一周44篇，近一半是二区以上！| 孟德尔随机化周报

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孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，1.24-1.30共发表44篇相关主题论文，其中共10篇医学1区，10篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：癫痫和精神合并症：一项双向孟德尔随机化研究

研究目的：精神合并症在癫痫患者中相对常见;然而，这种关联的潜在机制在很大程度上仍然未知。这项孟德尔随机化 （MR） 研究的目的是分析这些相互关联背后的遗传相关性和因果关系。

方法：从全基因组关联研究中确定了与癫痫相关的单核苷酸多态性（29,677 例对照和 15,212 例）和 7 种精神合并症（485,436 例对照和 269,495 例）。使用逆方差加权估计因果显著性。敏感性分析包括加权中位数、MR-Egger和MR-PRESSO。本研究分析的精神科合并症包括注意力缺陷多动障碍 （ADHD）、自闭症谱系障碍、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、强迫症 （OCD） 和神经性厌食症。

结果：观察到所选精神疾病的正向和反向遗传关联。值得注意的是，ADHD与全身性癫痫风险增加显著相关（比值比[OR]，1.09;95%置信区间[CI]，1.01-1.18;p = 0.013）。然而，MR-PRESSO检测到多效性的存在（p = 0.001）。此外，局灶性癫痫与强迫症风险较高显著相关（OR，1.44;95% CI，1.08-1.92;p = 0.013），所有敏感性测试均产生有利的无显著结果。癫痫与其他经检查的精神疾病之间没有显着的遗传关联。然而，由于MR-Egger对多效性的检测以及与遗传仪器阈值相关的考虑，因此在解释某些结果时需要谨慎的方法。

结论：这项研究揭示了局灶性癫痫和强迫症之间以及多动症和全身性癫痫之间显着的遗传因果关系。然而，在检查其他精神合并症时，没有观察到偶然的意义。考虑到MR研究的固有局限性，有必要进行进一步的研究，以明确阐明这些遗传因果关系。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：焦虑症和心血管疾病：一项双样本孟德尔随机化研究

研究目的：心血管疾病是全球死亡的主要原因。焦虑障碍是与心血管结局相关的常见精神疾病。这项双样本孟德尔随机化 （MR） 研究调查了焦虑症与冠心病 （CHD）、心肌梗死 （MI）、心力衰竭 （HF） 和心房颤动 （AF） 之间的因果关系。

方法：与焦虑症相关的单核苷酸多态性（SNP）（16 730例;101 021例对照）来自英国生物样本库全基因组关联研究（GWAS）。心血管结局数据来自FinnGen研究（冠心病：21012例，1977780例对照;MI：12 801例和187 840例对照;HF：23 397例和194 811例对照;AF：22 068例和116 926例对照）。逆方差加权 （IVW）、MR-Egger、加权中位数、简单模式和加权模式分析检查了因果关系。

结果： IVW分析显示焦虑障碍与冠心病风险增加之间存在显著的因果关系[比值比（OR）：4.496;95%置信区间（CI）：1.777-11.378;P = 0.002]，心肌梗死（OR：5.042;95% CI：1.451-17.518;P = 0.011）和HF（OR：3.255;95%CI：1.461-7.252;P = 0.004）。未观察到与心房颤动的关系（OR：1.775;95% CI：0.612-5.146;P = 0.29）。其他方法显示非显著关联。双向分析表明没有反向因果关系。

结论：在欧洲血统的个体中，焦虑障碍与冠心病、心肌梗死和心衰的风险增加有因果关系，但与心房颤动无关。有必要对不同人群的中介机制进行进一步研究。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：通过孟德尔随机化推断血清同型半胱氨酸和维生素B水平对自闭症谱系障碍的遗传效应

研究目的：先前的研究表明，血清同型半胱氨酸 （Hcy） 和维生素 B 水平可能与自闭症谱系障碍 （ASD） 有关。然而，它们的浓度与ASD风险之间的因果关系仍不清楚。为了阐明这种遗传关联，我们使用了孟德尔随机化（MR）设计。

