热度不减！孟德尔随机化一周发文146篇 ！孟德尔随机化周报（2.28-3.05）

欢迎报名2024年“真实世界临床研究”课程！

      本周郑老师开讲：“真实世界临床研究”培训班，3月16-17日两天，欢迎报名！

孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

本周郑老师开讲2024年"真实世界临床研究"培训班

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，2.28-3.05共发表146篇相关主题论文，其中共18篇医学1区，41篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：打鼾与中风的因果关系:中国人群的孟德尔随机研究

研究目的：先前的观察性研究证实了打鼾和中风之间的正相关关系。我们的目的是调查打鼾对中风的因果影响。

方法：基于来自中国嘉道理生物库(CKB)的82339名具有合格基因分型数据的无血缘关系的亚洲人，我们对打鼾和中风进行了孟德尔随机化(MR)分析。选择在CKB和UK Biobank (UKB)的打鼾全基因组关联分析(GWAS)中鉴定的遗传变异构建遗传风险评分(GRS)。采用两阶段方法来估计基因预测的打鼾与中风及其亚型的关系。此外，对非肥胖组(体重指数，BMI <24.0 kg/m2)进行MR分析，并进行多变量MR (MVMR)，以控制BMI的潜在多效性。此外，应用反方差加权(IVW)方法估计CKB GWAS中鉴定的遗传变异的因果关系。

结果： 打鼾与全脑卒中、出血性卒中和缺血性卒中呈正相关。CKB的GRS对应的HRs (95% ci)分别为1.56(1.15,2.12)、1.50(0.84,2.69)、2.02 (1.36,3.01)，UKB的GRS对应的HRs (95% ci)分别为1.78(1.30,2.43)、1.94(1.07,3.52)、1.74(1.16,2.61)。在非肥胖组、MVMR分析和使用IVW方法的MR分析中，这种关联保持稳定。

结论： 这项研究表明，在中国成年人中，基因预测的打鼾可能会增加卒中、IS和HS的风险，且因果关系与BMI无关。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：通过孟德尔随机化揭示血浆咖啡因浓度与炎症性肠病风险之间的联系

研究目的：咖啡因被认为具有抗炎特性，但关于其对炎症性肠病(IBD)影响的直接基于人群的证据仍然很少。在本研究中，我们采用2样本孟德尔随机化(MR)研究，探讨长期血浆咖啡因浓度与IBD及其亚型、溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)的因果关系。

方法：我们使用CYP1A2或AHR基因周围±100 kb范围内与血浆咖啡因浓度相关的单核苷酸多态性(snp)作为工具变量。IBD及其亚型的全基因组关联研究(GWAS)数据来自FinnGen和国际炎症性肠病遗传学协会。我们对两个来源的核磁共振相关SNP进行了荟萃分析，并使用乘法逆方差加权随机效应模型来结合每个SNP代理对结果暴露的影响。

结果：在我们的研究中，基因预测较高的血浆咖啡因浓度与较低的IBD风险相关，比值比(OR)为0.78(95%可信区间[CI]: 0.66, 0.91;PFDR = 0.004)。这种趋势在UC和CD中也观察到，or为0.79 (95% CI: 0.66, 0.94;PFDR = 0.014)和0.78 (95% CI: 0.62, 0.98;PFDR = 0.032)。

结论：我们的研究表明基因预测的高血浆之间存在潜在的因果关系

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：环境因素与神经退行性变的关系:一项暴露范围内的孟德尔随机调查

研究目的：神经退行性疾病(ndd)仍然是一个全球性的健康挑战。先前的研究报告了环境因素与ndd之间的潜在联系，然而，研究结果在研究中仍然存在争议，并且难以解释为强有力的因果关系的证据。

方法： 在本研究中，我们通过双样本孟德尔随机化(MR)方法，基于更新的大规模全基因组关联研究数据，全面探讨了常见环境因素与阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和多发性硬化症(MS)等主要nds的因果关系。

