ProFOLD：普通笔记本3小时跑完的蛋白质结构「从头预测」，努力赶超AlphaFold2

智源导读：中科院计算所卜东波团队近日于Nature Communications发表论文“CopulaNet: Learning residue co-evolution directly from multiple sequence alignment for protein structure prediction”，介绍一个新的神经网络架构CopulaNet，可从目标蛋白质的多序列联配直接估计出残基间距离，克服了传统统计方法的“信息丢失”缺陷；并以CopulaNet为核心开发了蛋白质结构“从头预测”算法和软件ProFOLD。在CASP13测试集上，ProFOLD达到了0.7的预测精度（以天然态结构和预测结构之间的TM-score为衡量标准），优于AlphaFold（约为0.5）。

CopulaNet和ProFOLD于2020年2月开发完毕，文章于2020年10月上传BioRxiv，并投稿至Nature Communications。在文章审稿期间，DeepMind公司于2021年公布了AlphaFold2的结果。ProFOLD目前虽然优于AlphaFold，但是与AlphaFold2相比尚有差距。卜东波老师团队正在努力改进ProFOLD，争取达到并超过AlphaFold2的水平。

关于蛋白质结构预测及其在生物学、药物研发方面的可能应用，智源社区与团队进行了深入访谈，探讨了这项工作的最新进展和未来挑战。

  编辑：李梦佳

校对：卜东波

论文思路：所谓蛋白质三级结构，可以简单地理解成构成蛋白质的所有原子的空间坐标。蛋白质的三级结构可以从其残基间的距离精确地重建；就好比知道教室里同学们两两之间的欧式距离，就能确定出每位同学的平面坐标（在考虑旋转、平移、镜像等变换下是唯一的），残基共进化已经成为估计残基间距离的主要原则。大多数现有的残基共进化分析方法采用间接策略，即从目标蛋白质的多重序列比对（MSA）中提取一些手工的特征，比如协方差矩阵，然后利用这些手工提取特征推断残基共进化。

这种间接方法并不能充分利用 MSA 所携带的信息，从而导致相当大的信息丢失和残差距离估计不准。在这里，我们发布了一个端到端的深度学习框架(称为 CopulaNet) ，直接从MSA学习残基共进化。

 

研究结果表明，CopulaNet 能够有效地预测蛋白质三级结构。对于31个自由建模 CASP 13域中的24个域，我们的方法比现有先进方法获得了更高的预测精度。这项研究代表了端到端预测残基间距和蛋白质三级结构的重要一步。我们期望这里提出的方法可以得到进一步发展和应用，为理解蛋白质功能提供结构信息。

 

论文链接：Nature Communications，https://www.nature.com/articles/s41467-021-22869-8 

预测服务器链接：http://protein.ict.ac.cn/FALCON/

预测软件源代码下载链接：http://protein.ict.ac.cn/ProFOLD/ 

访谈对象：

鞠富松，论文一作，中科院计算所博士研究生

卜东波，通讯作者，中科院计算所 研究员

（蓝色为笔者提问）

左：中科院计算所博士研究生 鞠富松 | 中：中科院计算所研究员卜东波 | 右：中科院计算所博士研究生 孔鲁鹏

01

CopulaNet——从多序列联配直接预测残基间的共进化信息

 

CopulaNet的名字是怎么来的？请介绍一下CopulaNet的体系架构，具体是怎么想到用这个体系架构来进行蛋白质预测的？

 

卜：CopulaNet这个名字是北大统计系邓明华老师起的：用Copula表示“联合、联结”，指代“条件联合概率”。

这个工作的完成，主要是有几位学生愿意跟着我选择这个难度大、很冷门（虽然今年突然很热）的题目：第一作者是在读鞠富松同学，其他作者还有孔鲁鹏同学、已毕业的朱建伟同学（现在微软研究院工作）。

富松和鲁鹏都是纯粹觉得蛋白质结构好玩儿，纯粹从兴趣出发