阿尔兹海默症AD最新研究进展（2021年7月）

目前，临床上关于阿尔茨海默病的治疗都是一些预防以及纾缓治疗。阿尔茨海默病的病人一旦被诊断出来，基本上只能被动等待。有些人可能等到的是死亡，而有些比较幸运的，可能就等到了新的治疗药物和技术。而现在国际上对于阿尔茨海默病的研究，已经到哪一步了呢？下面和大家分享2021年以来相关国际杂志上刊载的研究结果。微信搜索“泽平科技”，发送“xx最新进展”获取相关最新研究进展哦！

最近的研究确定了11种阿尔茨海默病的候选基因变异

2021-07-22报道，肯塔基大学桑德斯布朗衰老研究中心的Justin Miller博士最近发表的一项研究确认了阿尔茨海默病的11种罕见的候选变异。研究人员发现，犹他州19个不同的家庭患阿尔茨海默病的频率高于正常水平。肯塔基大学官网7月13日消息

Miller是肯塔基大学医学院（UK College of Medicine）的助理教授，是发表在《阿尔茨海默病与失智症》（Alzheimer’s & Dementia）杂志上的这项研究的共同第一作者。这项工作是在另一所大学开始的，然而，一些计算工作是在 Miller 博士 3 月份到达肯塔基大学后完成的。研究于2021年6月20日发表在《Alzheimer’s & Dementia》（最新影响因子：17.127）杂志上

在这项研究中，对19个家族中的每个家族的两个表亲进行了基因测序。Miller他们随后发现了两个表兄弟之间共有的基因变异。

“然后，我们使用一系列过滤标准来识别最可能导致每个家庭中过多阿尔茨海默病的罕见基因变异，”他说。

研究人员发现了跨越10个基因的11种罕见的基因变异，包括两个已知的阿尔茨海默病风险基因中先前未知的变异。共同第一作者Justin Miller博士

Miller说：“在阿尔茨海默病出现症状之前识别出风险较高的人，可能会导致更早、更有效的干预。此外，我们分析高风险家系的方法可以用于优先考虑可能导致疾病的罕见遗传变异。”

Miller说，虽然这一发现不会立即影响患者的治疗，但他们确实相信，识别与这种疾病相关的基因变异是识别可用于开发治疗方法的潜在药物靶点的第一步。肯塔基大学医学院

参考文献

Source：University of Kentucky

Recent Study Identifies 11 Candidate Genetic Variants for Alzheimer’s Disease

Reference：

Teerlink, CC, Miller, JB, Vance, EL, et al. Analysis of high-risk pedigrees identifies 12 candidate variants for Alzheimer's disease. Alzheimer's Dement. 2021; 1- 11. https://doi.org/10.1002/alz.12397

AGEING RES REV重磅综述：阿尔茨海默病系统生物学的组学研究

2021-07-13报道，AGEING RES REV重磅综述：阿尔茨海默病系统生物学的组学研究

引 言

在阿尔茨海默病（AD）患者脑中，存在分子通路和细胞内信号通路的失调，如%u3B2淀粉样蛋白（A%u3B2）和tau蛋白平衡、突触可塑性和稳态、炎症-免疫反应、脂质和能量代谢以及氧化应激。这些失调是由多层面的互相作用引起的，包括基因、生物和环境因素的相互影响。

索邦大学的HaraldHampel教授团队总结了近年来和AD组学生物标志物相关的研究，包括基因组学、表观遗传学、宏基因组学、转录组学、microRNA（miRNA）组学、蛋白组学和代谢组学/脂质组学，并介绍了系统生物学网络方法和实现多组学数据整合的策略。该综述于2021年4月发表于AgeingResearch Reviews，题目为“Omicssciences for systems biology in Alzheimer’s disease:State-of-the-art of the evidence”。

图1.参与AD病理生理的主要细胞/分子进程

PART 01 AD的组学生物标志物

1）基因组学和表观遗传学

最开始发现的与AD发病风险相关的基因是载脂蛋白E（APOE）㭔，随后淀粉样蛋白前体蛋白（APP）、早老素蛋白1和2（PSEN1和PSEN2）相继发现与早发性AD（EOAD）相关，有些位点也与晚发性AD（LOAD）有关。