结果：我们的研究结果表明，总的来说，我们发现了28组显著的暴露-结果因果关联证据，其中12组以前被低估和新发现，包括平均每周啤酒加苹果酒摄入量，剧烈运动或其他运动，AD患者的舒张压和体脂率，PD患者的酒精摄入频率，载脂蛋白B，收缩压，ALS患者的1秒用力呼气量(FEV1)，以及酒精摄入频率。此外，发现几种环境因素对ndd的因果影响是重叠的。

结论：从三角测量的角度来看，我们的调查为理解环境因素与ndd的关系提供了见解，为建立ndd的风险概况提供了因果关系导向的证据。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：饮食习惯与Barrett食道风险之间的因果关系:单变量和多变量孟德尔随机化研究

研究目的：据报道，饮食习惯与巴雷特食管(be)风险相关;然而，是否存在因果关系仍然存在争议。在这里，我们通过孟德尔随机化(MR)分析方法系统地研究了遗传预测的饮食习惯对BE风险的因果影响。

方法： 暴露数据来自英国生物银行(UKB)，而结局的汇总数据来自大样本GWAS荟萃分析。与17种普通饮食习惯相关的遗传变异在全基因组显著水平上被视为工具变量(IVs)。单变量和多变量MR分析探讨饮食习惯与BE风险之间的因果关系。采用敏感性分析来评估结果的稳健性，并确定潜在的多效性偏倚。

结果：单变量MR (UVMR)分析显示，酒精摄入频率、熟蔬菜摄入量、牛肉摄入量、面包摄入量、新鲜水果摄入量、沙拉/生蔬菜摄入量和干果摄入量的遗传易感与BE风险相关，P值均<0.05。调整混杂因素后，四种饮食习惯对BE风险的影响持续存在;多变量磁共振(MVMR)分析显示，饮酒频率(校正优势比(OR) = 1.74 (1.34, 2.27);P = 3.42 × 10-5)与较高的BE风险有因果关系，煮熟的蔬菜摄入量(调整OR = 2.64 (1.16, 5.97);P = 0.02)会增加BE的风险，而较多的面包食用量(调整OR = 0.54 (0.32-0.91);P = 0.02)和新鲜水果(调整OR = 0.34 (0.15, 0.77);P = 0.01)与较低的BE风险呈正相关。

结论： 这些磁共振分析证明了饮食习惯与BE风险之间的因果关系。这些发现为有针对性的饮食干预策略预防BE提供了新的见解。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：支链氨基酸与高血压的因果关系:一项孟德尔随机研究

研究目的：本研究旨在通过荟萃分析和孟德尔随机化分析探讨支链氨基酸(BCAAs)与高血压风险之间的因果关系。

方法：对32845名受试者进行了荟萃分析，以评估BCAAs与高血压的关系。在孟德尔随机化分析中，选择与BCAAs在全基因组显著性水平上相关的独立单核苷酸多态性作为工具变量。同时，FinnGen研究获得了原发性高血压和继发性高血压终点的汇总数据。

结果：meta分析结果显示，BCAA水平升高与高血压风险升高相关(异亮氨酸:总优势比为1.26 [95% CI, 1.08-1.47];亮氨酸:总优势比为1.28 [95% CI, 1.07-1.52];缬氨酸:总优势比为1.32 [95% CI, 1.12-1.57])。此外，反方差加权法显示，循环异亮氨酸水平升高可能是原发性高血压的因果危险因素，而不是继发性高血压(原发性高血压:优势比1.22 [95% CI, 1.12-1.34];继发性高血压:优势比0.96 [95% CI, 0.54-1.68])。

结论：3支链氨基酸水平升高与高血压风险增加呈正相关。特别是，异亮氨酸水平升高是原发性高血压的一个因果危险因素。亮氨酸和缬氨酸水平升高

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：TBK1，肌萎缩性侧索硬化症的优先药物再利用靶点:来自可用药基因组孟德尔随机化和体外药理学验证的证据

