基于Cortellis数据库的mRNA技术研发管线分析

摘要

【目的】本文旨在通过对mRNA技术相关药物或疫苗进行全面分析，以期为充分发挥mRNA技术潜力提供有价值的信息。【方法】基于Cortellis数据库，从发展趋势、主要国家/地区、主要机构、作用靶点、产品类型、疾病适应症、临床阶段和市场情况等多维度对mRNA技术相关药物或疫苗进行分析，力求能全面系统地反映mRNA领域研究现状。【结果】mRNA产品自2020年起呈快速发展趋势；美国、中国和德国的mRNA产品数量位列全球前三位；Moderna公司和BioNTech公司的mRNA产品数量较多；mRNA产品主要应用于传染性疾病领域、肿瘤领域和内分泌/代谢疾病领域，其靶点以冠状病毒尖峰蛋白为主；mRNA产品临床研究阶段以临床前研究阶段为主。【结论】我国已处于mRNA相关研究技术的前沿，但与美国、德国等国家相比还存在一定差距，未来我国应加大对mRNA技术领域项目部署和基础研究力度，提高临床研究水平和成果转化应用等。

关键词： mRNA; 新冠肺炎; 肿瘤; 传染病

引言

mRNA被称为信使RNA（Messenger RNA），是一种能够携带遗传物质DNA且用于指导蛋白质合成的单链核糖核酸。与目前的治疗方法相比，mRNA具有成本效益低、研发周期短、无基因整合风险等独特优势[1]，目前主要用于肿瘤免疫治疗、传染性疾病疫苗、蛋白替代疗法、基因组编辑等研究，具有极大的医学应用潜力[2⇓-4]， 2021年被《麻省理工科技评论》列为“十大突破性技术”榜首[5]。尤其是新冠肺炎期间，mRNA疫苗以前所未有的速度开发和审批，刺激了mRNA相关技术的成熟和应用，使其成为近年来广具前景的研究技术。

从发展历程来看，mRNA从发现到首个产品上市用了近60年的时间，主要经历了几个里程碑式阶段。第一个阶段是mRNA分子发现阶段（20世纪60年代至70年代）。1960年François Jacob和Matthew Meselson发现细胞核内的遗传信息能够被转移到细胞质。1961年，François Jacob和Jacques Monod基于前期研究提出了mRNA假说[6-7]，随后Sydney Brenner等通过实验证实了mRNA假说[8]。1965年，Bangham等基于磷脂囊泡的离子透过性实验发现脂质体。1976年，Langer等[9]首次证明核酸可以被聚合物组成的微小颗粒包装和递送，为后续mRNA在体内的递送研究奠定基础。第二阶段是人工合成mRNA阶段（20世纪80年代至90年代）。1984年，Melton等[10]首次在实验室中合成mRNA。1990年，Wolff等[11]首次发现在小鼠骨骼肌中注射mRNA可导致编码蛋白表达的现象。随后，越来越多的研究表明mRNA治疗的可行性，mRNA的疗法首次被提出[12]，逐渐成为生物领域与医药开发领域的研究热点。第三阶段是mRNA临床应用雏形阶段（2000—2019年）。2001年，离体mRNA转染树突状细胞首次进入临床试验[13]。2005年，Karikó等[14]首次报道利用假尿苷替换mRNA中的尿苷，降低免疫副作用的同时增强表达蛋白水平。随后许多mRNA应对传染病、过敏反应和癌症等疾病的临床前和临床实验研究逐渐开展[15⇓-17]。2010年，有研究发现假尿苷修饰的mRNA分子可有效对细胞进行重编程[18]；2012年在小鼠体内开展了关于首个LNP-mRNA疫苗临床实验[19]；2017年首次开展关于mRNA的个性化癌症疫苗临床试验[20]。mRNA临床应用范围逐渐扩大。第四阶段是mRNA快速发展阶段（2020年—至今）。mRNA技术在全球性新冠疫情暴发后得到快速进展。由辉瑞/BioNTech开发的全球首款mRNA新冠疫苗于2020年12月获得FDA的紧急使用授权[21]，开启了在全球范围内的免疫接种。在新冠mRNA疫苗开发过程中吸取的经验也被用于研制多价核苷修饰的mRNA流感疫苗[22]。莫德纳在研制mRNA疫苗的同时也研发“新冠与流感”混合疫苗。