此后，参与AD不同细胞/分子通路的基因被发现，包括A%u3B2通路（ADAM10，APH1B）、炎症/免疫反应（ABCA7、CD33、CLU等）、脂质稳态（APOE、CLU、ABCA7等）、内吞和囊泡运输调节（BIN1、PICALM、CD2AP等）、氧化应激反应（MEF2C）、轴突生长（UNC5C）等。全基因组关联分析（GWAS）揭示了和AD风险相关的多个单核苷酸多态性（SNPs），高通量测序技术的发展也使得AD的基因谱不断被完善（图2）。

表观遗传学主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰方面的研究。近年来方法学的发展，使得研究者们可以从高通量水平分析全基因组的DNA甲基化和染色质状态。染色质免疫共沉淀（ChIP）与DNA芯片分析结合称为ChIP-chip，或与高通量DNA测序联合称为ChIP-seq，开启了表观组学关联分析（EWAS）用于AD表观遗传学研究的新纪元。EWAS发现了血浆细胞膜和细胞骨架进程、脂质稳态、突触信号、免疫细胞和线粒体进程的异常。

图2. AD的风险基因

参考文献

HampelH, Nisticò R, Seyfried NT, Levey AI, Modeste E, Lemercier P,Baldacci F, Toschi N, Garaci F, Perry G, Emanuele E, Valenzuela PL,Lucia A, Urbani A, Sancesario GM, Mapstone M, Corbo M, Vergallo A,Lista S; Alzheimer Precision Medicine Initiative (APMI). Omicssciences for systems biology in Alzheimer's disease: State-of-the-artof the evidence. Ageing Res Rev. 2021 Aug;69:101346. Epub 2021 Apr 27. PMID: 33915266.

「研究」一种新的血液检测方法，可以为阿尔兹海默症患者提供精准用药指导

2021-07-22报道，上月，美国FDA批准Biogen公司阿尔兹海默症药物阿杜那单抗（aducanumab），尽管临床数据表明该疗法存在可疑成分。但华盛顿大学医学院神经学家Suzanne Schindler看到一个直接的结果，“我们得做更多的生物标志物检测”。Schindler预计许多存在记忆力衰退的患者会想知道自己是否符合服用该药物，首个需要解决潜在的疾病过程和减缓认知能力下降。但明确的诊断是昂贵且耗时的，需要在患者的脊髓液或正电子放射断层造影术扫描（ PET ）扫描中寻找疾病的指标或生物标志物。Schindler表示，“我们根本没有能力”对所有可能符合阿杜那单抗资格的人进行测试。

一项创新研究可能帮助控制这场“大洪水”：简单的血液分子检测可能表明大脑疾病的迹象。香港科技大学的神经科学家Nancy Ip表示：“现在有很多数据表明，我们在血液中发现的东西实际上可以反映大脑中发生的事情。”她的团队开发了一种检测方法来识别阿尔茨海默氏症，并从19种血液蛋白的水平确定患者的疾病阶段。

其中一种血液测试已经在美国实现商业化，尽管一些研究人员怀疑它能否满足需求。公司目前正在尝试使其它测试适合广泛临床使用，临床医生开始匆忙决定何时以及如何使用它们。加州大学圣地亚哥分校University of California (UC)神经学家Douglas Galasko表示，在美国FDA做出决定之前，许多医生在确定阿尔茨海默氏症的血液测试如何适合他们的临床实践方面“有一种比较从容的方法” ，但现在可能要复杂得多。

阿杜那单抗（aducanumab）被批准用于治疗早期阶段的阿尔茨海默氏症，可以减少β淀粉样蛋白在大脑中的积聚，这种粘性蛋白被认为会导致阿尔茨海默氏症患者的神经元损伤。但它的临床疗效证据不足，且该药物需要每月进行输液，费用为每年5.6万美元，而且它同时会伴随导致脑肿胀和脑出血。Schindler博士表示，“决定放开这种药绝对是件大事，同时你要绝对肯定患者得了老年痴呆症（阿尔茨海默氏症）。”

无论是PET扫描检测大脑中的β淀粉样蛋白，还是脊髓液检测β淀粉样蛋白和另一种与阿尔茨海默症相关的tau蛋白，都可以确诊。然而，PET扫描动辄花费数千美元，而且许多患者害怕腰椎穿刺收集脊髓液。南加州大学经济和社会研究中心（the University of Southern California’s Center for Economic and Social Research）研究员Soeren Mattke表示，如果每一个存在认知障碍的老人都需要专家的评估和进行PET扫描或脊髓液测试，他们将很快淹没我们的医疗系统。