研究问题：肌萎缩侧索硬化症(ALS)缺乏有效的治疗策略;因此，药物再利用可能提供一种快速的方法来满足治疗的迫切需要。

方法：为了确定与ALS相关的治疗靶点，我们使用可用药基因的顺式eqtl和ALS GWAS数据收集进行孟德尔随机化(MR)分析和共定位分析，以确定与ALS有显著相关性的标注可用药基因靶点。通过随后的重新定位药物发现以及纳入标准的选择，我们确定了几种候选药物，这些候选药物对应于已经过遗传验证的可药物基因靶点。然后进行药理学分析，以进一步评估遗传学支持的再用途药物在各种细胞模型中的潜在治疗效果。

结果：通过MR分析，我们鉴定出血液中潜在的ALS可药物基因，包括TBK1 [OR 1.30, 95%CI(1.19, 1.42)]、TNFSF12 [OR 1.36, 95%CI(1.19, 1.56)]、GPX3 [OR 1.28, 95%CI(1.15, 1.43)]、TNFSF13 [OR 0.45, 95%CI(0.32, 0.64)]、CD68 [OR 0.38, 95%CI(0.24, 0.58)]。此外，我们还鉴定了大脑中潜在的ALS可药物基因，包括RESP18 [OR 1.11, 95%CI (1.07, 1.16)]， GPX3 [OR 0.57, 95%CI (0.48, 0.68)]， GDF9 [OR 0.77, 95%CI(0.67, 0.88)]和PTPRN [OR 0.17, 95%CI(0.08, 0.34)]。其中TBK1、TNFSF12、RESP18和GPX3在进一步共定位分析中得到确认。我们确定了针对TBK1、TNFSF12和GPX3的5种具有重新利用机会的药物，即福司马替尼(R788)、氨lexanox (AMX)、BIIB-023、RG-7212和谷胱甘肽作为潜在的重新利用药物。R788和AMX因其基因支持、安全性和成本效益评估而被优先考虑。进一步的药理学分析显示，R788和AMX通过抑制TBK1磷酸化，减轻了由MSA-2或ALS相关毒性蛋白(TDP-43和SOD1)诱导的cGAS/STING信号过度活跃的ALS细胞模型的神经炎症。

结论：我们的MR分析提供了支持TBK1、TNFSF12、RESP18和GPX3作为ALS治疗药物基因的遗传证据。在靶向上述基因的候选药物中，fda批准的药物r788和AMX可作为有效的TBK1抑制剂。随后的药理学研究证实了R788和AMX通过抑制TBK1磷酸化治疗特定ALS亚型的潜力。

7.中国学者文章介绍（七）

文章题目：肠道菌群、脑容量和智力之间的因果关系:两步孟德尔随机化分析

研究目的：越来越多的证据表明，肠道微生物群的动态变化可以影响智力;然而，这些关系是否有因果关系仍然难以捉摸。我们的目标是解开肠道微生物群和智力之间的因果关系。

方法：我们使用来自最大的肠道微生物群(n = 18,340)和智力(n = 269,867)全基因组关联研究的遗传变异进行了双样本孟德尔随机化(MR)分析。采用反方差加权方法进行MR分析，并辅以一系列敏感性分析来验证结果的稳健性。考虑到脑容量与智力之间的密切关系，我们采用两步磁共振评价脑容量调节是否介导了这种效应(n = 47,316)。

结果：我们发现草藻杆菌属对智力存在风险效应(比值比(OR)，类群智力每标准差增加变化0.968;95%置信区间为0.952 ~ 0.985;P = 1.88×10-4)和Fusicatenibacter对智力的保护作用(OR, 1.053;95%置信区间为1.024 ~ 1.082;P = 3.03×10-4)。两步磁共振分析进一步表明Fusicatenibacter属对智力的影响部分是通过调节脑容量介导的，其介导比例为33.6%(95%置信区间为6.8% ~ 60.4%;P = 0.014)。