方法：对于该 MR 分析，从大规模全基因组关联研究 （GWAS） 数据库中获得了 47 个单核苷酸多态性 （SNP），其中 13 个与 Hcy 相关，13 个与叶酸相关，14 个与维生素 B6 相关，7 个与维生素 B12 相关，并用作工具变量 （IV）。我们的研究使用了三种方法来计算 MR 估计值，包括逆方差加权 （IVW） 方法、MR-Egger 方法和加权中位数 （WM） 方法。其中，IVW方法是我们的主要MR方法。实施错误发现率 （FDR） 以纠正多重比较。我们还进行了一系列灵敏度分析，包括 Cochran's Q 检验、MR-Egger 截距、MR-PRESSO、留一分析和漏斗图。

结果：单变量孟德尔随机化 （UVMR） 分析显示，使用 IVW 方法，血清维生素 B12 水平与 ASD 风险之间存在统计学关联（OR = 1.68,95% CI 1.12-2.52，P = 0.01）。然而，WM法（OR=1.57,95%CI 0.93-2.66，P=0.09）和MR-Egger法（OR=2.33,95%CI 0.48-11.19，P=0.34）均与血清维生素B12和ASD风险水平升高无显著相关性。此外，我们没有发现血清维生素B6、叶酸、Hcy水平与ASD风险之间存在因果关系的证据。校正 FDR 后，血清维生素 B12 水平与 ASD 风险之间的因果关系仍然显著 （q 值 = 0.0270）。多因素孟德尔随机化 （MVMR） 分析表明，血清维生素 B12 水平升高与使用 IVW 方法的 ASD 风险之间存在独立关联（OR = 1.74,95% CI 1.03-2.95，P = 0.03），但当使用 WM 方法（OR = 1.73,95% CI 0.89-3.36，P = 0.11）和 MR-Egger 方法（OR = 1.60,95% CI 0.95-2.71， P = 0.08）。此外，在MVMR分析中，没有观察到血清维生素B6和叶酸水平的因果关系。敏感性分析证实这些结果是可靠的。

结论： 我们的研究表明，血清维生素 B12 水平升高可能会增加患 ASD 的风险。我们的结果对ASD风险的潜在影响值得在随机临床试验中得到验证。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：一项关于炎症性肠病对勃起功能障碍风险的因果效应的孟德尔随机化研究

研究目的：本研究旨在使用孟德尔随机化 （MR） 评估炎症性肠病 （IBD） 和勃起功能障碍 （ED） 的因果效应。

方法：所有数据集均来自公共全基因组关联研究数据库。在暴露组中，包括12,882名IBD患者和21,770名对照组。结局组共纳入1154例ED患者和94024例对照组。进行双样本MR以评估IBD对ED的因果效应。此外，克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）是亚组分析中的暴露因素。MR分析采用加权中位数、MR-egger、逆变变量加权（IVW）、加权模式和简单模式方法。采用水平多效性检验、异质性检验和留一法评价结果的灵敏度和稳定性。

结果：经过分析，分别包括 IBD-ED、CD-ED 和 UC-ED 的 62、52 和 36 个单核苷酸多态性 （SNP）。IBD增加ED发病率（IVW：OR=1.110,95%CI=1.017-1.211，P=0.019;P 异质性 > 0.05），此外，ED 还受到 CD 的影响（IVW：OR = 1.085,95% CI = 1.015-1.160，P = 0.016;P-异质性>0.05）。然而，UC对ED没有因果影响（IVW：OR=1.018,95%CI=0.917-1.129，P=0.743;P-异质性<0.05）。所有SNP均无显著的水平多效性（P > 0.05）。

结论：这些结果表明，IBD和CD可引起ED;然而，UC不会引起ED，需要更多的研究来进一步确定因果关系和潜在机制。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：孟德尔随机化研究揭示了重症肌无力的肠道微生物群-神经肌肉接头轴

研究目的：越来越多的研究表明，肠道微生物群的丰度与重症肌无力 （MG） 有关。然而，这些关联背后的因果关系仍不清楚。

方法：在这里，我们旨在使用孟德尔随机化 （MR） 方法研究肠道菌群对 MG 的因果效应。提取了肠道微生物群和 MG 的公开全基因组关联研究 （GWAS） 摘要水平数据。以逆方差加权作为分析因果关系的主要方法。通过敏感性分析验证了结果的稳健性。