一项去年发布研究成果中，他和同事预测在美国上市的首个改善阿尔茨海默氏症的药物的专家评估和验证测试将导致等待时间长达45个月。但是，研究人员发现，血液检查可以筛选出没有阿尔茨海默氏症的患者，可以将等待时间减少到10个月左右。

从潜入血液的蛋白质中可靠地捕捉大脑的状态一直是一个挑战。伦敦大学学院（University College London）神经学家Ashvini Keshavan表示，血液中含有很多不同的蛋白质，“你看到的是非常脏的池塘水”。哥德堡大学（University of Gothenburg）神经化学家Henrik Zetter berg 补充说到，β淀粉样蛋白通过附着在表面或其它蛋白质上来隐藏起来不被发现，并且它可以在血液样本中迅速降解。

一种类型的血液测试通过使用质谱仪来测量血液中两种β淀粉样蛋白的比例。血液中某些形式的蛋白质水平下降表明相反的它在大脑中正以斑块的形式积聚。早在2019年，研究人员报告说，老年痴呆及遗传性阿尔茨海默氏症患者同意在PET 扫描总共确诊比例为94%。

该血液测试由C2N Diagnostics公司进行商业化，自2020年10月开始，根据医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)的认证程序，美国临床医生可以对患者样本进行测试。C2N公司首席执行官Joel Braunstein表示，这项测试的费用是1250美元，如果有政府财政援助项目，这项费用可以降到25至400美元。Braunstein表示，血液测试必须在C2N实验室中进行，该实验室每年可进行25万到30万次这样的测试。

其它类型的血液测试，所谓的免疫分析，通过使用抗体夹心和分离出可用的蛋白质，有些可能在临床实验室常见的设备上运行。最近对这些测试的许多研究并不集中在β淀粉样蛋白上，而是集中在某些tau蛋白上。大脑中β-淀粉样蛋白斑块可以在患者出现老年痴呆症之前几十年出现——如果他们曾经出现过的话。

但是，加州大学伯克利分校（UC Berkeley）神经学家William Jagust解释道，β-淀粉样蛋白的积累被认为在某种程度上促使tau蛋白形成有毒的缠结，从而损害神经元。因此，他表示，“很有可能这些tau蛋白生物标志物是更好的预测‘症状发作’的指标。”

今年5月，伦德大学(Lund University)神经学家Oskar Hansson和同事在《然-医学》(Nature Medicine)杂志上报道称，将tau蛋白血液测试与一个人的阿尔茨海默氏症遗传状态相结合，及两项简短的认知测试，可以预测出轻度认知障碍患者在4年内就会发病。Oskar Hansson 表示，“这真是开创性的”。

几家公司已经开发了对tau蛋白敏感的血液测试，包括罗氏和礼来。礼来的抗淀粉样蛋白抗体的大型临床试验将使用tau蛋白血液测试来帮助筛选患者。但是Oskar Hansson表示，作为临床决策工具，这些血液测试需要在不同的条件下和在更多样化的患者群体中显示一致的结果。大多数研究都使用了专门储存诊所患者的血样，这些群体中有许多是不成比例的白人或社会经济地位较高的群体。他们通常没有其它疾病，比如心脏和肾功能衰竭疾病，这可能会影响某些生物标志物的水平。

一些研究人员警告称，血液检查还不能完全取代PET扫描或脊髓液检查，在确定阿尔茨海默氏症仍然需要仔细的临床检查，因为许多因素可以导致老年患者的记忆问题，包括抑郁症和失眠。Zetterberg表示，给血检呈阳性的人开新药是“开始不小心使用生物标志物的噩梦”。

但血液测试可以作为初步筛选的程序。“初级保健办公室（primary care offices）进行检测可以让那些检测结果呈阴性的人安心，并且可以减少寻求PET扫描或脊髓液检测的人数，这样美国CMS就可以减少相关支出。” 北德克萨斯大学健康科学中心的临床神经学家Sid O’Bryant表示， “如果不进行血液检测，获得这种药物的途径将极其有限。”他预计这种测试将在未来2年内可使用。

参考资料：

https://www.sciencemag.org/news/2021/07/blood-tests-could-help-screen-anticipated-flood-patients-seeking-new-alzheimer-s-drug