结论： 我们的研究结果提供了因果证据，表明微生物群在智力中的作用。我们的发现可能有助于重塑我们对微生物-肠道-脑轴的理解，并开发新的干预方法来预防认知障碍。

8.中国学者文章介绍（八）

文章题目：血浆代谢物与七种癌症的风险:一项在欧洲后代中进行的双样本孟德尔随机化研究

研究目的：虽然循环代谢物与癌症风险的联系越来越紧密，但这些联系背后的因果关系在很大程度上仍未得到证实。

方法：我们进行了一项全面的2样本孟德尔随机化(MR)研究，以评估欧洲血统个体中913种血浆代谢物与7种癌症风险之间的潜在因果关系。变异代谢物的相关数据来自14296名受试者的血浆代谢物全基因组关联研究(GWAS)。从乳腺癌(N = 266,081)、结直肠癌(N = 185,616)、肺癌(N = 85,716)、卵巢癌(N = 63,347)、前列腺癌(N = 140,306)、肾细胞癌(N = 31,190)和睾丸生殖细胞癌(N = 28,135)的大规模GWAS联盟中收集了变异癌相关性的数据。磁共振分析采用逆方差加权(IVW)方法作为主要策略，分别在bonferroni校正的P < 0.05下识别每种癌症类型的显著相关性。通过加权中位数MR、Egger回归、MR-多效性残差和异常值(MR- presso)和反向MR分析，对显著相关性进行额外的审查。使用来自血浆代谢物GWAS的独立数据集进行复制分析，其中包括8,129名欧洲血统的参与者。结果：我们确定了94个显著关联，表明66种不同的血浆代谢物与7种癌症的风险之间存在假定的因果关系。值得注意的是，这些代谢物中有68.2%(45种)与特定癌症的风险相关。在66种代谢物中，o -甲基儿茶酚硫酸盐和4-乙烯基酚硫酸盐分别与癌症风险表现出最显著的正相关和负相关。这两种代谢物的遗传代谢物水平与肺癌和肾细胞癌的风险显著相关，比值比和95%可信区间分别为2.81(2.33-3.37)和0.49(0.40-0.61)。这94种关联均不存在弱仪器、水平多效性或反向因果关系的偏倚。此外，这94个中有64个符合重复分析的条件，其中54个(84.4%)的P < 0.05，与初步分析的关联模式一致。

结论： 我们的研究揭示了66种血浆代谢物与癌症风险之间合理的因果关系，扩大了我们对循环代谢物在癌症遗传学和病因学中的作用的理解。这些发现为加强癌症风险评估和预防策略提供了希望，值得进一步探索。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：血浆脂联素水平和心力衰竭、心房颤动、主动脉瓣狭窄和心肌梗死的风险：大规模观察和孟德尔随机化证据

研究目的：脂联素可能在心力衰竭和相关心血管疾病中发挥重要的保护作用。我们假设血浆脂联素在观察和因果关系上与心力衰竭、心房颤动、主动脉瓣狭窄和心肌梗死的风险有关。

方法：在哥本哈根一般人群研究中，我们观察性地检查了 30 045 名血浆脂联素测量个体和 96 903 名个体的遗传性单样本孟德尔随机化分析，使用五种遗传变异解释了血浆脂联素变异的 3%。在爱马仕、英国生物样本库、Nord-Trøndelag 健康研究 （HUNT）、deCODE、密歇根基因组学倡议 （MGI）、DiscovEHR 和 AFGen 联盟中，我们使用 12 个遗传变异对多达 1 030 836 名个体进行了双样本孟德尔随机化分析，解释了血浆脂联素变异的 14%。

