新冠最新研究进展（2021年11月）

​​美国FDA首次揭秘在审新冠疫苗在5-11岁儿童的不良反应和保护力

2021-11-01报道，根据美国儿童学会（AAP）的数据，截止到2021年10月14日，全美7，500万18岁以下儿童中，报告了617万COVID-19儿童感染者，占所有儿童的8.2%！仅上周，就有超过13万儿童感染了COVID-19。

辉瑞-BioNTech的BNT162b2 mRNA疫苗（儿童剂量10ug），在5-11岁儿童中效果显着，在Delta突变株流行的环境中其两剂保护力为90.7%。

BNT162b2的保护力其实不需要担心，因为在9月21日，辉瑞就已经公布了其中和抗体的数据。疫苗接种组在接种第二剂一个月后，诱导产生的中和抗体几何平均滴度（GMT）为1，197.6（95% CI 1106.1-1296.6）；与16-25岁年龄段30ug接种者GMT的1146.5相当。

我们也关心面对Delta突变株，12-18岁中学生的疫苗保护力。波士顿儿童医院和以色列Clalit研究所在新英格兰医学杂志（NEJM）报道了BNT162b2在以色列12-18岁青少年中对于Delta突变株的保护力的回顾性研究，130，464受试者和94，354名对照入组，研究发现接种两剂疫苗后7-21天后对Delta保护力为93%。

默沙东Ridgeback口服抗病毒药物molnupiravir在欧盟进入滚动审查：治疗COVID-19!

2021年10月25日报道，近日，默沙东（Merck & Co）与Ridgeback Biotherapeutics联合宣布，欧洲药品管理局（EMA）已启动了一项针对molnupiravir（MK-4482/EIDD-2801）的滚动审查，该药是一种在研的口服抗病毒药物，用于治疗COVID-19成人患者。默沙东计划与EMA人用医药产品委员会（CHMP）合作，完成滚动审查流程，以促进启动对营销授权申请的正式审查。如果被授予营销授权，molnupiravir将成为欧盟第一个治疗COVID-19的口服抗病毒药物。

molnupiravir是一种口服给药的强效核糖核苷类似物，可抑制多种RNA病毒的复制，包括新型冠状病毒（SARS-CoV-2），这是导致COVID-19的病原体。

原文出处：Merck and Ridgeback Announce Initiation of a Rolling Review by the European Medicines Agency for Molnupiravir, an Investigational Oral Antiviral Medicine, for the Treatment of COVID-19 in Adults

Cell Res | 袁钧瑛院士等团队首次发现新冠病毒促进 RIPK1 激活以便于病毒传播

2021-10-20报道，中国科学院上海有机化学研究所袁钧瑛，南方科技大学张政，海军军医大学赵平，华中科技大学刘良及中国科学院深圳先进技术研究院李亮共同通讯在Cell Research 在线发表题为“SARS-CoV-2 promotes RIPK1 activation to facilitate viral propagation”的研究论文，该研究检查了 RIPK1 介导的先天免疫与 SARS-CoV-2 感染的相互作用。该研究在人 COVID-19 病理样本、SARS-CoV-2 感染的人肺类器官和 ACE2 转基因小鼠中发现了 RIPK1 的激活。使用多种小分子抑制剂抑制 RIPK1 可降低 SARS-CoV-2 在人肺类器官中的病毒载量。此外，RIPK1 抑制剂 Nec-1s 的治疗，降低了死亡率和肺病毒载量，并在 ACE2 转基因小鼠中阻断了 SARS-CoV-2 的 CNS 表现。

从机制上讲，该研究发现 SARS-CoV-2 的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 NSP12（冠状病毒复制和转录机制的高度保守的核心成分）促进了 RIPK1 的激活。此外，由在意大利伦巴第首次发现的 SARS-CoV-2 C14408T 变体编码的 NSP12 323L 变体在 NSP12 中带有 Pro323Leu 氨基酸取代，显示出增强的激活 RIPK1 的能力。抑制 RIPK1 会下调促炎细胞因子和宿主因子（包括促进病毒进入细胞的 ACE2 和 EGFR）的转录诱导。该研究结果表明，SARS-CoV-2 可能具有意外和不寻常的能力，可以劫持 RIPK1 介导的宿主防御反应以促进其自身传播，并且抑制 RIPK1 可能为 COVID-19 的治疗提供一种治疗选择。