最新研究：预防阿尔茨海默病两试验药物对症状无显著影响

2021 06/22报道，施普林格·自然旗下专业学术期刊《自然-医学》最新发表一篇研究论文称，研究人员开展的一项2/3期临床试验显示，预防阿尔茨海默病(AD)的试验性药物gantenerumab和solanezumab对显性遗传性阿尔茨海默病(DIAD)患者的认知功能衰退没有显著影响。

该论文介绍，显性遗传性阿尔茨海默病是阿尔茨海默病的一种罕见形式，预计在阿尔茨海默病中的占比不到1%。显性遗传性阿尔茨海默病患者携带容易罹患此病的基因，其表现出的特征有助于对阿尔茨海默病无症状和有症状阶段进行干预的研究，了解干预手段是否能延缓或减慢疾病进展。这些特征包括会在某个确切年龄发展出阿尔茨海默失智症，在症状出现前几年就具有该病的病理特征，以及出现导致认知衰退的其他症状的可能性较低。

论文通讯作者、美国密苏里州华盛顿大学医学院兰德尔·贝特曼(Randall Bateman)和同事，通过让144名显性遗传性阿尔茨海默病患者接受gantenerumab或solanezumab或安慰剂治疗，并进行7年的对照研究发现，虽然这两种药物都能作用于它们的靶标，但与安慰剂组相比，这两种药物都无法明显减缓或预防阿尔茨海默病。不过，由于无症状安慰剂组未出现认知功能衰退，这些药物的治疗潜力仍有待明晰。

论文作者指出，虽然无法观察到认知或临床获益是研发有效阿尔茨海默病药物道路上的潜在拦路虎，但gantenerumab组阿尔茨海默病患者的许多生物学特征显著减少，这说明对显性遗传性阿尔茨海默病进行早期治疗的潜在益处。

论文作者总结表示，预防阿尔茨海默病药物试验凸显出有必要对无症状患者群体进行更优化、更灵敏的认知测量，并在更长时间内使用更高剂量以增加药物与靶点的作用。

一、乙哚乙酸有可能延缓阿尔茨海默氏症的发展

一项来自麻省理工学院的新研究显示，阿尔茨海默病通过细胞分泌的β淀粉样蛋白，损害血脑屏障功能，之后再进一步分泌到脑组织中，对神经元健康产生不利的影响。

此前，有很多研究已经表明，β-淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病患者大脑中形成的蛋白质聚集体，会破坏许多脑功能，并可以杀死神经元。它们还可以破坏血脑屏障(人体中一道非常紧密的边界，能够防止血液中的有害分子进入大脑)。因此，这一项研究提出了一个新的思路：研发能够恢复血脑屏障的药物，或许就可以减缓阿尔茨海默氏症神经元中的细胞死亡，延缓阿尔茨海默病的进展。

随后，该研究的研究人员测试了两种药物，这些药物此前已被证明在一些比较简单的内皮组织模型中对血脑屏障有巩固作用，并且均经FDA批准用于治疗其他疾病。他们发现，发现其中一种名为etodolac(中文名依托度酸、 乙哚乙酸)的药物，效果非常好，血脑屏障变得更紧，神经元的存活率得到改善。而另一种药物倍氯米松则几乎对组织模型中的血脑屏障渗漏没什么反应。

如今，麻省理工学院和MGH团队正在与药物研发联盟合作，寻找能够更好地恢复阿尔茨海默病患者血脑屏障的其他药物。

二、膳食胆碱可降低痴呆症的风险

一项来自东芬兰大学的观察性研究首次发现，饮食摄入磷脂酰胆碱与降低痴呆风险有关。该研究结果发表在《美国临床营养学杂志》上。这项研究开始于1984 - 1989年，分析了约2,500名年龄在42至60岁之间的芬兰男性，他们的饮食和生活习惯以及健康状况一般;此后在研究开始4年后，大约500名男性完成了测量其记忆和认知加工的测试;在平均22年的随访期间，337名男性患上了痴呆症。

研究人群饮食中磷脂酰胆碱的主要来源是鸡蛋(39%)和肉(37%)。该研究观察发现，与摄入量最低的男性相比，饮食中磷脂酰胆碱摄入量最高的男性患痴呆症的风险降低了28%，同时饮食中磷脂酰胆碱摄入量最高的男性，在记忆力和语言能力的测试中也表现出色。