结果：在线性建模的观察性分析中，1 个单位对数转化的高血浆脂联素与心力衰竭的风险比为 1.51（95% 置信区间：1.37-1.66）、心房颤动的风险比为 1.63 （1.50-1.78）、主动脉瓣狭窄的风险比为 1.21 （1.03-1.41）、心肌梗死的风险比为 1.03 （0.93-1.14）;高于中位数的水平也与心肌梗死风险增加相关，在调整较少的模型中，心力衰竭、主动脉瓣狭窄和心肌梗死的非线性 U 形关联更为明显。在单样本孟德尔随机化分析中，相应的遗传、因果风险比分别为 0.92 （0.65-1.29）、0.87 （0.68-1.12）、1.55 （0.87-2.76） 和 0.93 （0.67-1.30），非线性单样本孟德尔随机化分析未见显著关联;在双样本孟德尔随机化分析中，相应的因果风险比分别为 0.99 （0.89-1.09）、1.00 （0.92-1.08）、1.01 （0.79-1.28） 和 0.99 （0.86-1.13）。

结论：观察性地表明，血浆脂联素升高与心力衰竭、心房颤动、主动脉瓣狭窄和心肌梗死的风险增加有关。然而，遗传证据并不支持这些关联的因果关系。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：精神分裂症与脑卒中类型:一项孟德尔随机研究

研究目的： 以前的研究表明精神分裂症和中风之间存在关联，但没有研究调查中风亚型。我们研究了精神分裂症与一系列动脉粥样硬化性、栓塞性和出血性中风结果之间的潜在因果关系。

方法：采用双样本孟德尔随机化分析。获得了精神分裂症和中风的汇总数据(仅限于欧洲血统):缺血性中风、大动脉中风、小血管中风、心栓塞性中风和脑出血。首先采用反方差加权法，然后采用孟德尔随机化Egger、加权中位数和加权模式分析精神分裂症与各结局之间的关系。采用Cochran Q统计量、I2指数和孟德尔随机化Egger截距与散点图和漏斗图检验多效性的存在。

结果： 我们发现精神分裂症与心栓塞性中风(比值比[OR]， 1.070 [95% CI, 1.023-1.119])和脑出血(比值比[OR]， 1.089 [95% CI, 1.005-1.180])之间存在关联。几乎没有证据表明与其他中风亚型有关联。不同的孟德尔随机化方法证实了与心栓塞性卒中的关联，但与脑出血无关。

结论： 我们已经提供了精神分裂症和心脏栓塞性中风之间潜在因果关系的证据。我们的研究结果表明，精神分裂症患者应该考虑心脏评估。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：遗传预测体重指数和孕妇妊娠结局:一项双样本孟德尔随机研究

研究目的：观察性研究描述了肥胖与妊娠不良结局之间的关联，但观察性结果容易受到残留混杂因素的影响。孟德尔随机化(MR)利用“自然”遗传随机化来降低等位基因分类和受孕时暴露的风险。与临床试验中的随机化类似，这限制了混杂影响的可能性。

患者及方法：从对434794名女性的研究中获得了身体质量指数(BMI)的工具变量。采用反方差加权MR评估BMI与所有结局之间的关系。还进行了加权中位数和MR-Egger敏感性分析。从FINNGEN队列数据的第六轮分析中提取了女性特异性遗传关联估计结果。

结果：较高的遗传预测BMI与较高的先兆子痫(比值比[OR]每标准差1.68,95%可信区间[CI] 1.46-1.94, P = 8.74 × 10-13)、妊娠期糖尿病(比值比[OR] 1.67, 95% CI 1.46-1.92, P = 5.35 × 10-14)、羊水过多(比值比[OR] 1.40, 95% CI 1.00-1.96, P = 0.049)相关。有证据表明，子宫内膜早破(OR 1.16, 95% CI 1.00-1.36, P = 0.050)和产后抑郁(OR 1.12, 95% CI 0.99-1.27, P = 0.062)的风险较高。

结论：较高的遗传预测BMI与先兆子痫、妊娠糖尿病和羊水过多的风险显著增加有关。基因预测BMI与胎膜早破及产后抑郁之间的关系有待进一步研究。我们的研究支持将BMI作为孕期孕产妇发病的主要危险因素的努力。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：人类心力衰竭不良结果的蛋白质组学关联