结果：我们的结果表明，遗传学预测的Lentisphaerae门增加（OR = 1.319，p = 0.026），Lentisphaerae类（OR = 1.306，p = 0.044），Victivallales目（OR = 1.306，p = 0.044），Mollicutes（OR = 1.424，p = 0.041）和Faecalibacterium属（OR = 1.763，p = 0.002）可能与MG的较高风险相关;而放线菌门（OR = 0.602，p = 0.0124）、Gammaproteobacteria类（OR = 0.587，p = 0.036）、Defluviitaleaceae 科（OR = 0.695，p = 0.047）、Peptococcaceae 科（OR = 0.698，p = 0.029）和XIII科（OR = 0.614，p = 0.017）与较低的MG风险相关。

结论：本研究为肠道菌群与MG之间的因果关系提供了遗传证据，从而为肠道微生物群-神经肌肉接头轴在MG发病机制中提供了新的见解。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：基因预测的降脂药物靶点与炎症性肠病之间的相关性

研究目的：全球有数百万人患有炎症性肠病 （IBD）。目前缺乏关于脂质代谢和IBD的大规模人群研究，目前尚不清楚降脂药物是否因果关系靶向IBD。因此，本研究的目的是研究降脂药物靶点对IBD发生和进展的影响。

方法：在英国生物样本库队列的 400,000 多名参与者和全球脂质遗传学联盟的 170,000 多名参与者中，共获得了 9 个与降脂药物靶点相关的基因（ABCG5/ABCG8、APOB、APOC3、LDLR、LPL、HMGCR、NPC1L1、PCSK9 和 PPARA）。IBD数据来自de Lange等人（IBD患者/样本量：25042/59957;溃疡性结肠炎（UC）：12366/45,975;克罗恩病 （CD）：12194/40,266）和 FinnGen 队列（患者/IBD 总样本量：4420/176,899;光盘：1520/171,906;UC：3325/173,711）。将所有四个数据集交叉合并，通过孟德尔随机化分析进行验证，并通过中介分析探索潜在的中介因素。

结果：遗传代理的APOC3抑制与IBD风险增加有关（比值比（95%置信区间）：0.87（0.80-0.95）;P < 0.01）和UC风险（0.83（0.73-0.94）;P < 0.01）。通过对LDLR和LPL增强的遗传模拟，分别降低了IBD和CD的风险（比值比LDLR：1.18（1.03-1.36）;P = 0.018;比值比CD：1.26（1.11-1.43）;P = 2.60E-04）。遗传代理HMGCR抑制与CD风险增加相关（0.68（0.50-0.94）;P = 0.018）。这些发现通过对四个独立数据集的交叉组合的孟德尔分析得到证实。APOC3 介导的甘油三酯水平可能部分通过介导的甘油三酯、狭义梭状芽孢杆菌 1、梭状芽胞杆菌科 1 或 Lachnospiraceae FCS020 组促成 IBD。LDLR增强可能部分通过增加乳酸杆菌科而导致IBD。

结论：需要保持警惕，以防止接受volanesorsen（一种靶向ApoC3 mRNA的反义寡核苷酸）的患者对IBDs（UC）的不良反应，以及他汀类药物使用者对CD的不良反应。LPL 和 LDLR 分别有望成为 CD 和 IBD 的候选药物靶点，其机制可能与其降脂作用无关。

7.中国学者文章介绍（七）

文章题目：孟德尔随机化支持的 SARS-CoV-2 神经血管浸润

研究目的：已知严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 （SARS-CoV-2） 会影响血管和神经，并且很容易在视网膜中可视化。然而，SARS-CoV-2 对视网膜形态的影响仍然存在争议。在本研究中，我们应用孟德尔随机化 （MR） 分析来估计 SARS-CoV-2 与内视网膜厚度变化之间的关联。

方法：使用来自 3 个开放全基因组关联研究数据库的关于 COVID-19 感染（2,942,817 名参与者）和 COVID-19 住院（2,401,372 名参与者）的汇总水平数据进行双样本 MR 分析;此外，包括黄斑视网膜神经纤维层 （mRNFL） 和黄斑神经节细胞内丛状层 （mGCIPL） 在内的视网膜内厚度数据集包括来自健康英国生物银行参与者的 31,434 张光学相干断层扫描 （OCT） 图像。所有参与者都有欧洲血统。逆方差加权（IVW）meta分析被用作我们的主要方法。建立了各种互补的MR方法，以在不同的假设下提供可靠的因果估计。

