前言速览：目前对左心室压力过载引起心脏重构过程的理解主要来源于主动脉束带的动物模型。然而，这些研究未能同时控制疾病的进展和逆转，阻碍了其临床意义。为此，来自哈佛大学、麻省理工学院等的研究人员介绍了一种基于植入式可扩张致动器的渐进可逆主动脉带方法，该方法可以精细调节大鼠模型中的主动脉绑扎和束带松弛过程。通过导管检查、成像和组织学研究，研究人员证明了所提出的平台能以可控的方式再现与压力过载相关的血流动力学和结构变化。研究人员还利用软机器人技术实现了无创主动脉剥脱，证明了这些变化可以由于生物力学刺激的停止而部分逆转。通过再现纵向疾病进展和可逆性，这种动物模型可以阐明心脏重塑的基本机制，并优化压力过载干预的时机。背景介绍左心室压力（LVP）超负荷在射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的发病中起着关键作用，HFpEF约占所有心力衰竭病例的50%。这种生物力学状态通常是由引起后负荷增加的情况诱发的，如主动脉瓣狭窄（AS）和高血压。HFpEF通常是由于左心室压力超负荷引起的重塑过程导致左心室壁僵化，从而导致心脏无法充分充盈，因此无法射出足够的血液来满足机体的代谢需求。目前，高频心衰的治疗方法非常有限，可供选择的药物疗法很少，也没有专门针对高频心衰的、经美国食品药品管理局批准的设备。对这些患者缺乏治疗方法，很大程度上是由于我们对驱动HFpEF中心脏重构的基本过程以及这些过程的潜在可逆性的理解不全面。主动脉束带术是一种涉及主动脉部分结扎的外科技术，被广泛用于研究临床前模型中与HFpEF相关的压力过载所导致的心脏重塑过程。关于主动脉结扎的文献有很多，涉及各种动物物种，报告了手术方法和结构与功能评估技术的细微差别。然而这些方法都无法控制主动脉收缩的严重程度，同时也无法控制疾病进展和逆转的动态，从而阻碍了人类疾病的基础研究和转化研究。在小动物中，主动脉束带可在胸腔或腹腔水平进行。其中，胸主动脉束带术可在升主动脉或主动脉弓处进行，而腹部束带术则涉及在双肾动脉起源上方的主动脉收缩。虽然从手术角度来看，升主动脉缩窄术是最具挑战性的，但它是 AS 压力超负荷的最相关模型，因为它不会引起肱脑动脉或整个上半身循环的压力超负荷。这是其与其他技术的主要区别，因此更能代表 AS 的血液动力学。不同程度的主动脉束缚会导致不同程度的心脏重塑和舒张功能障碍。可以通过选择结扎时使用的针头大小来粗略控制收缩程度，针头大小决定了主动脉结的松紧程度。另一种方法是植入不同内径尺寸的O形环或夹子。然而，这两种技术都无法在时间上控制主动脉束缚的程度，因此无法再现与临床相关的疾病发生和发展的病理生理过程。例如，植入松散的环（或使用大针头）会导致压力超负荷程度相对较轻，这就无法追踪在人体中观察到的因疾病加重而随时间推移的自然进展。相反，植入过紧的环（或小针头）会导致突然出现严重的压力过载，这在患者身上很少能观察到。另一种方法被称为间歇性束带法，是将缝合线穿到动物的背部，以便使其收紧，诱导间歇性压力过载。虽然这种技术可以捕捉到间歇性刺激（如运动时）引发的心脏重塑过程，但它并不能提供与疾病相关的病理生理过程的显著见解。目前主动脉束带小动物模型的一个主要局限是无法逆转压力过载。逆转对于研究心室重塑的可塑性至关重要，这将促进对疾病进展的基本了解，并能直接研究治疗药物的效果。遗憾的是，目前的方法需要通过额外的干预手术移除缝合线或夹子，增加了与这些研究相关的动物发病率和死亡率（25%至75%）。总之，这些技术的局限性突出表明，我们需要一种能控制主动脉束带程度和调节疾病进展动态的方法，并提供一种创伤较小的方法来逆转压力过载。以前的工作证明了软机器人工具在台式和亚急性猪模型中再现AS和HFpEF血流动力学的能力。在本研究中，研究人员介绍了如何利用软机器人技术克服了其他技术的缺点，开发高度可控的主动脉束带慢性小动物模型，并利用有创血液动力学监测来评估急性期心脏功能和 AS 的临床指标。与之前的研究不同，本文在一项慢性研究中使用磁共振成像（MRI）来观察主动脉束带造成的主动脉血流，并描述主动脉收缩的程度、心脏重塑和逆转。