研究目的：确定心力衰竭(HF)疾病进展的新分子驱动因素是一个高度优先的目标，可能为改善患者预后提供新的治疗靶点。作者利用孟德尔随机化研究了血浆蛋白与心衰不良结局之间的关系及其可能的因果关系。

方法：作者测量了1964名参加PHFS (Penn心力衰竭研究)的伴有左室射血分数降低的HF患者的4776种血浆蛋白。评估血浆蛋白与(1)全因死亡或(2)死亡或hf相关住院(DHFA)之间的观察性关系。作者在华盛顿大学HF登记(N=1080)中重复了名义上显著的关联。与结果显著相关的蛋白质是两样本孟德尔随机化和共定位分析的主题。

结果：经过多次检测校正，发现243种和126种蛋白分别与死亡和DHFA显著相关。其中包括小的泛素样调节剂2(标准化风险比[sHR]， 1.56;P<0.0001)，生长分化因子-15 (sHR, 1.68;P<0.0001)与死亡、A崩解素和金属蛋白酶与血栓反应蛋白基元样蛋白(sHR, 1.40;P<0.0001)，肺相关表面活性剂蛋白C (sHR, 1.24;P<0.0001)。在途径分析中，与死亡和DHFA相关的主要典型途径包括纤维化、炎症和凝血途径。基因组分析提供了6种基因预测蛋白水平与DHFA和11种基因预测蛋白水平与死亡之间名义上显著相关的证据。

结论：该研究提示心衰中存在多种新蛋白，并为17种候选蛋白的遗传预测血浆水平与人类心衰不良结局风险之间的关联提供了初步证据。

5.外国学者文章介绍（五）

文章题目：注意缺陷/多动障碍和重度抑郁症:来自多种基因信息设计的证据

研究目的：注意缺陷/多动障碍(ADHD)和重度抑郁症(MDD)是两种高度流行的疾病，经常同时发生。先前来自遗传和队列研究的证据支持ADHD和MDD之间的关联。然而，它们之间联系的方向和机制尚不清楚。由于ADHD发生在生命早期，人们一直假设ADHD可能导致MDD。

方法：我们使用3种不同的遗传信息方法来研究ADHD与MDD的关系，以从混杂因素中找出因果关系:1)全国纵向登记的全兄弟姐妹比较(N = 1,018,489)，调整了共同的家族混杂因素;2)一项包括16477对双胞胎(5084对同卵双胞胎和11393对异卵双胞胎)的前瞻性同卵对照研究;3)使用最大的ADHD (N = 225,534)和MDD (N = 500,199)全基因组关联研究汇总统计数据进行双样本孟德尔随机化分析，调整相关和不相关的水平多效性。

结果：兄弟姐妹和双胞胎比较表明，在调整共同遗传和家族因素后，患有ADHD的个体随后发展为MDD的风险增加(风险比= 4.12 [95% CI 3.62-4.69])，父母认可的ADHD评分与随后15岁和18岁的MDD评分呈正相关(b = 0.07 [95% CI 0.05-0.08]和b = 0.09 [95% CI 0.08-0.11])。孟德尔随机化分析显示ADHD遗传倾向与MDD有因果关系(优势比= 1.15 [95% CI 1.08-1.23])。

结论：我们的研究在三种不同的基因信息方法中提供了一致的结果，加强了ADHD与MDD因果关系的假设。

6.外国学者文章介绍（六）

文章题目：基因抑制血管生成素样蛋白-3、血脂和心脏代谢风险

研究目的：目前正在研究基于rna、基于抗体和基于基因组编辑的治疗方法，以确定抑制血管生成素样蛋白-3 (ANGPTL3)是否可以降低脂蛋白-脂质水平和动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险。采用孟德尔随机化(MR)来确定影响ANGPTL3肝脏基因表达、血液水平和蛋白质结构的遗传变异是否会对甘油三酯和载脂蛋白B (apoB)水平以及冠状动脉疾病(CAD)、缺血性卒中(IS)和其他心脏代谢疾病产生因果影响。