结果： 根据我们的 MR 分析，基因预测的 COVID-19 感染与 mRNFL 和 mGCIPL 厚度的风险增加相关（OR = 1.74,95% CI 1.20-2.52，P = 3.58 × 10-3;OR = 2.43,95% CI 1.49-3.96，P = 3.6 × 10-4).其他MR方法产生了一致的结果。然而，基因预测的 COVID-19 住院治疗并不影响内视网膜的厚度（OR = 1.11,95% CI 0.90-1.37，P = 0.32;OR = 1.28,95% CI 0.88-1.85，P = 0.19）。

结论：这项工作提供了欧洲人群中 COVID-19 感染与视网膜内厚度之间的第一个遗传预测因果证据。这些发现将有助于进一步了解 COVID-19 的发病机制，并促进治疗方式的改进。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：多种族人群中与心血管疾病相关的肠道细菌网络:HELIUS研究

研究目的：肠道微生物群与血脂水平和心血管疾病 （CVD） 有关。肠道微生物群营养网络的组成和丰度因种族而异。我们旨在评估肠道微生物营养网络与 CVD 表型之间的关系。

方法：我们纳入了来自阿姆斯特丹地区六个种族的 3860 名没有 CVD 病史的个体的横断面数据，这些人参与了前瞻性城市环境中的健康生活 （HELIUS） 研究。对遗传变异进行基因分型，对粪便肠道微生物群进行分析，并测量血液和人体测量参数。使用机器学习方法评估 CVD 风险（Framingham 评分）与按种族分层的肠道微生物群之间的关系。通过对来自泛英生物库的硬 CVD 事件和来自 HELIUS 队列子集的微生物组 GWAS 汇总数据进行两个样本孟德尔随机化来推断肠道微生物群组成与 CVD 之间的潜在因果关系 （n = 4117）。通过机器学习和孟德尔随机化确定与 CVD 相关的微生物分类群通常是种族特异性的，但发现跨种族之间存在一些一致性。

结果：微生物 Akkermansia muciniphila 和 Ruminococcaceae UCG-002 分别对非洲苏里南人和摩洛哥人的缺血性心脏病具有保护作用。我们发现血脂、心血管疾病风险和相关微生物 Christensenellaceae-Methanobrevibacter-Ruminococcaceae （CMR） 的综合丰度之间存在强烈的负相关关系。CMR簇也在两个独立的队列中被鉴定出来，并且与甘油三酯的关联被复制。

结论：某些肠道微生物可能与心血管疾病事件有潜在的因果关系，并可能产生种族特异性影响。我们发现了一个以Christensenellaceae，Methanobrevibacter和各种瘤胃球菌科为中心的营养网络，这些植物在南亚苏里南人中经常缺乏，可以预防CVD风险，并与低甘油三酯水平有关。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：整合多条证据线以评估母体 BMI 对妊娠和围产期结局的影响

研究目的：较高的孕产妇孕前体重指数 （BMI） 与不良妊娠和围产期结局相关。然而，这些关联是否是因果关系尚不清楚。

方法：我们通过整合来自三种不同方法（即多变量回归、孟德尔随机化和父亲阴性对照分析）的证据，探讨了孕产妇孕前/孕早期 BMI 与 20 个妊娠期和围产期结局的关系，包括来自超过 400,000 名女性的数据。

结果：所有三种分析方法都支持较高的母亲BMI与较低的母亲贫血几率、分娩小于胎龄儿和开始母乳喂养的几率，但妊娠高血压、妊娠高血压、子痫前期、妊娠糖尿病、产前胎膜破裂、引产、剖宫产、大于胎龄儿、高出生体重、1分钟Apgar评分低和新生儿重症监护病房入院的几率较高。例如，在多变量回归（OR = 1.67;95% CI = 1.63，BMI 每个标准单位 1.70）和孟德尔随机化（OR = 1.59;95% CI = 1.38,1.83）和孟德尔随机化（OR = 1.59;95% CI = 1.38,1.83）中，较高的母亲 BMI 与妊娠高血压的风险较高相关，而父亲的 BMI 则没有观察到这种情况（OR = 1.01;95% CI = 0.98,1.04）。研究结果不支持母亲BMI与围产期抑郁之间的关系。对于其他结局，由于所应用方法的不一致或孟德尔随机化效应估计的严重不精确性，证据尚无定论。

