摘要：目的 探讨ⅠB2期和ⅡA2期子宫颈腺癌及腺鳞癌患者新辅助化疗后手术治疗的近期疗效、生存状况并分析其预后影响因素。方法 回顾性分析2010年1月至2017年12月，在首都医科大学附属北京妇产医院和北京市通州区妇幼保健院接受新辅助化疗后行根治性子宫切除术治疗的ⅠB2和ⅡA2期子宫颈腺癌和腺鳞癌患者的临床资料，共48例。评价新辅助化疗的近期疗效，分析5年无进展生存期(PFS)及总生存率(OS)，并分析影响患者预后的相关因素。结果 (1)新辅助化疗的有效率(完全缓解+部分缓解)(CR+PR)为66.7%(32/48)；无效率(疾病稳定+疾病进展)(SD+PD)为33.3%(16/48)。(2)患者5年PFS及总生存率(OS)分别为74.2%和78.3%。其中新辅助化疗有效组与无效组5年PFS分别是86.8%和49.2%(P=0.005)，有效组和无效组的5年OS分别86.7%和61.9%(P=0.03)，差异均有统计学意义。新辅助化疗有效组与无效组子宫颈间质浸润深度≥1/2发生率、复发率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。(3)术后盆腔淋巴结阳性、淋巴脉管间隙浸润(LVSI)、子宫颈深部间质受侵是影响ⅠB2、ⅡA2期的子宫颈腺癌和腺鳞癌预后的危险因素。结论 ⅠB2和ⅡA2期子宫颈腺癌和腺鳞癌采用新辅助化疗后手术的治疗方法，治疗有效者长期生存率高。新辅助化疗前肿瘤最大径线≥5cm、肿瘤最大径线≥4cm、术后子宫颈深部间质浸润、盆腔淋巴结阳性、LVSI等危险因素的患者预后较差。
关键词：子宫颈腺癌 子宫颈腺鳞癌 新辅助化疗 根治性子宫切除术
子宫颈腺癌和腺鳞癌为不良病理类型，预后较鳞癌差。现阶段，其主要的治疗方案包括：同步放化疗（CCRT）；新辅助化疗后手术（NACT-RS）和术后辅助放疗；直接行子宫颈癌根治性手术和术后辅助放疗的3种治疗方案[1]。但是目前对新辅助化疗后手术治疗局部晚期子宫颈腺癌研究较少，其疗效尚需要观察，因此，本研究对ⅠB2 FIGO(2009）临床分期和ⅡA2期腺癌和腺鳞癌患者行新辅助化疗加手术治疗的近期疗效及生存情况进行分析，从而为其选择理想的治疗方法提供循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析2010年1月至2017年12月首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科和北京市通州区妇幼保健院妇产科收治的新辅助化疗后手术治疗的子宫颈腺癌和腺鳞癌患者，并完成长期随访患者的临床病例资料共计48例。根据患者临床资料采用FIGO(2009）临床分期标准进行分期。患者年龄27～66(44.96±8.37）岁，中位年龄44岁。所有患者治疗前均完成子宫颈活检或子宫颈锥切手术，其病理证实为子宫颈腺癌和腺鳞癌，其中腺癌36例、腺鳞癌12例；临床分期ⅠB2期26例、ⅡA2期22例。
1.2 治疗方案
(1）新辅助化疗（NACT）方案：以铂类为基础的方案，其中PT方案（紫杉醇加顺铂，41例）、TC方案（紫杉醇加卡铂，4例）和多西他赛加顺铂（3例）；给药途径：静脉输注（30例）和动脉介入输注（18例）；疗程：1个疗程（2例）、2个疗程（37例）和3个疗程（9例）。（2）手术方案：新辅助化疗后，复查影像学资料后，行Piver-RutledgeⅢ型根治性子宫切除术±双附件切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结切除术。手术时机为新辅助化疗最后疗程结束后2～3周。（3）术后辅助治疗：根据术后病理出现的高危因素及中危因素，补充单纯放疗或同步放化疗。
1.3 近期疗效评价
按照2009年《实体瘤疗效评价标准》1.1版[2]，评估近期疗效：肿瘤缩小率=化疗前后肿瘤最大径线缩小量/化疗前肿瘤最大径线×100%。疗效评价标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。近期疗效“有效”定义为CR+PR，有效率为（CR+PR）/总病例数；近期疗效“无效”定义为SD+PD，无效率为（SD+PD）/总病例数。
1.4 随访