图文解析图 1 软机器人致动器的设计概述和机械特性分析。A展示了软机器人致动器的组件，突出显示了非顺应性和顺应性管道以及非弹性织物片。顺应性管道在放气和致动状态下的示意图。B 为构成致动器的材料的应力-应变曲线（每种材料 n = 5），其中 σ 和 分别表示每种材料在单轴拉伸下的 Cauchy 应力和真实应变。C、D分别为最大半径和三个不同致动水平（L1 至 L3）下的压力。E展示了捆扎和束带松弛过程中的压力-体积曲线。F为在大鼠模型升主动脉周围放置致动器的示意图。主动脉捆扎和松弛过程中植入的致动器膨胀情况示意图。数据显示平均值 ± 1 SD。每次测试对5个致动器进行，重复5次。
图 2 急性心导管研究中急性主动脉捆扎和松弛过程中心脏血流动力学的调节。A展示了基线、L1 至 L3和束带松弛后恢复基线时的代表性 LV 和 AoP 波形。B展示了绑扎和束带松弛过程中左心室和 AoP 的代表性变化。C展示了绑扎过程中左心室压力-容积环路的变化。突出显示的环路对应于基线和拆带峰值。D 至 I展示了绑扎和束带松弛过程中三个启动水平的心功能相对变化。D-I依次表示最大 LVP、心输出量、每搏功、收缩末期容积、舒张末期容积和每搏容积。数据显示平均值 ± 1 SD。每项测试在5只动物身上进行，重复3次。
图 3 急性主动脉捆扎和束带松弛过程中的主动脉血流动力学。A为具有代表性的致动器和主动脉横截面图像，以及基线和不同致动水平下相应的二维主动脉速度图。解剖图像上的比例尺为 3 毫米，速度图上的比例尺为 1 毫米。B 至 G表示在三个致动水平（L1 至 L3）下，通过导管测量的主动脉血液动力学变化，B-G分别为有效孔面积、平均经主动脉压力梯度、最大经主动脉压力梯度、最大速度、能量损失指数和瓣膜-动脉阻抗。数据显示平均值 ± 1 SD。每项测试在5只动物身上进行，重复3次。
图 4 分步和长时间致动研究。A至H分别展示了分步和长时间保持致动研究期间心功能和主动脉血流动力学指标的变化，A和B分别显示左心室和AoP 波形；C和D分别表示平均和最大经主动脉压力梯度；E和F分别表示肱动脉输出量；G和H分别表示每搏量、舒张末期容积和收缩末期容积。启动量： 0.24 毫升（+）、0.26 毫升（++）、0.28 毫升（+++）和 0.3 毫升（++++）。
图 5 对慢性心脏重塑以及通过渐进绑扎和松弛逆转的磁共振成像研究。A为概念验证慢性研究时间表和压力超负荷水平概览。B表示了在整个研究过程中每周测量的主动脉横截面变化。C为短轴视角下主动脉和左心室在不同绑带水平下的代表性解剖图像。1 号线和 2 号线表示用于获取壁厚值的几何结构。比例尺为 2 毫米。D至F为左心室结构随时间的变化，依次表示室间隔、游离壁和后壁厚度。G至I表示左心室功能指标随时间的变化，依次为舒张末期容积、收缩末期容积和每搏量。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；n.s.，无显著性。
图 6 器官重量测量和组织学分析。A至C表示器官重量与胫骨长度（TL）的比率，A至C图依次为心脏（H）、肺（L）和肾脏（K）。D至F为左心室心肌细胞分析，依次显示了心肌细胞体积加权平均体积、心内膜下平均细胞宽度和代表性心肌H&E切片。比例尺为 20 μm。G至I为纤维化评估，分别展示了心肌间质总纤维化体积分数、血管周围纤维化体积分数以及具有代表性的皮氏红图像，突出显示心肌间质和血管周围纤维化。每组 n = 3；第 1 至 3 周带状组 n = 6。*P < 0.05.
专家评论：了解心脏疾病导致心力衰竭的过程对于开发有效的干预措施至关重要。然而，目前还缺乏能适当复制这些渐进过程的可调物理模型。Rosalia 等人现在利用植入式软机器人致动器开发了一个可调控平台，该平台可在小动物体内模拟渐进和可逆的主动脉收缩。借助磁共振成像技术，他们展示了主动脉束带绑扎和束带松弛造成的压力过载引起的血流动力学变化，再现了心脏疾病的进展和逆转。 --Amos Matsiko
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