了解用于 RNA 递送的脂质纳米颗粒LNP的化学性质、制备、组成

LNP（脂质纳米颗粒）是一种具有均质脂质核心的脂质囊泡。它主要用于小分子药物和核酸的递送，尤其在COVID-19 mRNA疫苗递送方面取得了显著的成功。LNP的核心特性在于其能够保护包封的mRNA免受细胞外核糖核酸酶的侵害，并促进mRNA在细胞内的递送。

LNP的设计考虑到了细胞膜主要由脂质组成的特点，因此能够通过细胞膜并将核酸释放到细胞质中。为了实现这一点，LNP包含一种带正电的脂质，该脂质可以与带负电的核酸相互作用并锁定它们。这种结构确保了核酸在递送过程中的稳定性和有效性。

LNP的制备、组成

LNP 的制备依赖于自组装，即基于分子间相互作用将脂质成分自发组织成纳米结构实体。这种自发组织通常受非共价分子间相互作用的控制，例如静电、疏水、范德华和 π 效应。

LNP 的形成始于带负电荷的核酸和带正电荷的脂质之间的静电结合。然后，LNPs 通过脂质成分之间的疏水和范德华相互作用生长。由于脂质化学的多样性、核酸的独特性质以及两者混合发生的时间尺度，自组装早期阶段的表征和对最终 LNP 特性的相关影响仍然存在困难。此外，LNP 制备方案至少以两种方式影响自组装产物：LNP 的同质性和核酸装载效率。

Structure  of  LNP–siRNA  as  compared  to  liposomes. LNP-siRNA结构与脂质体比较。

A,B) LNP-siRNA配方中含有可电离氨基脂的拟议结构A)围绕siRNA的倒置胶束结构(红色)，以及B)相应的低温透射电镜图像。在LNP-siRNA中观察到的电子密集的核心结构很可能是颗粒内脂质和核酸的电子衍射的结果。

C,D)相反，脂质体配方(如图(C)所示)含有一个水核，其电子密度与脂质体的外部一致。

对于含有高阳离子脂质含量的 LNP-siRNA 系统，由于静电相互作用，阳离子脂质优先与 siRNA 结合，连同胆固醇和可能的一小部分 DSPC，它们在 siRNA 周围形成反向胶束。此外，过量的阳离子脂质、胆固醇和可能的一小部分 DSPC 会形成“空”反胶束。这些聚集的反胶束被一层 PEG 脂质、DSPC 和胆固醇包被。 

用较低的阳离子脂质含量和较高比例的DSPC 制备的 LNP-siRNA 系统导致形成一些主要由阳离子脂质和胆固醇组成的倒置胶束；DSPC 更多在双层区域。

对于含有较长核酸的 LNP，如 mRNA 或质粒 DNA，阳离子脂质主要与 mRNA 或 DNA 结合形成固体核心结构，而形成双层的 DSPC 主要分离成双层“泡”结构。