该研究发现 SARS-CoV-2的 RdRp（NSP12）促进了 RIPK1 的激活。由表达 NSP12的 323P 和 323L 变异体的 SARS-CoV-2 感染的人肺类器官中，小分子抑制剂 Nec-1s 对 RIPK1 的抑制下调了促炎细胞因子和宿主因子 ACE2 的转录诱导，以及减少病毒载量。最后，在感染了严重 COVID-19 动物模型 SARS-CoV-2 的 ACE2 转基因小鼠中，用 Nec-1s 进行治疗降低了死亡率、肺病毒载量和体内中枢神经系统表现。该研究结果表明，SARS-CoV-2 可能具有意外和不寻常的能力，可以劫持 RIPK1 介导的宿主防御反应以促进其自身的传播，并且抑制 RIPK1 可能为治疗严重的 COVID-19 提供一种治疗选择。

原文：SARS-CoV-2 promotes RIPK1 activation to facilitate viral propagation

《自然》新研究证实，mRNA疫苗对德尔塔等16种变异新冠病毒有效

2021-10-15报道，日前，顶尖学术期刊《自然》以“加速预览”（Accelerated Article Preview）的形式在线发表了一篇重要论文，回答了这一问题。

耶鲁大学的研究团队通过测试疫苗接种者的血液样本，证实两种现有的mRNA疫苗可以增强免疫系统对感染的反应，预防包括德尔塔变种在内的十几种新冠病毒变异株。实验结果还显示，接种疫苗前已感染过新冠病毒的人，对各种变异毒株表现出更强的免疫反应。

在这项研究中，科学家们还比较了接种疫苗前感染过新冠的志愿者和未感染过的志愿者。他们发现，发生过感染的人有更强烈的免疫应答，接种疫苗后的抗体滴度显着高于未感染过的人。“从最初经历的感染中康复，相当于打了第一针疫苗，”Iwasaki教授解释说。这也从另一方面表明，对于疫苗接种，加强针对于提高抗体和T细胞免疫应答有重要作用，是未来缓解新变种对抗体中和活性的影响时的相关策略。  

对于新冠病毒的进化，科学家们未雨绸缪地做出很多推演，例如意大利知名的病毒学家Roberto Burioni博士在对新冠病毒的未来做出预想时曾提出，最乐观的一种可能性，就是新冠病毒再怎么进化，也无法让疫苗彻底失效。目前的研究结果为实现这种乐观的未来带来希望。

连花清瘟治疗新冠肺炎的有效性在欧洲引发关注

2021-10-13报道，国内20余家医院共同参与的“中药连花清瘟胶囊治疗新型冠状病毒肺炎前瞻性、随机、对照、多中心临床研究”结果发表于国际植物医学领域有影响的杂志《植物医学》（《Phytomedicine》，影响因子4.18）。该论文的发表在欧洲引起了广泛关注。

该研究采用前瞻性、非盲法、随机对照、多中心研究方法，评价在常规治疗基础上，加用连花清瘟胶囊是否能使患者获得更佳的临床疗效。本研究试验数据经过专业第三方统计分析，结果显示连花清瘟治疗组治疗14天后，明显提高主要临床症状（发热、乏力、咳嗽）消失率，治疗7天达到57.7%，治疗10天达到80.3%，治疗14天达到91.5%。发热、乏力、咳嗽单项症状持续的时间也明显缩短，同时连花清瘟治疗组明显改善肺部CT影像学特征，提高临床治愈率。

自新冠疫情发生以来，连花清瘟治疗新冠肺炎的相关研究证据与案例频繁刊登于各国主流媒体和社交网站，受到了国际各界人士的高度评价。发表于《植物医学》的这一研究是全球范围内针对中医药治疗新冠肺炎的首个随机对照临床研究，被认为是该研究领域的里程碑，引起欧洲医学界的广泛关注，为国内外应用连花清瘟治疗新冠肺炎提供了可靠临床依据。截至目前，连花清瘟已在全球20多个国家和地区获批上市，需求源源不断，为疫情防控作出了重大贡献。

Nature子刊：成功建立新冠肺炎重症模型，揭示新冠病毒感染的分子机制

2021-10-12报道，近日，中国军事科学院军事医学研究院秦成峰/王慧团队联合中科院生物物理所王祥喜团队在国际期刊《Nature Communications》上在线发表了题为“Characterization and structuralbasis of a lethal mouse-adapted SARS-CoV-2”的研究论文，公开表示团队成功建立新冠肺炎重症模型并揭示新冠病毒跨种感染分子机制。 首先，研究团队在之前的研究中已经生成了一株SARS-CoV-2 (MASCp6)小鼠适应株，能对小鼠造成中度肺损伤。在此基础上，研究人员进一步连续传代30次，以产生更强毒力的小鼠适应株，最终在第36代产生了SARS-CoV-2(命名为MASCp36)。

