 MR 分析和逆方差加权（IVW）方法的主要因果效应模型，遗传预测的易怒被确定为 GERD 的危险因素（OR = 2.413;95 % CI：1.678-3.470;P = 2.03E-06）和 Barrett 食管（OR = 2.306;95 % CI：1.042-5.101;P = 0.039）。然而，即使在调整了 BMI、开始吸烟和饮酒后，也没有发现易怒与 EC 风险相关。

结论：本研究中进行的多变量 MR 分析证明了易激惹与食管疾病之间存在因果关系。必须承认需要进一步的大规模前瞻性研究来验证这些发现。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目:骨质疏松症与中风的因果关系：一项双向孟德尔随机化研究

研究目的: OP 和卒中的相关性尚不清楚。本研究使用双样本双向 MR 研究来确定 OP 与卒中的因果关系。

研究方法: 使用全基因组关联研究（GWAS）的汇总数据进行 MR 分析。OP （n = 300,147）、OP 伴病理性骨折（n = 239,702）和绝经后 OP 伴病理性骨折（n = 182,601）的汇总数据是从 FinnGen 联盟中欧洲人群的大规模 GWAS 和荟萃分析中提取的。同样，卒中（n = 446,696）、缺血性卒中（IS，n = 440,328）、小血管卒中（SVS，n = 198,048）、大动脉粥样硬化卒中（LAS，n = 150,765）和心源性栓塞性卒中（CES，n = 211,763）的摘要数据是从 MEGASTROKE 联盟中提取的。应用逆方差加权、 MR-Egger 和加权中位数等方法对 MR 进行各种结局分析。

研究结果：结果显示 OP 中风、 IS 和 LAS 具有显著的正因果关系（中风：比值比 [OR]：1.39,95% 置信区间 [CI]：1.04-1.85，P = 0.027;IS，OR：2.02,95% CI：1.05-3.87，P = 0.035;LAS：OR：1.29,95% CI：1.08-1.55，P = 0.005），OP 伴病理性骨折 LAS 的阳性因果关系（LAS：OR：1.69,95% CI：1.18-2.42，P = 0.004），以及绝经后 OP 伴病理性骨折中风和 LAS 的阳性因果关系（卒中：OR：2.02,95% CI：1.05-3.87，P = 0.035;LAS，OR：1.75,95% CI：1.06-2.90，P = 0.030）。OP 和 SVS 之间也存在显著的正因果关系（OP，OR：1.08,95% CI：1.01-1.14，P = 0.021）。

结论：总之，中风和 OP 之间存在因果关系，表明它们可能是彼此的潜在危险因素。因此，脑卒中患者应及时预防 OP、OP 伴病理性骨折和绝经后 OP 伴病理性骨折。同样，OP 患者可能需要评估潜在的心血管风险。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：初始 CD4 T 细胞及其分化亚型在肺腺癌中的作用和潜在的潜在调节途径

研究目的： 初始 CD4 T 细胞及其分化的对应物在肿瘤免疫微环境中发挥重要的调节作用，但它们对肺腺癌（LUAD）的影响尚不完全清楚。

研究方法：我们利用孟德尔随机化来评估初始 CD4 T 细胞与 LUAD 之间的因果关系。采用改进的单样本基因集富集分析（ssGSEA）算法和癌症基因组图谱（TCGA）数据库，我们确定了初始 CD4 T 细胞的浸润水平及其分化亚型，并研究了它们与临床特征的相关性。通过 Mantel 测试和京都基因与基因组百科全书（KEGG）数据库富集分析确定了辅助性 T 细胞的潜在调控途径。

研究结果：孟德尔随机化分析揭示了初始 CD4 T 细胞对 LUAD 的抑制作用（错误发现率< 0.05），这得到了使用 TCGA 数据库的观察实验的证实。具体来说，2 型 T 辅助细胞在总体生存率、无病生存期和无进展生存期方面表现出对 LUAD 的促进作用（p < 0.05）。此外，调节性 T 细胞在疾病特异性生存率方面对 LUAD 表现出保护作用（p < 0.01）。同时，我们探讨了初始 CD4 T 细胞分化亚型对 LUAD 的总体影响，揭示了中性粒细胞脱颗粒、MAPK 家族信号通路以及血小板活化、信号传导和聚集等途径的上调。

结论： 初始 CD4 T 细胞及其分化的对应物在肿瘤免疫微环境中起着重要的调节作用，表明其作用具有双向性。因此，阐明机制和开发新的细胞分化诱导剂将有利于抗癌治疗。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：生物年龄加速与心脏形态、功能和心力衰竭事件的关系：来自英国生物样本库参与者的见解

