基于药效团模型和分子对接的虚拟筛选方法筛选新的丁酰胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔兹海默症的研究

摘要：本文主要通过DS中的hypogen方法，结合CDOCKER，ADMET等方法对小分子数据库进行筛选，并利用DS中的De Novo Evolution对筛选出的小分子进行设计，最终得到了一种新的丁酰胆碱酯酶抑制剂（ENA739155_Evo），可以作为治疗阿尔兹海默症的一种潜在药物分子。

药效团模型（Pharmacophore）：是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，可以认为是大量活性化合物共同的成药特征。基于药效团模型，科研人员可以进行快速的药物虚拟筛选工作，寻找结构新颖的活性分子；也可以解释化合物的构效关系，进行化合物的结构优化与改造；此外，还可以进行化合物靶标的识别，实现反向找靶。Discovery Studio中的Catalyst模块，是经典的药效团模型生成、验证及虚拟筛选的工具，可以基于配体、受体以及复合物结构进行定量、定性的药效团模型研究。

分子对接（molecular docking）是基于结构药物设计的核心模拟手段，依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程，模拟受体-配体相互作用，预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术，科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选，药物分子的结构改造，药靶相互作用的机理研究等工作，从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中，共有四种对接程序，包含Libdock、CDOCKER、FlexibleDocking，这三种对接算法各有优势，能够满足广大科研工作者的多种应用需求，为其提供配体受体间相互识别的“利器”。

基于药效团模型和分子对接的虚拟筛选方法筛选新的丁酰胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔兹海默症的研究 

ref：Phytomedicine；IF=3.610

链接： https://doi.org/10.1016/j.phymed.2018.09.199

阿尔茨海默病(AD)是老年人中枢神经系统的一种严重的神经退行性疾病，其特征是记忆的逐渐丧失、语言能力的下降或认知功能的损害。尽管有很多假说来阐述阿尔兹海默症的发病机理，但是具体的发病机制还不是很明确。由于阿尔茨海默病伴有中枢神经系统胆碱能神经递质变性，胆碱能假说已成为最普遍接受的假说。本文主要研究丁酰胆碱酯酶的抑制剂，作为一种潜在的治疗AD的药物分子。主要通过DS中的hypogen方法，结合CDOCKER，ADMET等方法对小分子数据库进行筛选，并利用DS中的De Novo Evolution对筛选出的小分子进行设计，最终得到了一种新的丁酰胆碱酯酶抑制剂（ENA739155_Evo），可以作为治疗阿尔兹海默症的一种潜在药物分子。

 

图一 通过hypogen构建并选择的药效团模型，并跟最好和最差的分子的匹配情况。

 

 

图二 ENA739155和ENA739155_Evo与BCHE-1相互作用模式，药效团匹配分析。

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