这一研究产生了一种新的小鼠适应的SARS-CoV-2毒株MASCp36，该毒株会导致严重的呼吸道症状和死亡率。模型也显示了与严重COVID-19类似的年龄和性别相关死亡率。在体内传代过程中，通过对MASCp36受体结合区域(RBD)的深度测序，发现了N501Y、Q493H和K417N三个氨基酸替换。本研究为明确SARS-CoV-2发病机制提供了平台，并揭示了其快速适应和进化的分子机制。

最新研究发现靶向脂肪酸合成途径可有效抑制新冠病毒

2021-10-02报道，近日，美国南加州大学王荣福教授课题组在Nature Metabolism杂志发表了题为 “Pharmacological inhibition of fatty acid synthesis blocks SARS-CoV-2 replication”的重要科研论文，证实脂肪酸合成途径是新冠病毒在宿主细胞内进行快速复制的关键性因素，并通过大量筛选，发现以Orlistat（奥利司他）为代表的脂肪酸合成抑制剂对新冠病毒及常见突变毒株具有广谱抗病毒活性，同时在K18-hACE2小鼠模型中显着提高病毒感染后的宿主生存率。

南加州大学博士后储君君，助理教授邢常胜，博士后杜阳为该论文的共同第一作者。王荣福教授为通讯作者。本研究在南加州大学生物安全三级实验室完成。

原文：Pharmacological inhibition of fatty acid synthesis blocks SARS-CoV-2 replication

为何有些疫苗终生有效、新冠疫苗加强接种却成必然？！顶刊NEJM为此连发两文

2021-10-09报道，最知名医学期刊新英格兰医学杂志（NEJM）连发两文，集中讨论了新冠疫苗的免疫应答衰减及加强接种的必要性。疫苗诱导的抗体是预防感染的第一道屏障，抗体水平的变化，也就成为疫苗保护力的最重要生物标记。所以以色列卫生部更新报道了一项前瞻性队列研究，专门观察了4868名医务人员接种BNT162b2 mRNA疫苗6个月后的抗体水平。 该研究发现，接种两剂疫苗后IgG抗体滴度在前三个月下降迅速，而后下降减缓；同时，IgG滴度与中和抗体水平相关性也主要取决于第二剂接种了多久。 

由此，以色列研究者得出结论：在疫苗接种6个月后，针对新冠病毒的体液免疫（抗体）显着降低；并且在男性、65岁以上和免疫功能障碍的人群中下降更明显。

所以，从疫苗有效性角度，Delta突变株帮人类清除了已有/潜在的发生免疫逃逸的毒株。也就是说，尽管人类目前已有的疫苗预防Delta感染保护力降低，但是仍然能够有效预防重症。

根据上述四个因素，越来越多的科学家支持，如以色列这样更广泛地加强接种是控制疫情的重要策略。是否需要更多定期接种，则会取决于当时的疫情。面对疫苗预防保护力降低的情况，异源混合接种更需要受到重视。

已有的研究显示，“先接种ChAdOx1 nCoV-19、然后用BNT162b2强化接种”这种异源混合接种显着优于同源接种；Nature杂志于2021年7月26日从机制上做了探索，认为这种混合接种，可以诱导出更强大的体液免疫（mRNA疫苗优势）和细胞免疫（腺病毒载体疫苗优势）；远超任何一种同源疫苗给药策略所能达到的效果。

Science：揭示表达异戊二烯基化OAS1的人不会患上严重的新冠肺炎

2021-10-08报道，在一项新的研究中，来自英国格拉斯哥大学、牛津大学、剑桥大学、爱丁堡大学、巴西坎皮纳斯大学和亚马逊州肿瘤控制中心等研究机构的研究人员部分解决了为什么有些人对COVID-19的自然抵抗力比其他人差的谜团。相关研究结果于2021年9月28日在线发表在Science期刊上，论文标题为“A prenylated dsRNA sensor protects against severe COVID-19”。在这篇论文中，他们描述了他们对干扰素系统的研究以及干扰素系统在对抗SARS-CoV-2病毒中所发挥的作用。

干扰素刺激的基因表达筛选实验揭示具有抗SARS-CoV-2活性的候选因子，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abj3624。

参考资料： Arthur Wickenhagen et al. A prenylated dsRNA sensor protects against severe COVID-19. Science, 2021, doi:10.1126/science.abj3624.

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