结论：我们的研究结果支持孕产妇孕前/孕早期 BMI 对 20 例不良妊娠和围产期结局中的 14 例的因果作用。支持妇女保持健康BMI的孕前干预措施可以减轻产科和新生儿并发症的负担。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：评估抑郁、焦虑和颅内动脉瘤之间的因果关系：来自遗传学研究的证据

研究目的：抑郁症和焦虑症患者患颅内动脉瘤 （IA） 的风险增加。这表明抑郁和焦虑可能导致身体疾病的发展。在此，为了研究与抑郁和焦虑相关的遗传变异与 IA 风险之间的关联，进行了双样本孟德尔随机化。

方法：全基因组关联研究 （GWAS） 包括来自四个欧洲国家的 2248 名临床特征明确的焦虑症患者和 7992 名种族匹配对照组的全基因组基因型数据。从IA的GWAS获得性别特异性汇总水平结局数据，包括23个队列，共10,754例和306,882例欧洲和东亚血统的对照。为了提高有效性，在分析中使用了5种不同的孟德尔随机化技术，即孟德尔随机化-Egger、加权中位数、逆方差加权、简单模式和加权模式。

结果：负方差加权结果表明抑郁对 IA （P = 0.03， OR = 1.32 [95 % CI， 1.03-1.70]） 和未破裂 IA （UIA） （P = 0.02， OR = 1.68 [95 % CI， 1.08-2.61]） 的因果效应。然而，抑郁症与蛛网膜下腔出血（SAH）之间的因果关系尚未发现（P=0.16）。我们鉴定了 43 个与焦虑相关的单核苷酸多态性作为遗传工具，发现焦虑与 IA、UIA 和 SAH 之间没有因果关系。

局限性： 潜在的多效性、可能的弱仪器和低统计功效限制了我们的发现。

结论： 我们的 MR 研究表明，抑郁症对 UIA 风险增加可能有因果关系。未来的研究需要调查抑郁症治疗的合理干预是否有助于减轻 IA 的社会负担。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：饮食质量的血液DNA甲基化特征以及与心脏代谢性状的关联

研究目的：饮食质量可能通过表观遗传变化影响心脏代谢健康，但这在成年人中的研究很少。我们的目的是通过进行基于血液DNA甲基化（DNAm）的表观基因组全关联研究（EWAS）来鉴定与饮食质量相关的胞嘧啶-磷酸盐-鸟嘌呤（CpG）二核苷酸，并评估饮食相关的CpG如何与遗传易感性特征相关的心脏代谢特征：体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、甘油三酯、2型糖尿病（T2D）和冠心病（CHD）。

方法： Meta-EWAS包括来自西班牙、美国和英国的四个队列中的5274名受试者。我们得出了三个饮食评分（暴露），以衡量对地中海饮食、健康植物性饮食和停止高血压的饮食方法的依从性。使用 Infinium 阵列 Human Methylation 450K BeadChip 和 MethylationEPIC BeadChip 评估血液 DNAM（结果）。对于每个饮食评分，我们在第二组模型中进行了针对年龄、性别、血细胞、吸烟和技术变量以及 BMI 进行线性 EWAS 调整。我们还进行了孟德尔随机化分析，以评估饮食相关 CpG 与心脏代谢性状之间的潜在因果关系。

结果：我们发现 18 种差异甲基化 CpG 与饮食评分相关 （P < 1.08 × 10-7;Bonferroni 校正），其中 12 例先前与心脏代谢性状相关。富集分析显示，饮食相关基因在炎症和心血管疾病相关途径中的过度表达。孟德尔随机化分析表明，在 cg02079413 （SNORA54）、cg02107842 （MAST4） 和 cg23761815 （SLC29A3） 处，遗传确定的甲基化水平与较低的饮食质量相对应，与较高的 BMI 和 cg05399785 （WDR8） 的较高 SBP 相关，在 cg00711496 （PRMT1） 与较低的 BMI、T2D 风险和 CHD 风险以及 cg0557921 （AHRR） 较低的 CHD 风险相关的甲基化水平与较高的饮食质量相关。

结论：成人的饮食质量与血液中18 CpGs的差异甲基化有关，其中一些与心脏代谢健康有关

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