方法：对246例离体肝脏样本进行RNA测序和全基因组分型，鉴定与肝脏ANGPTL3表达相关的单核苷酸多态性(snp)。采用deCODE研究中ANGPTL3血浆蛋白水平的全基因组汇总统计(n = 35 359)。在UK Biobank中，共有647例ANGPTL3蛋白截断变异(PTVs)携带者与较低的血浆甘油三酯水平相关。使用影响ANGPTL3肝脏表达或ANGPTL3血浆蛋白水平的snp作为暴露点，并将心脏代谢疾病作为结果(CAD、IS、心力衰竭、非酒精性脂肪性肝病、急性胰腺炎和2型糖尿病)进行双样本MR。英国生物银行也研究了罕见的ptv对血浆甘油三酯水平、载脂蛋白ob水平和冠心病的影响。

结果：在双样本MR研究中，影响ANGPTL3肝脏或血液表达水平的常见遗传变异对血 浆甘油三酯水平的影响非常强，对低密度脂蛋白胆固醇的影响较小，对载脂蛋白ob水平的影响较弱，对CAD或其他心脏代谢疾病没有影响。在UK Biobank中，与非携带者相比，罕见ANGPTL3 PTVs携带者的血浆中位数甘油三酯水平终生降低[-0.37(四分位数间差0.41)mmol/L]，载脂蛋白ob水平(-0.06±0.32 g/L)略低，CAD事件发生率相似(携带者vs非携带者10.2% vs 10.9%， P = 0.60)。

结论：影响ANGPTL3蛋白结构的PTVs以及影响ANGPTL3肝脏表达和/或血液蛋白水平的常见遗传变异对循环血浆甘油三酯水平有强烈影响，对循环载脂蛋白ob水平有微弱影响，对ASCVD无影响。在载脂蛋白ob水平非常高的患者中，可能需要几乎完全抑制ANGPTL3功能来降低ASCVD风险。

7.外国学者文章介绍（七）

文章题目：结肠憩室病的遗传和转录组学研究

研究目的：结肠憩室病是老年人的一种常见疾病，其特征是结肠壁上存在薄壁口袋，可发生炎症、感染、出血或破裂。我们提出了一项病例对照遗传和转录组学研究，旨在确定这种情况下的遗传和细胞决定因素以及与其他胃肠道疾病的关系。

方法：我们对404例憩室病患者(N=172)和非憩室病患者(N=232)的结肠组织进行了DNA和RNA测序。我们研究了与憩室病相关的转录组变异，并进一步将这种变异与来自人类肠道的单细胞RNA-seq数据结合起来。我们还利用孟德尔随机化(MR)将我们的表达数量性状位点与全基因组关联研究结合起来。此外，多基因风险评分分析衡量了憩室病严重程度与其他胃肠道疾病之间的关联。

结果：我们发现了与憩室病相关的38个差异表达基因和17个不同转录使用的基因，表明组织重塑是憩室形成的主要机制。憩室的形成主要与结肠中的基质细胞和上皮细胞有关，包括内皮细胞、肌成纤维细胞、成纤维细胞、杯状细胞、簇状细胞、肠细胞、神经元和胶质细胞。MR发现CCN3、CRISPLD2、ENTPD7、PHGR1和TNFSF13等5个基因与憩室病有潜在的因果关系。值得注意的是，在憩室病病例中证实了ENTPD7的上调。此外，憩室病的严重程度与憩室炎的遗传易感性呈正相关。

结论：我们的研究结果表明，组织重塑是憩室形成的主要机制。遗传倾向于憩室炎的个体在结肠镜检查中表现出更多的憩室。

8.外国学者文章介绍（八）

文章题目：人类视网膜DNA甲基化的QTL定位鉴定了年龄相关性黄斑变性中87个基因-表观基因组相互作用

研究目的：DNA甲基化提供了一个关键的表观遗传标记，将遗传变异与环境影响联系起来。

方法：我们分析了160个人类视网膜的DNA甲基化图谱，共测量了RNA-seq和超过800万个遗传变异，发现了顺式基因调控位点(37,453个甲基化数量性状位点和12,505个表达数量性状位点)和13,747个影响基因表达的DNA甲基化位点，其中超过三分之一是视网膜特异性的。