除了技术突破，mRNA的商业潜力也逐渐凸显，国际越来越多的大型药企布局mRNA技术研发，其中Novartis和Shire早在2008年分别成立mRNA疫苗研发部门和mRNA药物研发部门。mRNA初创企业也得到快速发展，其中专注于mRNA疫苗、mRNA药物和mRNA疗法研究的CureVac、BioNtech和Moderna，虽然成立时间较晚（分别成立于2000年、2008年和2010年），但在新冠疫情期间凭借自身mRNA技术优势，目前已发展成为全球mRNA领域的三大巨头。我国企业在mRNA赛道领域也奋起直追，除了艾博生物、斯微生物、丽凡达生物、蓝鹊生物等初创企业加速布局mRNA技术平台建设外，中国科学院、军事医学科学院等科研院所以及石药集团、沃森生物等老牌企业也加速布局mRNA疫苗和药物研发。mRNA产业呈井喷之势，具有巨大的发展潜力。

mRNA技术和产业的快速发展，为新型疫苗、药物的研究和应用提供了机遇。本文基于Cortellis数据库对mRNA技术相关药物或疫苗的发展趋势、主要国家/地区、主要机构、作用靶点、产品类型分布、疾病适应症、临床阶段和市场情况等进行分析，力求能全面系统地反映mRNA领域的现状，以期为我国相关领域未来的研发布局和决策提供一定的参考。

1 数据来源与方法

本文基于科睿唯安公司Cortellis数据库对mRNA药物或疫苗进行检索和分析，检索时间为2022年11月1日。经人工清洗后共检索到在研mRNA产品327个。数据下载后，利用Derwent Data Analyzer等工具进行计量分析。

2 年度态势分布

mRNA产品各个研发阶段的年度趋势如图1所示。从发展趋势上，mRNA产品研发大致分为3个阶段。1998年至2014年处于萌芽期，虽然早在1998年研究人员已对mRNA产品进行研发，但研发状态活跃度较低，相关年度研发数量均小于10个。2015年至2019年处于缓慢增长期，由于逐渐开始探索mRNA临床应用，相关mRNA产品研发也受到更多关注，该阶段mRNA产品由2015年11个波动式增长至2019年26个，其中临床前阶段产品数量为14个，占比最高。2020年至今处于快速发展期，2020年受新冠疫情影响，mRNA技术受到研究人员的广泛关注，相关研发产品增长速度加快。截至2022年，mRNA产品数量增长至84个，其中上市产品数量为3个，达到历史最高值。

图1

图1   mRNA产品各临床研究阶段年度趋势分析

Fig.1   Annual trend analysis of mRNA products in each clinical research stage

 

3 主要国家/地区分析

当前mRNA产品主要研发国家/地区分布如图2所示。美国以206个mRNA产品研发数量位居全球首位，占比63%。中国和德国的mRNA产品研发数量均为42个，并列全球第二位，但与美国的研发数量还存在较大差距。加拿大、澳大利亚的mRNA产品研发数量均超过20个，分别位居全球第四位（31个）和第五位（20个）。其他mRNA产品研发数量超过10个（含）的国家/地区依次是英国（18个）、日本（14个）、韩国（12个）、新加坡（11个）、南非（10个）。

图2

图2   mRNA产品主要研发国家/地区分布

Fig.2   Mainly R&D countries/regions of mRNA products

 

