易基因 - 高分文献 | 多囊卵巢综合征（PCOS）表观遗传研究结果见刊Cell Metab

标题：
Polycystic ovary syndrome is transmitted via a transgenerational epigenetic process多囊卵巢综合征通过表观遗传跨代遗传

时间：
2021-02-03

单位：
法国里尔大学、斯特拉斯堡大学

期刊：
Cell Metabolism

影响因子：
IF 21.567

技术平台：
RNA-seq、MeDIP-seq、5mC

研究图谱：

研究摘要：

多囊卵巢综合征（PCOS）是影响育龄女性最常见的生殖和代谢疾病。PCOS具有很强的遗传性，但其发病机理尚不清楚。在这项研究中，这种名为PAMH的小鼠模型概括了女性多囊卵巢综合征的所有诊断标准，研究人员对来自对照组和第三代PCOS小鼠的卵巢组织进行了RNA测序和DNA甲基化测序分析。

在这项研究中，研究人员提供了令人信服的证据，证明PCOS神经内分泌和代谢功能障碍在PAMH小鼠中传播至少三代。采用甲基化DNA免疫沉淀（5mC）结合MeDIP-seq分析第三代对照组和PAMH小鼠（第一个未暴露的跨代后代）卵巢中的甲基化基因，并在这些组织中进行RNA-seq转录组分析。发现DNA低甲基化可以调节与PCOS相关的关键基因，而且与健康对照组相比， PCOS女性血液样本中的一些差异甲基化基因也发生了改变。最后，研究人员用甲基供体S-腺苷甲硫氨酸处理PCOS小鼠模型后，发现其甲基化程度升高可以缓解PCOS小鼠的转录组学、神经内分泌和代谢缺陷。表明用甲基化药物治疗PAMH F3雌性后代可以挽救PCOS的神经内分泌和代谢改变，从而提出了PCOS表观遗传治疗的新方向。

研究背景：

PCOS是女性不孕的主要原因，影响全球6%至20%的育龄妇女，主要以雄激素过高、持续无排卵、卵巢多囊性改变为特征，多表现为多毛、痤疮、月经异常等。尽管PCOS对女性健康有诸多不利影响，但由于缺乏明确的病因机制、缺乏预后标志物以及疾病的复杂性，导致PCOS 治疗进展受到阻碍。研究发现PCOS具有很强的遗传性，60%-70% PCOS女性所生的女儿会遗传此病。

环境因素通过诱导表观遗传变化（如 DNA 甲基化）发挥其作用，这些修饰会导致晚年疾病易感性增加。但到目前为止，很少有研究关注与PCOS发展相关的表观遗传变化，只有少数全基因组研究。

研究思路：

（1）首先，研究人员在小鼠模型上验证了PCOS的强遗传性，实验结果表明，与对照组相比，抗苗勒管激素 (AMH)暴露下的小鼠后代表现出更多的PCOS症状，交配后产仔的数量也减少。并且在出生后6个月，PAMH 动物的代谢发生了改变，包括体重和脂肪量更高， PAMH F1后代的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性较低等，并且呈现出跨代遗传的现象【图1】。

图1：产前AMH暴露诱导PCOS神经内分泌性状跨代传递给多代

（2）随后，研究人员对来自对照组和第三代PCOS样小鼠的卵巢组织进行了RNA-seq分析【图2】和甲基化DNA免疫共沉淀测序（MeDIP-seq）【图3】，鉴定了102个差异表达基因并进行功能注释和富集分析，分析结果发现，DNA低甲基化可以调节与PCOS相关的关键基因的表达。而且与健康对照组相比， PCOS女性血液样本中的一些差异甲基化基因的表达也发生了改变。

（3）基于MeDIP-seq分析结果，研究人员在表观遗传学临床前研究中鉴定了使用通用甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的治疗潜力。研究人员用甲基供体S-腺苷甲硫氨酸处理PCOS小鼠模型后，发现其甲基化程度升高可以缓解PCOS小鼠的转录组学、神经内分泌和代谢缺陷【图4】。

• SAM是一种重要的天然存在的生物分子，广泛存在于所有活细胞中，并作为所有转甲基化反应的主要甲基供体，因此可用于促进其他低甲基化组织的甲基化。

图4：多囊卵巢综合征的表观遗传学临床前治疗

（4）最后，研究人员通过MeDIP-PCR分析PCOS女性和对照女性(CNTR)的血液样本中常见的表观遗传特征。分析结果显示：从PAMH谱系全基因组甲基化谱筛选出的六个基因中鉴定出五个(ROBO-1、CDKN1A、HDC、IGFBPL1和IRS4)，与CNTR女性相比，在PCOS女性的血液样本中有差异甲基化，并且这些变化都定位于这些基因的启动子区域【图5】。

图5：PCOS 女性人体血液样本中常见的表观遗传特征

易基因小结

研究目的：

研究与PCOS发展相关的表观遗传变化

研究结果：

1、多囊卵巢综合征（PCOS）在小鼠体内的传递通过DNA甲基化改变而发生
2、代谢和炎症相关通路在PCOS模型中失调
3、常见的低甲基化特征出现在PCOS小鼠模型和人类中
4、鉴定一种新的基于表观遗传的PCOS治疗策略

易基因点评：

以上研究结果支持了PCOS传递给后代是通过DNA甲基化完成的，并揭示了甲基化标记物可作为PCOS诊断的潜在标志物，同时还鉴定了基于表观遗传学治疗的5个潜在靶点。

文献来源：

doi.org/10.1016/j.cmet.2021.01.004 可以关注“易基因”微信公众号回复“0611”获取原文文献

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