研究目的： 高龄与不良心血管事件的风险增加有关。生物年龄加速（BAA）、心脏大小、心脏功能和心力衰竭（HF）之间的关系尚不明确。

研究方法： 利用英国生物样本库队列，我们使用 Klemera-Doubal 和 PhenoAge 方法评估了生物年龄。BAA 通过残差分析与实际年龄进行比较进行量化。心血管磁共振（CMR）成像提供了对心脏结构和功能的详细见解。我们采用多变量回归来检查 BAA 和 CMR 衍生的心脏表型之间的联系。应用 Cox 比例风险回归模型分析来探讨 BAA 和 HF 之间的因果关系。此外，孟德尔随机化用于研究这些关联的遗传基础。

研究结果: 发现 BAA 增加与心脏结构的有害变化之间存在显着相关性，例如左心室质量减少、总心室容量降低以及心室和心房的每搏输出量减少。在中位 13.8 年的随访中，生物衰老较严重的参与者显示 HF 风险增加 [KDM-BA 加速每标准差（SD）增加 26%，95% 置信区间（CI）：23-28%;PhenoAge 加速每增加 33%，95% CI：32-35%]。孟德尔随机化分析表明 BAA、重要心脏指标和 HF 风险之间可能存在因果关系。

结论：在这个队列中，加速的生物衰老可能作为中老年人心脏尺寸、功能和心力衰竭发作的风险指标。它有望成为评估风险和制定有针对性的干预措施的焦点。

7.中国学者文章介绍（七）

文章题目：TERT 遗传变异对中国汉族人群外周血白细胞端粒长度和脑小血管疾病风险的关联和因果影响：孟德尔随机化分析

研究目的： 先前的观察性研究强调了端粒酶逆转录酶（TERT）基因、短白细胞端粒长度（LTL）和脑血管疾病之间的潜在关系。然而，TERT 基因变异是否与脑小血管病（CSVD）风险升高相关，以及 LTL 和 CSVD 之间是否存在因果关系仍有待确定。

研究方法:在 307 例 CSVD 患者和 320 例健康对照者中分析了 5 个 TERT 单核苷酸多态性（SNP），其中 LTL 值被量化。采用等位基因模型和 4 个遗传模型探讨这些 SNP 基因型与 CSVD 风险之间的关系。然后使用 LTL 相关 SNP 和由这些 SNP 构建的多基因风险评分（PRS）作为遗传工具变量对 CSVD 风险进行孟德尔随机化分析，以预测 LTL 和 CSVD 风险之间的因果关系。

研究结果： 模型关联分析确定了两个与 CSVD 风险显著相关的 SNP。LTL 与年龄显著相关（P < 0.001），MR 分析显示短 LTL 与 CSVD 风险升高之间存在关联。基于 PRS 的短 LTL 遗传预测也与升高的 CSVD 风险显著相关。

研究结论： 多个遗传模型和 MR 结果表明，TERT 基因 SNP 可能与 CSVD 风险升高有关，而较短的 LTL 可能与此类 CSVD 风险有因果关系。

8.中国学者文章介绍（八）

文章题目：差异白细胞计数和表观遗传时钟：一项双向孟德尔随机化研究

研究目的：人类衰老和白细胞（WBC）计数是受多种遗传因素影响的复杂特征。实际年龄的预测因子是使用表观遗传时钟开发的。然而，表观遗传时钟和 WBC 计数之间的双向因果效应尚未得到充分检验。

研究方法：本研究采用孟德尔随机化（MR）分析了涉及 34,710 名参与者的四个表观遗传时钟的汇总统计数据，以及来自血细胞联盟（包括 563,946 名个体）的数据。我们主要使用随机效应逆方差加权法探索双向因果关系，并辅以其他 MR 方法进行综合分析。此外，应用多变量 MR 研究 WBC 计数对表观遗传年龄加速的独立影响。