4 研发机构分析

全球参与mRNA产品的研发机构约190家，mRNA产品的主要研发机构及其研发状态如表1所示（mRNA产品数量≥4，不包括无研发进展状态）。从机构所属国家来看，研发机构主要位于北美和欧洲，其中美国和加拿大的机构数量均为4家，德国机构有2家，中国、英国、比利时和法国的机构各为1家。从机构类型来看，研发机构以公司为主（13家），科研单位较少（1家）。从研发数量来看，mRNA产品研发数量最多的是Moderna公司，目前已有36个mRNA产品进入临床阶段，3个产品上市。Moderna公司上市的3个产品均是COVID-19疫苗，即mRNA-1273/Spikevax®、mRNA-1273.214疫苗和mRNA-1273.222疫苗。mRNA产品研发数量位列第二位的是BioNTech公司，有11个mRNA产品进入临床阶段，2个产品上市。BioNT-ech公司上市的产品均为与Pfizer公司共同推出，第一个产品是Bivalent（BNT 162b2）疫苗，第二个产品是BA.4/BA.5-adapted bivalent二价疫苗。斯微（上海）生物科技有限公司是TOP14机构中唯一的一家中国机构，在LPP递送平台上具有独特优势，在一定程度上规避了国外Moderna公司和BioNTech公司采用的技术，进入临床III期的mRNA产品SW-0123也是一款COVID-19疫苗。

表1   mRNA产品的主要研发公司分布及其研发状态

Table 1  Mainly distribution and R&D status of mRNA products

机构名称	机构所属国家	临床前 阶段	初步发现 阶段	临床 Ⅰ期	临床 Ⅱ期	临床 Ⅲ期	预注册	注册	上市	产品 总数
Moderna	美国	22	3	13	16	7	—	—	3	64
BioNTech	德国	10	—	4	6	1	1	1	2	25
CureVac	德国	6	3	4	—	—	—	—	—	13
斯微（上海）生物科技有限公司	中国	8	3	—	—	1	—	—	—	12
Pfizer	美国	3	—	1	2	1	1	1	2	11
Arcturus Therapeutics	加拿大	4	—	—	3	—	1	—	—	8
Sanofi	法国	4	1	3	—	—	—	—	—	8
Translate Bio	美国	5	—	1	1	—	—	—	—	7
Glaxo Smith Kline	英国	1	—	5	—	—	—	—	—	6
Acuitas Therapeutics	加拿大	5	—	—	—	—	—	—	—	5
Eyam Vaccines and Immunotherapeutics	加拿大	5	—	—	—	—	—	—	—	5
Providence Therapeutics Holdings	加拿大	3	—	—	1	—	—	—	—	4
Ziphius vaccines	比利时	4	—	—	—	—	—	—	—	4

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5 作用靶点分析

mRNA产品主要靶点分布及其研发阶段如表2所示。从靶点种类来看，mRNA产品的靶点主要集中在以疫苗、治疗性抗体和诊断的关键靶点COVID19尖峰糖蛋白为主，相关产品数量为51个，其他靶点分布较为分散，如CD40配体/基因（5个）、CFTR基因（5个）和血凝素（4个）等。在作用于COVID19尖峰糖蛋白的mRNA产品中，上市产品5个，注册和预注册产品各1个，临床Ⅲ期产品7个，临床Ⅱ产品和临床Ⅰ期产品分别为9个和7个。其他进入临床Ⅲ期的mRNA产品分别作用于人巨细胞病毒糖蛋白B、人巨细胞病毒糖蛋白H、呼吸道合胞病毒蛋白F，相关产品数量均为1个。

表2   mRNA产品的主要靶点分布及其研发阶段

Table 2  Mainly target distribution and development stage of mRNA products

靶点	报道不活跃的产品	临床前阶段	初步发现阶段	临床Ⅰ期	临床Ⅱ期	临床Ⅲ期	预注册	注册	上市	产品 总数
COVID19尖峰糖蛋白	—	20	1	7	9	7	1	1	5	51
CD40配体/基因	1	3	—	—	1	—	—	—	—	5
CFTR基因	1	3	—	—	1