NK细胞最新研究进展（2021年11月）

免疫肿瘤学通过诱导免疫系统识别和消除肿瘤细胞，正在彻底改变癌症的治疗。最近的进展集中在产生或释放肿瘤抗原特异性 T 细胞反应上，从而为许多癌症提供了替代治疗范式。尽管取得了这些成功，但临床获益仅限于一部分患者和某些肿瘤类型，这凸显了对替代策略的需求。一种创新方法是通过靶向先天免疫来扩大和放大抗肿瘤免疫反应。特别是，目标是开发能够刺激先天免疫细胞的抗肿瘤活性的新抗体形式，不仅增强它们在消除肿瘤中的直接作用，以及它们在引发多细胞免疫反应方面的功能，最终通过适应性免疫实现持久的肿瘤控制。本综述涵盖了一类新的合成分子——自然杀伤细胞接合体 (NKCE) 的开发，该分子由单克隆抗体 (mAb) 的片段构建而成，旨在利用癌症中 NK 细胞的免疫功能。目前临床前研究和临床试验表明，NK细胞是下一代肿瘤免疫疗法的有希望的候选者。

大反转！青铜级nk细胞最后却干掉了癌细胞...

【1‍】Cell子刊：新研究在开发利用现成的HSC-iNKT细胞疗法治疗癌症方面取得重大进展‍

2021-11-22报道，在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员在开发一种“现成的”癌症免疫疗法方面迈出了关键的一步，这种癌症免疫疗法使用罕见但强大的免疫细胞，有可能大量生产、长期储存并安全地用于治疗各种癌症患者。相关研究结果发表在2021年11月16日的Cell Reports Medicine期刊上，论文标题为“Development of allogeneic HSC-engineered iNKT cells for off-the-shelf cancer immunotherapy”。

Yang团队如今正努力通过转向一种无饲养细胞系统，改善他们的制造方法，以协助造血干细胞产生iNKT细胞。这种无饲养细胞系统消除了对支持性细胞的需要。Yang说，她希望这一进展能更好地实现该疗法的大规模生产，并最终实现它的临床和商业开发。 不过值得注意的是，迄今为止，这种治疗策略仅用于临床前测试，它没有经过人体测试，也没有被美国食品药品管理局（FDA）批准可安全和有效地用于人体治疗。

原文：Yan-Ruide Li et al. Development of Allogeneic HSC-Engineered iNKT Cells for Off-The-Shelf Cancer Immunotherapy. Cell Reports Medicine, 2021, doi:10.1016/j.xcrm.2021.100449.

【2】Science Advances：揭示调节NK细胞抗肿瘤功能的新型卡控点分子

2021-09-26报道，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所教授田志刚课题组与中国科学技术大学副教授孙昊昱合作，在Science Advances上，在线发表了以TIPE2 is a checkpoint of natural killer cell maturation and antitumor immunity为题的研究成果。该论文报道了TIPE2分子负调控NK细胞的功能成熟与抗肿瘤免疫应答，表明TIPE2是NK细胞的卡控点分子，提示靶向TIPE2或促进基于NK细胞的肿瘤免疫治疗策略。

NK细胞特异性缺失TIPE2的小鼠模型研究发现，NK细胞缺失TIPE2之后成熟亚群的水平升高、且NK细胞在群体水平和单个细胞水平均具有更强的效应功能（图3），表明TIPE2负调控了NK细胞的功能成熟过程。进一步，肿瘤模型研究发现，NK细胞缺失TIPE2之后显着抑制了肿瘤细胞在体内的生长，伴随着肿瘤浸润NK细胞水平的增加与功能分子表达水平的提高，表明TIPE2负调控NK细胞的抗肿瘤免疫应答（图4）。研究显示，TIPE2是负调控NK细胞功能成熟与抗肿瘤免疫应答的卡控点分子，靶向TIPE2可能促进基于NK细胞的抗肿瘤免疫治疗策略。

原文：TIPE2 is a checkpoint of natural killer cell maturation and antitumor immunity

【3】褪黑素增强射频诱导的NK抗肿瘤免疫，引起肿瘤代谢重编程，抑制多发性肺肿瘤的发展

2021-09-25报道，在本研究中，作者发现局部射频消融 (RFA) 和褪黑激素 (MLT) 的联合治疗通过最大限度地减少肺功能损伤和降低恶性转化或肿大，极大地改善了早期多发性肺结节肺癌患者的临床预后。机械上， RFA不仅能有效地去除治疗过的肿瘤，而且还能刺激抗肿瘤免疫，从而抑制非消融区域的肿瘤生长。