结果：甲基化和表达数量性状位点显示出与突触、线粒体和分解代谢相关的生物过程的非随机分布和富集。基于数据的孟德尔随机化和共定位分析确定了87个靶基因，其中甲基化和基因表达变化可能介导基因型对年龄相关性黄斑变性的影响。综合途径分析揭示了免疫反应和代谢的表观遗传调控，包括谷胱甘肽途径和糖酵解。

结论：因此，我们的研究确定了遗传变异驱动甲基化变化的关键作用，优先考虑了基因表达的表观遗传控制，并提出了通过基因型-环境相互作用调节视网膜黄斑变性病理的框架。

9.外国学者文章介绍（九）

文章题目：Sjögren的疾病和口腔健康:遗传工具变量分析

研究目的：流行病学研究一致表明，Sjögren病(SjD)增加了患龋齿的风险。尽管有类似的证据表明牙周炎的风险升高，但SjD仍然是该疾病的一个有争议的危险因素。观察性研究的偏倚风险是确认这种联系的主要障碍。

方法：在工具变量框架内，与风险因素相关的遗传变异可以用来代表其对结果的影响，同时避免观察性研究偏差的常见来源。在这项研究中，我们利用工具变量方法来调查SjD是否影响龋齿和牙周炎的风险。从2247例欧洲血统病例和332115例对照的全基因组关联研究中，共鉴定出57种与SjD密切相关的遗传变异。我们测试了这些基因工具与龋齿(26,792例个体中龋坏、缺失和填充表面的数量)和牙周炎(17,353例临床牙周炎病例和28,210例欧洲对照)的关联。几个敏感性分析被用来进一步验证主要逆方差加权(IVW)估计。

结果：IVW分析显示，SjD对龋齿(β = 0.039, P = 6.3e-16)和牙周炎(优势比= 1.033,P = 2.3e-05)有不良影响。进行敏感性分析，以评估对工具变量假设的潜在违反的稳健性，进一步支持这些发现。

结论：我们的研究结果表明，SjD对龋齿有不利影响，也表明SjD促进牙周炎。

10.外国学者文章介绍（十）

文章题目：睾酮和性激素结合球蛋白对男性和女性肺功能的影响:一项多变量孟德尔随机研究

研究目的：观察性研究表明，总睾酮(TT)和性激素结合球蛋白(SHBG)可能对肺功能有有益影响，但由于混淆和反向因果关系，这些发现可能是虚假的。我们通过使用多变量孟德尔随机化(MVMR)来研究TT和SHBG对肺功能的独立因果影响，从而解决了这些局限性。

方法：我们首先通过在英国大型生物银行中分别对男性和女性的TT和SHBG进行全基因组关联分析来确定遗传工具。然后，我们使用单样本MVMR评估TT和SHBG对1秒内用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)和FEV1/FVC的独立影响。我们使用了几种方法来解释多效性，这可能会使MVMR偏倚。我们通过肥胖、体力活动和绝经状态进行亚组MVMR分析，并评估TT和SHBG与肺功能下降之间的关系。最后，我们将MVMR结果与英国生物银行的观察性分析结果进行了比较。

结果：在MVMR分析中，有多效性的证据，但当考虑到它时，结果是一致的。我们发现TT对雄性和雌性的FVC和FEV1都有很强的有益作用，但SHBG只对雄性的FEV1和FEV1/FVC有中度的有害影响。亚组分析表明，TT对肥胖和老年男性的影响更大。观察性分析与先前的研究一致，同意TT的MRMV，但不同意SHBG。

结论：这些发现表明睾酮可以改善男性和女性的肺功能，而SHBG在男性中具有相反的独立作用。

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