衰老、细胞凋亡最新研究进展（2021年7月）

每个人从出生开始，都注定面临着老去的一天。科学技术的发展或许能够缓解衰老的速度。但针对具体的方法还是要仔细甄别。例如近年来比较流行的“干细胞疗法”预防衰老的研究项目，实际效果可能并不如其宣传的那么有效。

那么，科学技术的进步究竟是否能够缓解衰老的进程呢？我们应该做些什么减缓衰老的步伐呢？针对这些问题，小编整理了最近一段时间有关衰老的研究进展，希望能够为读者朋友们带来启发。

1.Science：抑制肾型谷氨酰胺酶依赖性的谷氨酰胺分解可以消除衰老细胞

doi:10.1126/science.abb5916; doi:10.1126/science.abf6368

在一项新的研究中，来自日本东京大学、庆应义塾大学和九州大学等研究机构的研究人员发现抑制小鼠肾型谷氨酰胺酶（kidney-type glutaminase, KGA）依赖性的谷氨酰胺分解可以消除衰老细胞。相关研究结果发表在2021年1月15日的Science期刊上，论文标题为“Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders”。在这篇论文，他们描述了使用RNA干扰（RNAi）寻找衰老细胞生存所需的酶，随后诱导它们死亡。

图片来自University of Tokyo。

这项研究涉及使用RNA干扰来寻找衰老细胞生存所需的酶。这促使他们仔细研究谷氨酰胺代谢，特别是谷氨酰胺酶1（glutaminase 1, GLS1）。测试表明，它对衰老细胞的生存至关重要。然后，这些研究人员抑制了受试小鼠体内的谷氨酰胺酶1途径。在让这些变化有时间发挥作用后，他们发现，抑制这一途径会导致衰老细胞的死亡。从长期来看，他们发现，这也减少了与年龄相关的器官问题，也减少了与肥胖相关的健康问题。

2.Nature解读！科学家揭示诱发机体大脑衰老的免疫驱动子！

doi:10.1038/s41586-020-03160-0

近日，一篇刊登在国际杂志Nature上题为“Restoring metabolism of myeloid cells reverses cognitive decline in ageing”的研究报告中，来自斯坦福大学医学中心等机构的科学家们通过研究揭示了诱发大脑衰老的免疫驱动子。

这项研究报告中，来自斯坦福大学医学中心的研究人员发现，如果在老年小鼠和人类细胞培养物中所得到的的研究结果能应用于人类机体，那么这或许就提示能利用药理学方式来恢复老年人群的精神认知能力。

3.这种“运动蛋白”可以提高运动能力，延长寿命？

doi:10.1038/s41467-020-20790-0

每个人都想健康地老去，但是衰老所带来的不可避免的后果就是代谢和运动能力的下降。最新研究表明，人体在运动过程中产生的一种激素注射在不同年龄段的实验小鼠上，都可以提高它们的运动能力，也能增加老龄鼠的寿命。这项研究为解决老龄化过程中人体运动能力下降问题提供了新的研究思路。

那么这个激素是如何发现的，在哪里产生的呢？其实早在2015年加利福尼亚大学Lee团队在线粒体基因组中发现了这个由16个氨基酸组成的肽类物质。这种蛋白质在人体的不同组织器官中都有表达，比如肌肉组织中，同时它也随人体的衰老而减少。那它在线粒体中是起着怎样的作用呢？我们知道线粒体是细胞的能量之源，线粒体还有一项重要的作用，就是它能通过与其他组织细胞的交流实现代谢的调控，这种交流能力就是通过释放信号，告知其他细胞或者组织如何利用能量。因此线粒体在人体代谢和运动中扮演着重要角色。如果线粒体受损或者随着年龄的增加线粒体功能的下降，线粒体所具备的这种“交流能力”就会下降，人体的运动协调能力也会随之下降。而Lee团队发现的这个蛋白（MOTS-c）就是线粒体具有交流能力的关键所在。研究者也将它称为“线粒体激素”（mitochondrial hormone or mitokine）。

4.Cell Rep：NAD+可以恢复与年龄有关的肌肉退化

doi:10.1016/j.celrep.2020.108660

我们随着年龄增长，肌肉变得更弱，人因此变得步履蹒跚。然而，对定义肌肉衰老的生物学过程和生物标记物的研究工作尚未确定其根本原因。

现在，来自EPFL生命科学学院Johan Auwerx实验室的一组科学家从另一个角度审视了这个问题：肌肉衰老与变性肌肉疾病之间的相似性。他们发现了自然衰老过程中沉积在骨骼肌中的蛋白质聚集体，阻止这种聚集可以防止肌肉衰老的有害特征。该研究发表在《Cell Reports》杂志上。