事实上，胆碱现在用于美国的多种医疗饮料中，用于治疗早期阿尔茨海默氏症。胆碱是一种必需的营养素，通常以各种化合物的形式存在于食物中，早期研究已将胆碱摄入与大脑的认知加工能力联系了起来，并且足够的胆碱摄入可能在预防认知衰退和阿尔茨海默病中发挥作用。

三、远红外自由电子激光可用于治疗阿尔茨海默病

一项来自东京理科大学的研究探索了一种新的技术。该技术可用于治疗涉及淀粉样蛋白聚集的疾病，淀粉样蛋白是阿尔茨海默氏症的生物学标志物。该技术表示，要将这些淀粉样蛋白的聚集体用自由电子激光来分解。

该项研究由东京理科大学红外电子激光研究中心和大阪大学科学与工业研究的Takayasu Kawasaki博士、Tsichi Koichi Tsukiyama教授和Akinori Irizawa教授组成，该技术用的自由电子激光是远红外(FIR)自由电子激光(FEL)，称为FIR-FEL，对分解淀粉样蛋白聚集体有一定的效果。

四、阿尔茨海默病的新病因

在过去几十年中，主导理论均认为，阿尔茨海默病的特征是大脑中的斑块和缠结。斑块，也就是称为β-淀粉样蛋白的蛋白质片段的沉积物，看起来像神经元之间的空间中的团块。缠结，tau的扭曲纤维，另一种蛋白质，看起来像在细胞内积聚的纤维束。

但一项来自加州大学河滨分校，发表在美国化学学会期刊ACS Central Science上的研究提出，除斑块和缠结外，在患有阿尔茨海默病的人的大脑中，他们还观察到溶酶体储存的问题。像大脑中的神经元，一种非常脆弱的，不会进行细胞分裂的细胞，最容易易受到溶酶体的影响，特别是当大量的溶酶体储存时，很可能就是阿尔茨海默病。

溶酶体是细胞内的细胞器，充当细胞的垃圾桶的角色。旧的蛋白质和脂质被送到溶酶体中，就会分解成它们的结构单元，然后运回到细胞中，构建成新的蛋白质和脂质。但溶酶体有一个缺点：如果进入的物质没有被分解成小块，那么那些碎片也不能离开溶酶体，此时，溶酶体就会被“储存”起来。

该研究发现，大脑中寿命比较长的蛋白质会自己进行掩饰，使它们不易被溶酶体消化。而随着人的年龄的增长，这种类型的蛋白质可能会越来越多，导致被储存的溶酶体也越来越多;此外，这种蛋白质可能就是已经被证明与阿尔茨海默病有关的β-淀粉样蛋白和tau蛋白质。

该项研究最后表示，如果有药物可以防止这些蛋白质变性，那么就有可能防止和改变阿尔茨海默症的进展。

五、阿尔茨海默氏症会破坏让我们保持清醒的神经元，白天午睡变长

一项来自加州大学旧金山分校的研究表明Tau缠结，会导致阿尔茨海默病的记忆问题出现之前，就出现白天过度午睡的现象。该研究发现，阿尔茨海默病会直接攻击负责白天清醒的大脑区域，而这些大脑区域(包括受嗜睡症影响的大脑部分)，是阿尔茨海默病中神经退行性疾病的首批伤员之一。

因此白天过度睡眠，尤其是在没有明显的夜间睡眠问题时，可以作为疾病的早期预警信号。该研究通过精准的测量发现，与健康的大脑相比，阿尔茨海默病患者的大脑有着显著的tau蛋白积聚，并且这些tau蛋白积聚的区域，蓝斑(LC)、下丘脑外侧区域(LHA)和结节乳头核(TMN) 区域，已经失去了多达75%的神经元。

六、阿尔茨海默氏症的抑郁症状可能是认知能力下降的迹象

一项来自麻省总医院的新研究发现，抑郁症症状与脑淀粉样蛋白(阿尔茨海默氏症的生物学标志物)一起出现时，可能引起大脑早期记忆和思维的变化。抑郁症状本身可能是痴呆综合症临床前阶段的早期变化之一。因此，这个发现给了医院和人们一个能够密切监测高危人群的机会，并且将来还可能引入干预措施来预防或减缓阿尔茨海默病(AD)引起的认知能力下降。