研究结果:在双样本单变量 MR （UVMR）分析中，我们观察到根据 PhenoAge 、 GrimAge 和 HannumAge 指标（均 P < 0.01、β < 0）淋巴细胞计数的减少显着加速衰老，尽管它不会影响内在表观遗传年龄加速（IEAA）。相反，中性粒细胞计数的增加显着升高了 PhenoAge 水平（β：0.38;95% CI 0.14， 0.61;P = 1.65E-03 < 0.01）。反向 MR 显示表观遗传时钟对总体 WBC 计数没有显着的因果影响。此外，在多变量 MR 中，淋巴细胞计数对表观遗传衰老指标的影响仍然具有统计学意义。我们还确定了中性粒细胞计数与 PhenoAge、GrimAge 和 HannumAge 之间存在显着的因果关系，各自的结果显示很强的相关性（PhenoAge β：0.78;95% CI 0.47,1.09;P = 8.26E-07;GrimAge β：0.55;95% CI 0.31， 0.79;P = 5.50E-06;HannumAge β：0.42;95% CI 0.18， 0.67;P = 6.30E-04）。同样，嗜酸性粒细胞计数与 HannumAge 显著相关（β：0.33;95% CI 0.13， 0.53;P = 1.43E-03 < 0.01）。

结论：这些发现表明，在 WBC 中，淋巴细胞和中性粒细胞计数对 PhenoAge 、 GrimAge 和 HannumAge 的加速产生不可逆且独立的因果效应。我们的研究结果强调了 WBC 在影响表观遗传时钟中的关键作用，并强调了在解释表观遗传年龄时考虑免疫参数的重要性。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：测试甲状腺激素测量在正常范围内对人体新陈代谢和疾病的因果作用：系统性孟德尔随机化

研究内容：我们在 OpenGWAS 数据库中进行了一项表型范围的 MR 研究，涵盖了数千种复杂的表型和疾病。

研究方法： 我们系统地测试了正常范围内促甲状腺素（TSH）和游离甲状腺素（FT4）的遗传差异与三个大型人群队列中 1100 多种疾病和 6000 多种分子性状（代谢物和蛋白质）之间的关联。这是通过结合个体和汇总水平的遗传数据并使用多基因评分和孟德尔随机化（MR）方法来进行的。

研究结果：遗传预测的 TSH 或 FT4 水平在正常范围内主要与甲状腺相关结果相关，例如甲状腺肿。发现与高但正常 TSH 水平的遗传易感性相关的少数甲状腺外结局包括心房颤动（比值比 = 0.92，p 值 = 2.13 × 10-3）、甲状腺癌（比值比 = 0.57，p 值 = 2.97 × 10-4）和特异性生物标志物，例如性激素结合球蛋白（β = -0.046，p 值 = 1.33 × 10-6）和总胆固醇（β = 0.027，p 值 = 5.80 × 10-3).

研究结论：与之前描述甲状腺激素水平和疾病结果关联的研究相比，我们的遗传学方法几乎没有发现正常范围内甲状腺功能的遗传差异与非甲状腺表型之间存在关联的证据。先前研究中描述的关联可以用反向因果关系和混杂来解释。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：儿童虐待作为外化维度的跨诊断危险因素：一项孟德尔随机化研究

研究内容：循观察性研究表明，儿童虐待会增加外化谱系障碍的风险，例如注意力缺陷多动障碍（ADHD）、品行障碍（CD）、反社会人格障碍（ASPD）和物质使用障碍（SUD）。然而，只有少数这样的关联被为因果关系提供有力证据的方法研究，例如孟德尔随机化（MR）。鉴于基因-环境相关性的日益认可，建立因果推断至关重要，这可能会混淆儿童虐待背景下的观察性研究。

研究方法：为了评估儿童虐待和外化表型之间的因果关系，我们使用了儿童虐待（143,473 名参与者）、ADHD（20,183 例;35,191 名对照）、CD（451 例;256,859 例对照）、ASPD（381 例;252,877 例对照）、酒精使用障碍（AUD;13,422 例;244,533 例对照）、阿片类药物使用障碍（OUD;775 例;255,921 例对照）和大麻素使用障碍（CUD;14,080 例;343,726 例对照）的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据。我们还使用基因组结构方程建模生成了一个潜在变量 'common externalizing factor' （EXT）。

研究结果：遗传预测的儿童虐待始终与 ADHD 相关（比值比 [OR]，10.09;95%-CI，4.76-21.40;P = 1.63 × 10-09）、澳元（OR，3.72;95%-CI，1.85-7.52;P = 2.42 × 10-04）和 EXT （OR， 2.64;95%-CI， 1.52-4.60;P = 5.80 × 10-04）跨不同的分析和多效性稳健方法。随后关于儿童虐待和外部化联盟（EXT-CON）的外化维度的 GWAS 证实了这些结果。在 EXT GWAS 中关联最强的前 5 个基因中，CADM2 和 SEMA6D 中的两个基因在 EXT-CON 中也排名前 10。