图片来源：Www.pixabay.com。

Auwerx解释说：“在与年龄相关的肌肉疾病产生期间，我们的细胞难以维持正确的蛋白质折叠，导致这些错误折叠的蛋白质沉淀并在肌肉内形成有毒的蛋白质聚集体。这些蛋白质聚集物中最突出的成分是β-淀粉样蛋白，就像阿尔茨海默氏病患者大脑中的淀粉样蛋白斑块一样。”

5.Nat Neurosci：揭示免疫反应对衰老大脑的影响效应

doi:10.1038/s41593-020-00745-w

随着人类年龄增长，机体器官的功能会逐渐衰退。尽管过去很多研究都分析了衰老对机体、大脑和认知力的影响，但加速或减缓这些效应的神经性机制和环境因素，目前研究人员知之甚少。众所周知，免疫系统和神经系统在控制机体多种器官功能上扮演着重要角色，此外，此前研究结果表明，这两大系统都会在机体衰老过程中发生显著的变化。神经科学研究发现，随着神经系统的老化，人体控制免疫反应的方式也会随之发生变化。尽管如此，研究人员仍然并不清楚神经系统的衰老如何影响机体的免疫反应，以及由此对大脑功能所产生的影响。

近日，一项刊登在国际杂志Nature Neuroscience上的研究报告中，来自首都医学大学和天津医科大学等机构的科学家们通过研究分析了免疫反应对衰老大脑所产生的可能性影响。研究结果表明，衰老大脑中成神经细胞（neuroblasts，比如来自神经纤维衍生的胚胎细胞等）的退化会增加自然杀伤性细胞（NK细胞）的毒性作用，从而就会损伤大脑的神经发生和认知功能，NK细胞是一类属于人类机体免疫系统的血液细胞类型。

6.Science子刊：我国科学家基于全基因组筛选鉴定出促进细胞衰老的基因KAT7

doi:10.1126/scitranslmed.abd2655

理解细胞衰老的遗传学和表观遗传学基础对于开发减缓衰老的干预措施至关重要。虽然已知细胞衰老会促进老化，但控制这一过程的许多机制仍然知之甚少。在一项新的研究中，来自中国科学院、中国科学院大学、北京大学和首都医科大学宣武医院的研究人员使用两种类型的表现出加速衰老的人间充质前体细胞（hMPC）进行了基于CRISPR-Cas9的全基因组筛选。这两种hMPC分别源自携带导致加速衰老的疾病沃纳综合征（Werner syndrome）和早年衰老综合症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome）的致病突变的人胚胎干细胞。

这些作者鉴定出缺失后可减轻细胞衰老的基因，包括KAT7。KAT7编码一种组蛋白乙酰转移酶，在这两种早衰hMPC模型中排名最高。KAT7的失活降低了组蛋白H3赖氨酸的乙酰化，抑制了p15INK4b的转录，缓解了hMPC衰老。此外，静脉给予编码Cas9/sg-Kat7的慢病毒载体，可减轻生理衰老小鼠以及表现出早衰表型的早衰性Zmpste24-/-小鼠的肝细胞衰老和肝脏老化，延长寿命。

7.Nature:基因编辑技术用于治疗早衰

doi:10.1038/s41586-020-03086-7

在最近一项研究中，研究人员成功地使用了DNA编辑技术，以延长与早衰相关的遗传变异的小鼠的寿命，早衰是一种罕见的遗传疾病，会导致儿童极端过早衰老，并可能大大缩短其预期寿命。该研究发表在《Nature》杂志上。

早衰症，也称为Hutchinson-Gilford早衰综合症，是由核纤层蛋白A（LMNA）基因的突变引起的，其中一个DNA碱基C改变为T。这种改变会增加有毒蛋白质progerin的产生，从而导致快速老化过程。

在这项研究中，研究人员使用了一种突破性的DNA编辑技术，该技术将单个DNA字母替换为另一个DNA字母而不损坏DNA，并且进一步研究改变这种突变可能如何影响小鼠早衰症状。

为了测试其碱基编辑方法的有效性，该团队最初与Progeria研究基金会合作，从早衰患者那里获得结缔组织细胞。该小组在实验室设置中使用了患者细胞内LMNA基因的基础编辑器。该治疗方法可修复90％的细胞中的突变。