治疗后均定期随访，随访截止日期为2019年12月。患者术后2年内每3个月复查1次，3～5年内每半年复查1次，第6年开始每年复查1次。生存时间为患者开始治疗到失访、死亡或者随访截止时间。本研究共计失访1例，失访率2.1%，失访者自失访之日按截尾数据处理。1.5统计学分析采用SPSS 20.0统计学软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 新辅助化疗的近期疗效
2.1.1 新辅助化疗近期疗效
48例局部晚期子宫颈腺癌和腺鳞癌患者，化疗有效组32例（其中CR 5例、PR 27例），总体有效率66.7%；化疗无效组16例（均为SD，无PD），无效率33.3%。
2.1.2 新辅助化疗近期疗效的相关因素
选择年龄、绝经状态、FIGO(2009）临床分期、病理类型、组织分化程度、肿瘤最大径线、给药途径等7个因素分析与新辅助化疗疗效相关性。结果显示：NACT疗效与病理类型及化疗前肿瘤最大径线相关，差异有统计学意义。见表1。
表1 NACT有效组与无效组一般临床资料情况[例（%）]
2.1.3 有效组和无效组术后病理参数比较
两组患者术后子宫颈深部间质浸润发生率分别为37.5%(12/32）和93.8%(15/16），差异有统计学意义（P<0.05）。新辅助化疗有效组淋巴结阳性发生率低于无效组，分别为15.6%和37.5%，但差异无统计学意义。见表2。
表2 两组行NACT-RS治疗术后的病理参数比较[例（%）]
2.2 NACT-RS治疗的生存情况
2.2.1 5年生存情况
48例ⅠB2和ⅡA2期腺癌和腺鳞癌患者5年OS为78.3%,5年的PFS为74.2%。
2.2.2 新辅助化疗的生存情况
新辅助化疗有效组和无效组的5年OS分别86.7%和61.9%，差异有统计学意义（χ2=4.685,P=0.003）；有效组与无效组5年PFS分别是86.8%和49.2%，差异有统计学意义（χ2=7.908,P=0.005）。
2.3 预后影响因素分析
2.3.1 预后相关影响因素
本研究显示：术后盆腔淋巴结阳性、子宫颈深部间质浸润、LVSI、新辅助化疗有效、化疗前后肿瘤最大径线为本组治疗方案肿瘤复发的危险因素；患者因肿瘤死亡的危险因素为术后盆腔淋巴结阳性、子宫颈深部间质浸润及LVSI。见表3。
表3 ⅠB2和ⅡA2期腺癌和腺鳞癌行NACT-RS治疗预后影响因素[n/N(%)]
2.3.2 化疗前肿瘤最大径线<5cm与化疗前肿瘤最大径线≥5cm比较
两组5年OS差异有统计学意义（χ2=9.291,P=0.02）；两组5年PFS差异有统计学意义（χ2=12.417,P=0.000）。
2.3.3 术后盆腔淋巴结转移情况比较
盆腔淋巴结阳性与阴性5年OS差异有统计学意义（χ2=7.823,P=0.005);5年PFS差异有统计学意义（χ2=17.939,P=0.000）。
2.4 NACT-RS治疗的不良反应
2.4.1 近期不良反应
NACT相关胃肠道反应、骨髓抑制及肝肾毒性的发生率分别为32/48(66.7%）、6/48(12.5%）及8/48(16.7%），按WHO化疗毒性副作用分级，均为Ⅰ～Ⅱ级。
2.4.2 术后补充治疗情况及远期不良反应
术后46例患者补充放疗±化疗，补充放疗出现的放射相关性直肠炎及膀胱炎的发生率为10/46(21.7%）和18/46(39.1%）。所有不良反应患者均可耐受，经对症治疗后缓解，且均完成治疗计划。
3 讨论
FIGO 2009年分期中的ⅠB2和ⅡA2期子宫颈癌是一组预后较差的子宫颈癌，病理类型为腺癌或腺鳞癌则预后更差。研究如何提高此类患者的预后是临床亟须解决的问题。20世纪80年代，为了提高患者的手术切除率，降低术后复发及转移率，提出局部晚期子宫颈癌新辅助化疗的概念。近期研究发现，对于局部晚期子宫颈癌患者行NCAT较同步放化疗能取得独特优势[3]。且研究表明：新辅助化疗对局部晚期子宫颈癌的患者可提供手术机会，降低放疗导致的并发症发生率，显着提高患者的生活质量，尤其对于年轻、性活跃期女性有益[4]。因此，本研究通过NACT-RS治疗局部晚期子宫颈腺癌和腺鳞癌，评估其疗效及影响疗效的因素。
3.1 NACT的近期疗效