作者建立了一种创新的治疗组合(RFA + MLT)，导致了显著的临床改善，并导致了最小的肺功能损害甚至相关并发症。最重要的是，这种独特的治疗方法抑制了未消融肺区域多发肺结节的发展。在临床上，这些发现显示了明显的治疗优势，可减少创伤和减少肿瘤复发的几率。因此，结合RFA和MLT可以为多ggn早期肺癌提供一种有效的临床解决方案，可避免手术，并以一种治疗与预防相结合的创新策略填补这一领域的空白。这种局部和全身治疗的新结合可能对早期肺癌的护理产生深远的影响。

原文：doi.org/10.1038/s41392-021-00745-7

【4】iScience：相比于CAR-T细胞，CAR-NK细胞有望更安全地治疗实体瘤

2021-07-13报道，在一项新的研究中，来自加拿大麦克马斯特大学的研究人员开发出一种很有前途的新型癌症免疫疗法，它利用在体外经过基因改造的自然杀伤细胞（NK细胞）来寻找和摧毁恶性肿瘤。这些经过基因改造的NK细胞能够区别癌细胞和健康细胞，虽然肿瘤内和肿瘤周围通常混杂着健康细胞，但是它们仅破坏癌细胞，即便在携带类似标志物的健康细胞存在下，也是如此。相关研究结果近期发表在iScience期刊上，论文标题为“Expanded human NK cells armed with CAR uncouple potent anti-tumor activity from off-tumor toxicity against solid tumors”。

在这项研究中，这些作者希望有一种具有与CAR-T同样力量但可以安全地用于治疗实体瘤的治疗方法。他们首先对从乳腺癌患者血液中提取的NK细胞进行增殖。NK细胞的功能与免疫系统中的T细胞相似。他们随后对NK细胞进行基因改造，使它们在细胞表面上表达识别肿瘤抗原HER2的特定CAR受体，从而获得表达CAR的NK细胞（下称HER2 CAR-NK），并在实验室中针对来自乳腺癌患者的肿瘤细胞成功测试了HER2 CAR-NK细胞。

论文通讯作者、Portillo的导师、麦克马斯特大学医学教授Ali A. Ashkar说，“这些HER2 CAR-NK细胞在某种程度上有点聪明，因为它们只杀死坏细胞，而不是碰巧有相同标志物的好细胞。这些细胞清醒地再三考虑，即：‘我认识这个靶标，但这个靶标是健康细胞的一部分还是癌细胞的一部分？它们能够不打扰健康细胞，仅杀死癌细胞。’”

论文共同作者、麦克马斯特大学肿瘤学副教授SukhbinderDhesy-Thind说，“这是非常令人兴奋的结果，因为到目前为止，免疫疗法对乳腺癌的益处一直落后于其他恶性肿瘤。这些经过基因改造的CAR-NK细胞是朝着在这一大群患者中拥有一个可行的免疫疗法选择迈出的重要一步。”

Ashkar说，有充分的理由相信该技术对与肺癌、卵巢癌和其他癌症相关的实体瘤也会有类似的效果。将该疗法推向临床使用的下一步是进行人体试验，这些作者目前正在安排这方面的研究工作。

原文：Ana L. Portillo et al. Expanded human NK cells armed with CAR uncouple potent anti-tumor activity from off-tumor toxicity against solid tumors.iScience, 2021, doi:10.1016/j.isci.2021.102619.

【5】Cell Rep：揭秘为机体免疫系统中NK细胞供能促其增殖的关键分子机制

2021-06-03报道，自然杀伤细胞细胞（NK细胞）是一种细胞毒性淋巴细胞，其拥有快速的细胞毒性、细胞因子分泌及克隆扩张等能力；为了能够维持这种高能量的需求过程，NK细胞就必须在激活后增加其代谢能力；然而目前研究人员并不清楚NK细胞在体内的代谢需求机制，近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Lactate dehydrogenase A-dependent aerobic glycolysis promotes natural killer cell anti-viral and anti-tumor function”的研究报告中，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心等机构的科学家们就阐明了这一神秘机制。

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在鼠巨细胞病毒感染期间NK细胞能快速上调糖酵解过程

文章中，研究人员在动物机体中（并非培养皿中）深入研究了NK细胞，随后他们发现NK细胞所能使用的代谢类型，并将其在自然环境下与T细胞进行比较研究，结果发现，NK细胞增加有氧糖酵解的时间要比T细胞产生糖酵解反应的时间早5天左右。这或许就符合NK细胞是机体先天性免疫细胞的观点了，因为其对于启动机体快速的免疫反应的确非常重要。

原文：Sam Sheppard，Endi K.Santosa，Colleen M.Lau, et al. Lactate dehydrogenase A-dependent aerobic glycolysis promotes natural killer cell anti-viral and anti-tumor function, Cell Reports (2021) doi：10.1016/j.celrep.2021.109210

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