8.eLife：小分子ISR抑制剂有望让大脑返老还童

doi:10.7554/eLife.62048

衰老是所有生物不可避免的过程。随着预期寿命的延长，与年龄相关的认知能力下降是一个正在浮现的全球性问题。在衰老过程中会出现错误折叠的蛋白积累，这导致了整合应激反应（integrated stress response, ISR）的慢性激活，其中ISR是一种进化上保守的蛋白稳态程序，由内质网应激激活。药物类小分子ISR抑制剂（drug-like small molecules ISR inhibitor, ISRIB）已被证实可以拯救创伤性脑损伤引起的行为和认知障碍，类似的方法是否也能减少年龄相关的认知障碍尚不清楚。

图片来自eLife, 2020, doi:10.7554/eLife.62048。

在一项新的研究中，Karen Krukowski等人扩展了ISRIB的使用范围：利用它快速逆转小鼠衰老临床前模型中的空间记忆缺陷和改善工作记忆。只需每天注射三次ISRIB，年老小鼠就能在放射臂水迷宫（radial arm water maze）中表现更好。这些经过ISRIB治疗的年老小鼠在用ISRIB治疗18天后，在延迟匹配实验范式（delayed-matching-to-place paradigm）中也表现出了更好的认知表现。这些效果在对照组的年轻小鼠中没有看到，说明ISRIB诱导的改善是年龄依赖性的。

9.JEM：揭示衰老影响造血干细胞的功能，即便将衰老的造血干细胞移植到年轻的骨髓微环境也不能真正地返老还童

doi:10.1084/jem.20192283

通过将小鼠年老的造血干细胞（年老HSC）移植到年轻小鼠的骨髓微环境（bone marrow niche，也译为骨髓壁龛）中，可以证实年老HSC的基因表达模式恢复到年轻造血干细胞的模式。但是，另一方面，年老HSC的功能在年轻的骨髓微环境中没有恢复。年老HSC的表观基因组（DNA甲基化）即使在年轻的骨髓微环境中也没有明显变化，因此DNA甲基化谱是一种比年老HSC基因表达模式更好的指标。

日本东京大学医学科学研究所干细胞与分子医学部的Atsushi Iwama教授领导的一个研究团队公布了这些世界首创的研究成果，相关研究结果近期发表在Journal of Experimental Medicine期刊上，论文标题为“Limited rejuvenation of aged hematopoietic stem cells in young bone marrow niche”。

Iwama团队研究了在年轻的骨髓微环境中，年老HSC是否会重新焕发活力。在没有进行辐照等预处理的情况下，将从20个月大的小鼠身上收集的数万个年老的造血干/祖细胞移植到8周大的年轻小鼠体内。随访两个月后，他们收集骨髓细胞，并进行流式细胞分析。Iwama团队还移植了10周龄的年轻小鼠HSC进行比较。此外，还对移植的年老HSC进行了分离，并进行了RNA序列分析和DNA甲基化分析。

他们发现，与年轻的HSC相比，移植的年老HSC产生造血细胞的能力较差。他们还表明，即使在年轻的骨髓微环境中，年老HSC分化为多能祖细胞的能力也持续受损，而且分化方向有偏差。他们还发现，将年老HSC转移到年轻的骨髓微环境中并不能改善它们的干细胞功能。

10.解读！科学家如何通过靶向作用衰老的“僵尸”细胞来改善宫颈癌患者的存活率？

doi:10.3390/cancers12102899

近日，一篇刊登在国际杂志Cancers上题为“Senescence-Associated Secretory Phenotype Determines Survival and Therapeutic Response in Cervical Cancer”的研究报告中，来自奥古斯塔大学乔治亚医学院等机构的科学家们通过研究发现，通过靶向作用衰老的“僵尸”细胞或能改善宫颈癌患者的生存率。研究者指出，宫颈癌患者对疗法的反应与生存和血液中10种蛋白的水平密切相关，而这些蛋白却与衰老的细胞状态有关。

这项研究中，研究人员对接受近距放射治疗（标准的内放射疗法）、外部辐射疗法以及两种疗法的2期和3期、共计565名秘鲁宫颈癌女性机体中的这些蛋白质的预处理水平进行分析，结果发现，衰老细胞所分泌的蛋白质水平较低的女性要比衰老细胞相关分泌表型（SASPs）较高的女性存活率更高一些。此外，近距放射治疗能在女性宫颈附近植入放射源，这就会极大地改善机体中SASPs水平较高的患者的生存率，但对水平较低的患者影响不大。相关研究结果表明，细胞的衰老或许是宫颈癌患者存活和疗法反应的决定因素，而且结果表明，衰老减少疗法或能作为一种改善宫颈癌患者治疗预后的有效策略。