研究结论：目前的结果证实了存在一个共同的外化因素和虐待儿童导致的日益脆弱性，对预防具有重要意义。然而，部分不同的结果也表明，特定影响分别影响单个表型。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：ACMSD 抑制可纠正 MASLD/MASH 中的纤维化、炎症和 DNA 损伤

研究内容： 最近的研究结果揭示了色氨酸引发的从头烟酰胺腺嘌二核苷酸（NAD）合成在肝脏中的重要性，这一过程以前被认为仅次于烟酰胺的生物合成。α-氨基-β-羧粘康酸-ε-半醛脱羧酶（ACMSD）主要在肝脏和肾脏中表达，是 NAD 从头合成的调节剂。先前已在小鼠模型中证明了提高 NAD 水平的显着代谢益处。在这项研究中，我们旨在探讨 ACMSD 抑制在治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病/脂肪性肝炎（MASLD/MASH）中的治疗意义。

研究方法： 在原代啮齿动物肝细胞、Huh7 人肝癌细胞和 iPSC 来源的人肝类器官（HLO）中进行了体外实验。C57BL/6J 雄性小鼠被喂食西式饮食并以热中性饲养，以概括 MASLD/MASH 的关键方面。疾病发作后给予药物治疗性 ACMSD 抑制。脂肪性肝炎 HLO 模型用于评估 ACMSD 抑制在人类环境中的 DNA 损伤反应。

研究结果：用一种新的特异性药理学抑制剂抑制 ACMSD 可促进 NAD 从头合成并减少体外、体内和 HLO 模型中的 DNA 损伤。在 MASLD/MASH 的小鼠模型中，从头 NAD 生物合成受到抑制，转录组 DNA 损伤特征与疾病严重程度相关;在人类中，基于孟德尔随机化的遗传分析表明基因组应激对肝病易感性有显着影响。小鼠 ACMSD 的治疗性抑制可增加肝脏 NAD 并逆转 MASLD/MASH，减轻纤维化、炎症和 DNA 损伤，如在脂肪性肝炎的 HLO 模型中观察到的那样。

研究结论：我们的研究结果强调了 ACMSD 抑制对提高肝脏 NAD 水平和实现基因组保护的好处，强调了其在 MASLD/MASH 中的治疗潜力。在 MASLD/MASH 的小鼠模型中，提高 NAD 水平显示出显着的健康益处，但肝脏特异性 NAD 增强策略仍未得到充分探索。在这里，我们提出了一种新的药理学方法，通过抑制 ACMSD（一种在肝脏中高度表达的酶）来增强肝脏 NADde 从头合成。抑制 ACMSD 会增加 NAD 水平，增强线粒体呼吸，并维持离体和体内肝细胞的基因组稳定性。这些分子益处可防止脂肪性肝炎的小鼠和人肝脏类器官模型中的疾病进展。我们的临床前研究将 ACMSD 确定为 MASLD/MASH 管理的有前途的靶点，并为开发 ACMSD 抑制剂作为临床治疗奠定了基础。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：精神分裂症与神经性厌食症之间的共同遗传结构：跨性状全基因组分析

研究内容： 精神分裂症（SCZ）和神经性厌食症（AN）是 2 种严重且高度异质性的疾病，表现出显著的家族共聚集性。遗传因素在这两种疾病中都起着重要作用，但它们之间共有的遗传病因尚待研究。

研究方法：使用最近关于 SCZ （Ncases = 53 386）和 AN （Ncases = 16 992）的大型全基因组关联研究的汇总统计数据，进行了 2 样本孟德尔随机化分析，以探讨 SCZ 和 AN 之间的因果关系。采用 MiXeR 量化它们的多基因重叠。采用条件/结合错误发现率（condFDR/conjFDR）框架来识别与这两种疾病共同相关的基因位点。对共享基因座进行功能注释和富集分析。

研究结果： 我们观察到 SCZ 和 AN 之间存在跨性状遗传富集、暗示性的双向因果关系和相当大的多基因重叠（Dice 系数 = 62.2%）。在所有共享变体中，具有一致效果方向的变体比例为 69.9%。利用重叠的遗传关联，我们在 condFDR <0.01 处确定了 6 个 AN 新位点和 33 个 SCZ 新位点。在 conjFDR <0.05 时，我们确定了 10 个与两种疾病共同相关的基因点，表明多个基因在小脑和垂体中高度表达并参与突触组织。特别是，在青春期的海马体和婴儿期的眶额叶皮层中观察到共享基因的高表达。

研究结论： 这项研究通过揭示共同的遗传成分，为 SCZ 和 AN 之间的关系提供了新的见解，并为了解它们复杂的病因提供了一个窗口。