Gong等[5]的研究显示，NACT对于子宫颈鳞癌的有效率为89.54%，而本组病例有效率仅为66.7%，分析其原因多与腺癌或腺鳞癌对化疗不如鳞癌敏感相关。林善群等[6]分析中国大陆34家医院1064例局部晚期子宫颈癌患者采用4组不同方案的NACT近期疗效的有效率为62.5%～71.4%，此研究中子宫颈癌未按病理类型分析有效率。Shimada等[7]探讨了多西他赛+卡铂的NACT-RS治疗ⅠB2、ⅡA2和ⅡB期的非子宫颈鳞癌患者，其近期疗效的有效率69%(32/52），与本文的结果一致。李桑等[8]对58例NACT-RS治疗局部晚期子宫颈腺癌，近期疗效中动脉介入化疗组和静脉化疗组的有效率分别为53.53%和43.33%，低于本研究组有效率，原因多与其NACT仅为1～2个疗程相关。另有文献总结多项研究中采用NACT-RS治疗局部晚期子宫颈腺癌，其NACT的有效率67%～81.7%[9]，与本研究组中有效率相近。同时，本研究发现NACT的近期疗效有效率与其给药途径无关。姜文轩等[10]对中国部分地区局部晚期子宫颈癌术前静脉化疗和动脉化疗对比研究中，比较采用两种不同给药途径且2个疗程以内，NACT有效率与给药途径无关，与本文结论一致。
He等[11]对61例LACC患者使用紫杉醇+顺铂方案的NACT,PT方案近期疗效评估能够缩小肿瘤体积，并改善子宫颈间质浸润深度，与本研究中化疗可降低术后子宫颈深部间质浸润的发生率结论一致。同时邹婷婷等[12]在对ⅠB2～ⅡB期202例局部晚期子宫颈癌NACT的近期疗效分析发现，有效组术后子宫颈深部间质浸润率明显下降，亦与本研究结果相同。本研究中有效组的患者术后盆腔淋巴结阳性率低，但差异无统计学意义。
3.2 NACT-RS治疗ⅠB2和ⅡA2期子宫颈腺癌和腺鳞癌的生存情况
现阶段，国内研究主要针对NACT-RS治疗局部晚期子宫颈癌，未区分腺癌和（或）腺鳞癌的病理类型。在子宫颈腺癌的研究中总结多篇关于NACT-RS治疗ⅠB～ⅡB期子宫颈腺癌的生存情况，提出近期疗效有效组的5年OS明显延长，存在统计学差异[9]。本研究中近期疗效有效组对远期生存有益，与上述多篇文献报道的结论相同，即NACT有效组5年总生存率更高，预后更好，可见NACT近期疗效的判断可预测肿瘤对化疗药物的敏感度，从而对术后补充治疗有指导意义。在意大利的一项多中心回顾性研究中，针对ⅠB2和ⅡB期子宫颈腺癌患者，采用NACT-RS治疗方案的5年PFS和OS分别为77%和84%，与本研究结果大致一致，并提出采用NACT-RS治疗方案对于局部晚期子宫颈腺癌患者有其可行性[13]。但一项系统回顾和Meta分析研究发现：NACT-RS治疗方案较同步放化疗治疗ⅠB2～ⅡB期子宫颈癌其副反应较少，但对其生存无明显优势，该研究中未按照子宫颈鳞癌和子宫颈腺癌单独分析生存情况[14]。故对于局部晚期子宫颈腺癌的治疗方案需要更大样本量的进一步前瞻性研究。
3.3 NACT-RS治疗ⅠB2和ⅡA2期子宫颈腺癌和腺鳞癌的预后相关因素
术后盆腔淋巴结阳性、LVSI、子宫颈深部间质受侵均是影响ⅠB2、ⅡA2期的腺癌和腺鳞癌复发及死亡的危险因素。对于治疗前肿瘤最大径线<5cm患者采用NACT-RS治疗方法的5年OS及PFS明显升高，其可选择NACT-RS治疗方法，提高患者远期生存率。术后盆腔淋巴结阳性者生存情况差于盆腔淋巴结阴性者。
综上所述，NACT-RS治疗方案对ⅠB2期和ⅡA2期子宫颈腺癌和腺鳞癌疗效肯定，尤其是近期疗效有效组、化疗前肿瘤最大径线<5cm的患者长期生存率更高。NACT的近期疗效有效还可评估化疗药物对肿瘤的敏感度，为术后辅助治疗方案的选择提供依据。对于年轻女性的ⅠB2和ⅡA2期子宫颈腺癌和腺鳞癌选择NACT-RS治疗，较现阶段指南推荐的同步放化疗相比，可减少放疗对卵巢及阴道功能的影响，提高患者的生活质量。但本研究为回顾性研究，且病例数量较少，确切结论还需要进一步扩大样本量，开展多中心、前瞻性研究来证实。
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全文：http://www.53179.net/a/guonei/480.html
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